Xeljanz® 10mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; inhibitori Janus kinaze (JAK)

ATC šifra: L04AF01 Mehanizam dejstva

Tofacitinib je snažan, selektivni inhibitor enzima iz grupe JAK kinaza. U ispitivanjima enzimske aktivnosti, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u manjoj meri TyK2. Sa druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama, tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što dovodi do modulacije imunskog i zapaljenjskog odgovora.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primena tofacitiniba u periodu do 6 meseci bila je povezana sa dozno zavisnim smanjenjem broja cirkulišućih CD16/56+ NK (engl. Natural killer) ćelija, uz procenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno 8–10 nedelja nakon započinjanja terapije. Ove promene obično su se povlačile u roku od 2–6 nedelja nakon prekida terapije. Primena tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja B-ćelija. Promene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.

Nakon dugotrajnog lečenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je 28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrednostima. Za razliku od uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja CD16/56+ NK ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrednosti. Broj CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije tofacitinibom. Izmenjene vrednosti broja svih podtipova limfocita vratile su se na početnu vrednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster virusa sa brojem podtipova limfocita (videti odeljak 4.2 za praćenje apsolutnog broja limfocita).

Promene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom primene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u periodu od 6 meseci bile su male, dozno nezavisne i slične onima uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo sistemske humoralne supresije.

Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primećeno je brzo opadanje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom celokupnog trajanja terapije. Primećena odstupanja u CRP vrednostima tokom terapije tofacitinibom ne prestaju u potpunosti u roku od 2 nedelje nakon prekida primene leka, što ukazuje na duže trajanje farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.

Ispitivanja vakcina

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno ili placebom, broj odgovora na vakcinu protiv gripa bio je sličan u obe ispitivane grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sledeći: 32% kod pacijenata na istovremenoj terapiji tofacitinibom i metotreksatom; 62% za monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični rezultati su primećeni i u posebnoj studiji sa vakcinom protiv gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, uz primenu metotreksata, koji su imunizovani vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa, 2 do 3 nedelje pre započinjanja dvanaestonedeljne terapije tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili placebom. Dokaz humoralnih i ćelijski posredovanih odgovora na varičela zoster virus (VZV) primećen je i kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib i onih koji su dobijali placebo nakon 6 nedelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primećeni kod zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u anamnezi nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitela na varičelu pre početka terapije došlo je do diseminacije vakcinalnog soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primena tofacitiniba je obustavljena, a pacijent se oporavio nakon lečenja standardnim dozama antivirusnih lekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost primene tofacitiniba u obliku film tableta procenjivana je u 6 randomizovanih, dvostruko slepih, kontrolisanih multicentričnih studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology – ACR). U Tabeli 9 prikazane su bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i karakteristikama populacije.

Tabela 9: Faza 3 kliničkih studija primene tofacitiniba u dozama od 5 i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa

• monoterapija tofacitinibom

• tofacitinib + MTX

• ADA + MTX

a. ≤ 3 nedeljne doze (prva MTX terapija).

b. Dozvoljeni su lekovi za malariju.

c. Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sledeći: srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS; procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promena u odnosu na početnu vrednost HAQ-DI; procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = modifikovani ukupni Šarpov skor (engl. Modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat

Klinički odgovor

ACR odgovor

Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u Tabeli 10. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mesecu u odnosu na pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start studiji).

Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa MTX bio je sličan broju odgovora na primenu adalimumaba u dozi 40 mg u kombinaciji sa MTX i u oba navedena slučaja veći od broja odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog faktora, uzrast, pol, rasu ili status bolesti. Vreme do ispoljavanja terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedelje u studijama ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa trajanjem lečenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu vrednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procenu bola i CRP vrednosti u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge DMARD lekove u svim studijama.

Tabela 10: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start)

ǂp< 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg za ORAL Strategy (normalne p-vrednosti bez prilagođavanja za višestruko upoređivanje)

QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = poboljšanje ≥ 20, 50, 70% prema kriterijumima

Američkog koledža za reumatologiju, NP = nije primenljivo, MTX = metotreksat.

DAS28-4(ESR) odgovor

Pacijenti u fazi 3 studije imali su srednju početnu vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. Značajno smanjenje indeksa DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primećeno je kod pacijenata lečenih dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (od 0,7 do 1,1) u 3. mesecu. Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u Tabeli 11.

Tabela 11: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mesecu

*p < 0,05, ***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita.

Radiografski odgovor

U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova procenjena je radiografski i izražena je kao srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS i njegovih komponenti, rezultat erozije i sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint space narrowing – JSN) u 6. i 12. mesecu.

U studiji ORAL Scan primena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno istovremeno sa metotreksatom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i 12. mesecu. U slučaju primenjene doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i metotreksat imali su slične efekte na srednju vrednost progresije strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije došlo do radiografske progresije (promena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u 6. mesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što je značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat).

U studiji ORAL Start monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa metotreksatom u 6. i 12. mesecu, kao što je prikazano u Tabeli 12, a ovaj efekat se održao i u 24. mesecu. Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do radiografske progresije u 6. mesecu u poređenju sa 83% i 90% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što je značajno u poređenju sa metotreksatom.

Tabela 12: Radiografske promene u 6. i 12. mesecu

a SD = standardna devijacija

b Razlika između srednjih vrednosti primenom metode najmanjih kvadrata za tofacitinib u odnosu na placebo (95% CI = 95%-tni interval pouzdanosti).

d Razlika između srednjih vrednosti primenom metode najmanjih kvadrata za tofacitinib u odnosu na metotreksat (95% CI = 95%- tni interval pouzdanosti).

Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem

Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprineo poboljšanju fizičke funkcije, što je izmereno putem upitnika o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu na početno stanje u poređenju sa placebom u 3. mesecu (studije ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mesecu (studije ORAL Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedelji u studijama ORAL Solo i ORAL Sync. Promene u odnosu na početne vrednosti prema upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13: Srednja promena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne vrednosti u upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u 3. mesecu

^*** p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. Least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedelje, NP = nije primenljivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti.

Kvalitet života u vezi sa zdravljem procenjen je primenom kratke ankete o zdravlju (SF-36). Kod pacijenata koji su primali dozu od 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 8 domena, kao i u zbirnim rezultatima fizičkih karakteristika i mentalnih karakteristika u 3. mesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U studiji ORAL Scan poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do 12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje osećaja zamaranja procenjeno je putem indeksa funkcionalne procene terapije hronične bolesti – umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue – FACIT-F) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja osećaja umora u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan poboljšanje srednjeg FACIT-F rezultata se održalo do

12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje sna je procenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa spavanjem I i II iz upitnika za merenje kvaliteta sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep – MOS-Sleep) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti na obe skale u poređenju sa placebom u studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjih vrednosti na obe skale se održalo do 12 meseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Dužina trajanja kliničkog odgovora

Dužina trajanja dejstva je procenjena korišćenjem ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora u studijama koje su trajale do dve godine. Promene u srednjim vrednostima HAQ-DI i DAS28-4 (ESR) održale su se u obe grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.

Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do 5 godina dobijen je i na osnovu podataka iz randomizovane studije bezbednosti nakon odobrenja leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, kao i iz jedne završene studije dugotrajnog praćenja otvorenog tipa u periodu do 8 godina.

Podaci o dugotrajnom ispitivanju bezbednosti

Studija ORAL Surveillance (A3921133) je bila velika (N = 4362), randomizovana, aktivno kontrolisana studija praćenja bezbednosti primene leka nakon stavljanja u promet kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i više i sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kardiovaskularni faktori rizika definisani su kao: trenutni pušač, dijagnoza hipertenzije, diabetes mellitus, prevremena koronarna bolest srca u porodičnoj anamnezi, bolest koronarnih arterija u anamnezi uključujući proceduru revaskularizacije u anamnezi, aortokoronarni bypass, infarkt miokarda, zastoj srca, nestabilna angina, akutni koronarni sindrom i prisustvo ekstraartikularne bolesti povezane sa reumatoidnim artritisom, npr. Nodulusi, Sjörgenov sindrom, anemija hronične bolesti, plućne manifestacije). Većina (više od 90%) pacijenata koji su primenjivali tofacitinib koji su bili aktivni ili bivši pušači, pušili su duže od 10 godina uz medijanu od 35,0, odnosno, 39,0 godina pušenja. Pacijenti su morali da budu u režimu uzimanja stabilne doze metotreksata prilikom uključivanja u studiju; prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom studije.

Pacijenti su bili randomizovani u otvoreno ispitivanje primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili TNF inhibitor (TNF inhibitor je bio ili etanercept primenjen u dozi od 50 mg jednom nedeljno ili adalimumab primenjen u dozi od 40 mg svake druge nedelje) u odnosu 1:1:1. Ko-primarni parametri praćenja bili su ustanovljena maligna bolest, isključujući NMSC, i ustanovljeni veliki neželjeni kardiovaskularni događaji. Kumulativna incidenca i statistička procena parametara praćenja bile su zaslepljene (engl. blinded). Ova studija je bila zasnovana na događajima koja je ujedno zahtevala praćenje najmanje 1500 pacijenata tokom 3 godine. Studija u kojoj je primenjivan tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno bila je prekinuta, kako bi pacijenti prešli na dozu od 5 mg dva puta dnevno zbog dozno- zavisnih signala za pojavu venske tromoboembolije (VTE). Kod pacijenata koji su bili u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, podaci prikupljeni pre i nakon promene doze bili su analizirani u okviru njihove inicijalne randomizovane terapijske grupe.

U primarnom poređenju kombinovanih doza tofacitiniba u odnosu na TNF inhibitor, studija nije ispunila kriterijum neinferiornosti, budući da je gornja granica od 95% CI za odnos rizika prekoračila unapred određeni kriterijum neinferiornosti od 1,8 za pridružene velike neželjene kardiovaskularne događaje i pridružene malignitete, isključujući NMSC.

Rezultati za ustanovljen MACE, ustanovljene maligne bolesti isključujući NMSC i odabrane druge događaje navedeni su u nastavku.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda) i venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca infarkta miokarda bez smrtnog ishoda u odnosu na terapiju TNF inhibitorima. Uočeno je povećanje broja VTE događaja u zavisnosti od primenjene doze kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa terapijom TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 14: Stopa incidence i odnos rizika za velike neželjene kardiovaskularne događaje, infarkt miokarda i vensku tromboemboliju

a Grupa koja je uzimala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno uključuje i podatke o pacijentima kojima je promenjena doza tofacitiniba sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

b Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

c Na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije ili unutar 60 dana nakon prekida terapije.

d Na osnovu događaja koji su se desili u periodu tokom terapije ili unutar 28 dana od prekida terapije.

Skraćenice: MACE = veliki neželjeni kardiovaskularni događaji, MI = infarkt miokarda, VTE = venska tromboembolija, PE = plućna embolija, DVT = tromboza dubokih vena, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos rizika, CI = interval pouzdanosti, Inf = beskonačno

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom ili bez njega): starost ≥ 65 godina, muški pol, aktivni ili bivši pušač, dijabetes u anamnezi, bolest koronarnih arterija u anamnezi (uključujući infarkt miokarda, koronarnu bolest srca, stabilnu anginu pektoris i zahvate na koronarnim arterijama) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Maligne bolesti

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca malignih bolesti isključujući NMSC, posebno kancer pluća, limfom i povećanje javljanja NMSC-a, u odnosu na terapiju TNF inhibitorima.

Tabela 15: Stopa incidence i odnos rizika za malignitete^a

a Za maligne bolesti, isključujući NMSC, kancer pluća i limfom, na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije i nakon prekida terapije do kraja studije. Za NMSC na osnovu događaja koji su se desili u periodu tokom terapije ili unutar 28 dana od prekida terapije.

b Grupa koja je uzimala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno uključuje i podatke o pacijentima kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

c Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Skraćenice: NMSC = nemelanomski kancer kože, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = odnos rizika, CI = interval pouzdanosti

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom, identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj maligniteta isključujući nemelanomski kancer kože: starost ≥ 65 godina, aktivni ili bivši pušač (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Mortalitet

Uočeno je povećanje mortaliteta kod pacijenata lečenih tofacitinibom, u poređenju sa TNF inhibitorima. Mortalitet je uglavnom bio uzrokovan kardiovaskularnim događajima, infekcijama i malignim bolestima.

Tabela 16: Stopa incidencije i odnos rizika za mortalitet^a

a Na osnovu događaja koji su se desili tokom lečenja ili unutar 28 dana od prekida terapije.

b U grupu koja je primala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno spadaju i pacijenti kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

c Istovremena primena tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno i tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Skraćenice: TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = odnos rizika, CI = interval pouzadosti, PY = pacijent-godina, CV = kardiovaskularno, besk. = beskonačnost

Psorijazni artritis

Efikasnost i bezbednost primene tofacitiniba u obliku film tableta procenjivana je u 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3, kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osetljiva zgloba). Prilikom skrining posete, pacijenti su morali da boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obe studije, bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promena u HAQ-DI u 3. mesecu u odnosu na početne vrednosti.

U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procenjivano je 422 pacijenta koji prethodno nisu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata); 32,7% pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno da primaju 1 csDMARD; 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis, bila je 3,8 godina. Pre početka terapije 79,9% pacijenata imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom primali su dozu od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno tokom 12 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prevedeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. meseca studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su dozu od 40 mg supkutano svake 2. nedelje tokom 12 meseci.

U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procenjivano je 394 pacijenta kod kojih je obustavljena primena TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije; 36,0% pacijenata prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno primati 1 csDMARD: 71,6% pacijenata je primalo istovremeno metotreksat, 15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 8,6% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis, bila je 7,5 godina. Pre početka terapije 80,7% pacijenata imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom uzimali su dozu od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno tokom 6 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prevedeni u 3. mesecu studije na režim doziranja tofacitiniba 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. meseca studije.

Znakovi i simptomi

Lečenje tofacitinibom dovelo je u 3. mesecu do značajnih poboljšanja u nekim od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procenjeno na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procenjene važne parametre praćenja su prikazani u Tabeli 17.

Tabela 17: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su postigli klinički odgovor i srednju vrednost promene u odnosu na početnu vrednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

^* Nominalni p ≤ 0,05; ^** Nominalni p < 0,001; ^*** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu. Skraćenice: BSA = površina tela (engl. Body surface area - BSA); ∆LEI = promena u odnosu na početnu vrednost prema indeksu entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index - LEI); ∆DSS = promena u odnosu na početnu vrednost prema težini daktilitisa (engl.

Dactylitis Severity Score - DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima američkog reumatološkog društva; csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lek koji menja tok bolesti; N = broj randomizovanih i lečenih pacijenata; NP = nije primenjivo, budući da nema podataka za lečenje placebom nakon 3. meseca zbog prelaska sa primene placeba na lečenje tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity index - PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥75% prema indeksu PASI.

a Neadekvatan odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neadekvatan odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

c Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 meseci.

^d Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

^e Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

f Za pacijente sa početnim rezultatom od >0.

g Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥3% i PASI >0.

U 3. mesecu, pacijenti koji nisu prethodno lečeni TNF inhibitorom, kao i pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovor na TNF inhibitor lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, imali su značajno veći procenat odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo. Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib. Broj

pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans) ili aksijalnom zahvaćenošću bio je suviše mali da bi omogućio relevantnu procenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 zabeležen je prilikom primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u obe studije već u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije).

U 3. mesecu u studiji OPAL BROADEN odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata lečenih adalimumabom odnosno kod 6,7% lečenih placebom (razlika između lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). U studiji OPAL BEYOND odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 22,9% pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 14,5% pacijenata koji su primali placebo. Međutim, nije postignut nominalni statistički značaj pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u lečenju u odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mesecu).

Radiološki odgovor

U studiji OPAL BROADEN, u 12. mesecu se radiološki procenjivala progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (engl. modified Total Sharp Score

- mTSS) i procenat pacijenata sa radiološkom progresijom (povećanje rezultata na mTSS veće od 0,5, u odnosu na početnu vrednost). U 12. mesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali adalimumab u dozi od 40 mg supkutano svake druge nedelje, nije zabeležena radiološka progresija (povećanje rezultata na mTSS u odnosu na početnu vrednost manje ili jednako 0,5).

Fizička funkcija i kvalitet života u vezi sa zdravljem

Poboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mesecu, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤0,05) u odnosu na početne vrednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 18).

Tabela 18: Promena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne vrednosti u OPAL BROADEN i OPAL BEYOND studijama kod pacijenata koji su imali psorijazni artritis

* Nominalni p ≤ 0,05; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.

Skraćenice: DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj analizi; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora.

a Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

^c Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

U 3. mesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao smanjenje u odnosu na početne vrednosti od ≥ 0,35) iznosio je 53% odnosno 50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, 31% odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53% kod pacijenata koji su primali adalimumab u dozi od 40 mg supkutano svake druge nedelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).

Kvalitet života povezan sa zdravljem procenjen je upitnikom SF-36v2, a umor upitnikom FACIT-F. U 3. mesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrednost bilo je veće kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti u upitnicima SF-36v2 i FACIT-F, održalo se do 6. meseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) i 12. meseca (u studiji OPAL BROADEN).

U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje kod bola uzrokovanog artritisom (izmereno vizuelno- analognom skalom od 0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije) sve do 3. meseca, nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05).

Ankilozirajući spondilitis

Program kliničkog razvoja tofacitiniba predviđen za procenu efikasnosti i bezbednosti obuhvatao je jedno placebo kontrolisano, potvrdno ispitivanje (studija AS-I). Studija AS-I je bila randomizovana, dvostruko- slepa, placebo kontrolisana klinička studija u trajanju od 48 nedelja, koja je uključivala 269 odraslih pacijenata koji nisu imali adekvatan odgovor (neadekvatan klinički odgovor ili intoleranciju) na najmanje 2 primenjena leka iz grupe NSAIL. Pacijenti su randomizovani i lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili su primali placebo tokom 16 nedelja terapije u slepoj fazi studije, a zatim su svi prešli na terapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno tokom dodatne 32 nedelje. Pacijenti su imali aktivno oboljenje prema definiciji BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) i stepen bola u leđima (engl. back pain score) (BASDAI, pitanje 2) koji je veći od 4 ili jednak toj vrednosti uprkos terapiji nestereoidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima ili terapijom DMARD.

Oko 7% i 21% pacijenata koristilo je istovremeno metotreksat odnosno sulfasalazin, od početka ispitivanja do 16. nedelje. Pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju male doze oralnih kortikosteroida (8,6% pacijenata) i/ili NSAIL (81,8% pacijenata) od početka ispitivanja do 48. nedelje. Dvadeset i dva procenta (22%) pacijenata je imalo neadekvatan odgovor na 1 ili 2 blokatora TNF-a. Primarni parametar praćenja bio je analiza procenata pacijenata koji su postigli odgovor prema kriterijumu ASAS20 u 16. nedelji.

Klinički odgovor

Pacijenti lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno postigli su veća poboljšanja u odgovorima prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u poređenju sa placebom u 16. nedelji (Tabela 19). Odgovori su bili održavani od 16. nedelje do 48. nedelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Tabela 19: Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u 16. nedelji, studija AS-I

* tip I kontrolisan greškom.

** p < 0,0001.

Efikasnost primene tofacitiniba dokazana je kod pacijenata koji nikad ranije nisu primali bDMARD i kod pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na TNF (IR) ili pacijenata koji su ranije primali bDMARD (a koji nisu IR) (Tabela 20).

Tabela 20. Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 (%) prema anamnezi u 16. nedelji, studija AS-I

ASAS20 = Poboljšanje u odnosu na početak ispitivanja ≥ 20% i povećanje broja jedinica za ≥ 1 u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10 i odsustvo pogoršanja ≥ 20% i broja jedinica ≥ 1 u preostalom domenu; ASAS40 = poboljšanje u odnosu na početak ispitivanja

≥ 40% i broja jedinica ≥ 2 u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10 i odsustvo ikakvog pogoršanja u preostalom domenu; bDMARD

= biološki antireumatski lek koji menja tok bolesti; CI = interval pouzdanosti; Ne-IR = adekvatan odgovor (engl. non-Inadequate Response) ; TNFi-IR = neadekvatan odgovor na inhibitor faktora tumora nekroze.

Poboljšanja u komponentama odgovora prema kriterijumu ASAS i druge mere aktivnosti oboljenja bile su veće nakon primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom u 16. nedelji kao što je prikazano u Tabeli 21. Poboljšanja su održavana od 16. nedelje do 48. nedelje kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg, dva puta dnevno.

Tabela 21: Komponente kriterijuma ASAS i druge mere aktivnosti oboljenja u 16. nedelji, studija AS- I

* tip I kontrolisan greškom.

** p < 0,0001.

a Izmereno pomoću numeričke skale, pri čemu je 0 = nije aktivno ili ne postoji bol, a 10 = veoma je aktivno i najjači bol.

^b Bath funkcionalni indeks za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) izmeren pomoću numeričke skale, pri čemu je 0 = lako, a 10 = nemoguće.

c Zapaljenje je prosek dve samoprocene ukočenosti koju prijavljuje pacijent u okviru indeksa BASDAI.

^d Ukupan rezultat za BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index).

^e Bath metrološki indeks za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

f C-reaktivni protein visoke osetljivosti.

^g Procena aktivnosti oboljenja ankilozirajući spondilitis sa C-reaktivnim proteinom. LSM = srednja vrednost najmanjih kvadrata (engl. least squares mean)

Drugi ishodi vezani za zdravlje

Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg, dva puta dnevno ostvarili su veća poboljšanja u odnosu na početak ispitivanja u pogledu kvaliteta života sa ankilozirajućim spondilitisom (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life – ASQoL) (-4,0 prema -2,0) i ukupnog rezultata funkcionalne procene lečenja hronične bolesti – umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue – FACIT-F) (6,5 prema 3,1) u odnosu na pacijente lečene placebom u 16. nedelji (p <0,001). Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ostvarili su dosledno veća poboljšanja u odnosu na početak ispitivanja prema kratkoj zdravstvenoj anketi verzije 2 (SF-36v2), domen PCS (engl. Physical Component Summary ) u odnosu na pacijente lečene placebom u 16. nedelji.

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbednost primene tofacitiniba u obliku film tablete u terapiji umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata (vrednost Mayo skora 6 do 12 sa vrednošću endoskopskog subskora ≥2 i vrednošću subskora za rektalno krvarenje ≥1) procenjivana je u 3 multicentrične, dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije: 2 identične studije sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) koje je pratila treća studija sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain). Pacijenti koji su uključeni u studiju, prethodno su neuspešno lečeni najmanje jednom konvencionalnom terapijom, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili TNF inhibitore. Dozvoljena je istovremena oralna primena stabilne doze aminosalicilata i kortikosteroida (prednizon ili ekvivalentan lek u dnevnoj dozi do 25 mg) sa obaveznim uslovom da se prekine terapija kortikosteroidima unutar 15 nedelja od otpočinjanja studije sa dozom održavanja. Tofacitinib je primenjivan kao monoterapija (odnosno, bez istovremene primene sa biološkim lekovima i imunosupresivima) za lečenje ulceroznog kolitisa.

Dodatne informacije koje se odnose na dizajn odgovarajuće studije i karakteristike populacije prikazane su u Tabeli 22.

Tabela 22: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozi od 5 mg i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom

Skraćenice: TNFi=inhibitor faktora nekroze tumora.

Dodatno, bezbednost i efikasnost primene tofacitiniba je procenjivana u otvorenom, dugotrajnom produžetku studije (OCTAVE Open). Pacijenti koji su završili učešće u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2), a kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora ili pacijenti koji su završili učestvovanje ili su se ranije povukli usled neuspeha u lečenju u studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), bili su kvalifikovani za učešće u studiji OCTAVE Open. Pacijenti koji su bili uključeni u studije OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2, kod kojih nije postignut klinički odgovor nakon 8 nedelja učešća u produženoj studiji OCTAVE Open, morali su da prekinu učešće u produženoj studiji OCTAVE Open. Obustava primene kortikosteroida je takođe bila potrebna pre uključivanja pacijenata u OCTAVE Open studiju.

Podaci o efikasnosti u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Primarni parametar praćenja u studijama OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2, bio je procenat pacijenata u remisiji u 8. nedelji, a ključni sekundarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata kod kojih je došlo do poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji. Remisija je definisana kao klinička remisija (ukupni Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje koje iznosi 0. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao endoskopski subskor 0 ili 1.

Kod značajno većeg procenta pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno došlo je do remisije, poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze i kliničkog odgovora u 8. nedelji u poređenju sa placebom u obe studije, što je prikazano u Tabeli 23.

Rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu očitavanja endoskopskih nalaza u centrima gde se sprovodila studija bili su konzistentni sa rezultatima koji su bazirani na centralnim očitavanjima endoskopskih nalaza.

Tabela 23: Procenat pacijenata koji su dostigli parameter praćenja efikasnosti u 8. nedelji (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2)

* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

N=broj pacijenata u analiziranoj populaciji.

^a. Primarni parametar praćenja: remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora>1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

^b. Ključni sekundarni parameter praćenja: poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

^c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0.

^d. Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti u Mayo skoru od ≥ 3 boda i ≥ 30%, sa udruženim smanjenjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 ili sa apsolutnom vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0 ili 1.

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno bili uspešno ili neuspešno lečeni TNF inhibitorom, procenat pacijenata koji su postigli remisiju i poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji, bio je

veći u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ova razlika u terapiji je bila konzistentna između obe podgrupe (Tabela 24).

Tabela 24. Procenat pacijenata koji su dostigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja efikasnosti u 8. nedelji prikazan po podgrupama prema odgovoru na terapiju TNF inhibitorima (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2, centralno očitani endoskopski nalazi)

TNF=faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u analiziranoj populaciji.

^a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitore

^c. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

Već u 2. nedelji, kada je bila zakazana najranija poseta u studiji, i u svakoj sledećoj poseti, uočene su značajne razlike u promenama od početne vrednosti, rektalnom krvarenju i učestalosti pražnjenja creva i parcijalno u Mayo skoru, između grupa koje su primale tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo.

Doza održavanja (OCTAVE Sustain)

Pacijenti koji su učestvovali 8 nedelja u jednoj od studija sa početnom dozom i kod kojih je postignut klinički odgovor, randomizovani su i u studiju OCTAVE Sustain. Ukupno 179 od 593 (30,2%) pacijenata je bilo u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain.

Primarni parametar praćenja u OCTAVE Sustain studiji bio je procenat pacijenata u remisiji u 52. nedelji. Među pacijentima u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain, 2 ključna sekudarna parametra praćenja bila su procenat pacijenata sa poboljšanjem endoskopskog izgleda u 52. nedelji, i procenat pacijenata sa održanom remisijom bez primene kortikosteroida u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji.

U ispitivanim grupama pacijenata, koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, značajno veći procenat pacijenata je postigao sledeće parametre praćenja u

52. nedelji u poređenju sa placebom: remisiju, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze, normalizacija endoskopskog izgleda mukoze, održavanje kliničkog odgovora, remisija kod pacijenata koji su imali remisiju na početku studije, i održanu remisiju bez primene kortikosteroida i u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, što je prikazano u Tabeli 25.

Tabela 25: Procenat pacijenata kod kojih su postignuti parametri praćenja efikasnosti u 52. nedelji (OCTAVE Sustain)

* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 za tofacitinib u odnosu na placebo.

N= broj pacijenata u analiziranoj populaciji.

^a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

^b. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

^c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0

^d. Održavanje kliničkog odgovora je definisano kao smanjenje Mayo skora od ≥3 boda i ≥30% od vrednosti u studiji sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) sa udruženim smanjenjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili sa apsolutnom subvrednošću za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Kod pacijenata je moralo biti kliničkog odgovora na početku studije održavanja OCTAVE Sustain.

e. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedelje pre posete u 24., kao i u 52. nedelji.

f. N=59 za placebo, N=65 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=55 za tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno.

g. N=101 za placebo, N=101 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=87 za tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno uspešno ili neuspešno lečeni TNF inhibitorom, procenat pacijenata koji su u 52. nedelji studije OCTAVE Sustain dostigli sledeće parametre praćenja: remisija, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze ili održana remisija bez primene kortikosteroida i u 24. i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, bio je veći kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali placebo (Tabela 26). Ova razlika u lečenju u odnosu na placebo bila je slična, u podgrupi pacijenata bez prethodno neuspešnog lečenja TNF inhibitorom, između pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Razlika u lečenju u odnosu na placebo, uočena u podgrupi pacijenata sa prethodno neuspešnim lečenjem TNF inhibitorom, bila je brojčano veća u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno za 9,7 do 16,7 procenata za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Tabela 26: Procenat pacijenata kod kojih su dostignuti primarni i ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti u 52. nedelji podeljeno po podgrupama prema odgovoru na terapiju TNF inhibitorima (OCTAVE Sustain, centralno endoskopsko očitavanje)

TNF= faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u analiziranoj populaciji.

^a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora > 1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitore

^c. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

d. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedelje pre posete u 24, kao i u 52. nedelji.

Procenat pacijenata sa neuspešnim lečenjem u obe grupe lečene tofacitinibom bio je manji u odnosu na placebo u svakoj vremenskoj odrednici već od 8. nedelje, što je prva vremenska odrednica u kojoj je lečenje procenjeno kao neuspešno, kako je prikazano na Slici 2.

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

5 mg tofacitiniba BID

10 mg tofacitiniba BID

placebo

VREME DO NEUSPEHA LEČENJA (NEDELJE)

PROCENAT ISPITANIKA SA DOGAĐAJEM

Slika 2. Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju doze održavanja OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier krive)

p < 0,0001 za dozu od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom. p < 0,0001 za dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom. BID = dva puta dnevno.

Neuspešno lečenje se definiše kao povećanje Mayo skora ≥3 od početka studije sa dozom održavanja, sa udruženim povećanjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili povećanja endoskopskog subskora za ≥1 što je rezultiralo apsolutnim endoskopskim subskorom od ≥2 nakon minimalnog trajanja lečenja od 8 nedelja u ispitivanju.

Ishodi u vezi sa zdravljem i kvalitetom života

Primena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno dovela je do većeg poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja (engl. physical component summary - PCS) i profila mentalnog zdravlja (engl. mental component summary - MCS) u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom, i u pogledu svih 8 delova upitnika SF-36 u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), primena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do boljeg održavanja poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja i profila mentalnog zdravlja u poređenju sa placebom, kao i rezultata u svih 8 delova upitnika SF-36 u 24. i u

52. nedelji.

U 8. nedelji je doza od 10 mg tofacitiniba primenjenog dva puta dnevno, dovela do većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) (crevni simptomi, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), primena tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, dovela je do boljeg održavanja poboljšanja ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva u 24. i 52. nedelji u poređenju sa placebom.

Poboljšanja su takođe uočena i u upitniku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) i raznim delovima Upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment questionnaire - WPAI-UC) u studijama sa početnom dozom i sa dozom održavanja, u poređenju sa placebom.

Otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open)

Pacijentima koji nisu postigli klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) nakon 8 nedelja primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, bilo je dozvoljeno da se uključe u otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open). Nakon dodatnih 8 nedelja primene doze od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, 53% (154/293) pacijenata je postiglo klinički odgovor, a 14% (42/293) pacijenata je postiglo remisiju.

Doza je bila povećana na 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, kod pacijenata, koji su klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) postigli uz primenu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ali su imali neuspešno lečenje, jer je doza tofacitiniba bila smanjena na 5 mg dva puta dnevno ili nakon prekida lečenja u studiji OCTAVE Sustain (odnosno kada su bili randomizovani za primanje placeba). Nakon što su 8 nedelja uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, remisiju je postiglo 35% (20/58) pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Sustain i 40% (40/99) pacijenata čija je doza leka bila ukinuta u studiji OCTAVE Sustain. U 12. mesecu u studiji OCTAVE Open, 52% (25/48) i 45% (37/83) ovih pacijenata je postiglo remisiju.

Osim toga, 74% (48/65) pacijenata, koji su postigli remisiju na kraju studije OCTAVE Sustain uz primenu doze od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili doze od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, ostalo u remisiji u

12. mesecu studije OCTAVE Open uz lečenje dozom od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod ostalih ređih tipova juvenilnog idiopatskog artritisa i ulceroznog kolitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA

Program faze 3 tofacitiniba za JIA se sastojao od jednog završenog ispitivanja faze 3 (studija JIA-I [A3921104]) i jednog dugotrajnog produžetka ispitivanja koje je u toku (LTE) (A3921145). U okviru ovih studija bile su uključene sledeće podgrupe JIA: pacijenti sa RF+ ili RF- poliartritisom, proširenim oligoartritisom, sistemskim JIA sa aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma (opisani kao skup podataka pJIA) i dve posebne podgrupe pacijenata sa juvenilnim PsA i artritisom povezanim sa entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis, ERA). Međutim, populacija za ispitivanje efikasnosti iz grupe pJIA uključuje samo podgrupe sa RF+ ili RF- poliartritisom ili proširenim oligoartritisom; nekonkluzivni rezultati su zapaženi u podgrupi pacijenata sa sistemskim JIA i aktivnim artritisom bez trenutnih sistemskih simptoma. Pacijenti sa juvenilnim PsA su uključeni kao posebna podgrupa u ispitivanje efikasnosti. Pacijenti sa ERA nisu uključeni u analizu efikasnosti.

Svi pacijenti koji su ispunjavali uslove u JIA-I studiji su učestvovali u otvorenom ispitivanju u kome je primenjen tofacitinib u obliku film tablete jačine 5 mg dva puta dnevno ili oralni rastvor tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno tokom 18 nedelja (faza uvođenja); pacijenti koji su postigli barem ACR30 odgovor za JIA na kraju otvorene faze su randomizovani (1:1) ili na lečenje tofacitinibom u obliku film tablete u dozi od 5 mg ili na lečenje tofacitinibom u obliku oralnog rastvora ili na placebo u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj fazi u trajanju od 26 nedelja. Pacijenti koji nisu postigli odgovor ACR30 za JIA na kraju otvorene faze uvođenja ili su u bilo kom trenutku doživeli jednu epizodu pogoršanja bolesti isključeni su iz studije. Ukupno 225 pacijenata je bilo uključeno u otvorenu fazu uvođenja. Od toga je 173 (76,9%) pacijenata ispunjavalo uslove za randomizaciju u dvostruko slepu fazu u kojoj je primenjen tofacitinib u obliku film tableta u dozi od 5 mg ili oralni rastvor tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno (n = 88) ili placebo grupu (n

= 85). Tokom dvostruko slepe faze, 58 (65,9%) pacijenata u grupi koja je primenjivala tofacitinib i 58 (68,2%) pacijenata iz placebo grupe, uzimali su MTX, što je bilo dozvoljeno, ali nije bilo propisano protokolom.

Ukupno 133 pacijenta sa pJIA [RF+ ili RF- poliartritis i prošireni oligoartritis] i 15 sa juvenilnim PsA je randomizovano u dvostruko slepu fazu studije i uključeni su u analize efikasnosti, koje su opisane u nastavku.

Znakovi i simptomi

Znatno manja grupa pacijenata sa pJIA u studiji JIA-I, koji su lečeni tofacitinib u obliku film tableta u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, doživela je pogoršanje bolesti u 44. nedelji u poređenju sa pacijentima lečenim placebom. U 44. nedelji je znatno više pacijenata sa pJIA, koji su lečeni tofacitinibom u obliku film tabletama u dozi od 5 mg ili tofacitinibom u obliku oralnog rastvora, ostvarilo odgovore ACR30, 50 i 70 za JIA u poređenju sa pacijentima lečenim placebom (Tabela 27).

Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili povoljni nakon primene tofacitiniba, jačine 5 mg, dva puta dnevno u poređenju sa placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i jPsA podtipova JIA i bili su u skladu sa onima za celokupnu ispitivanu populaciju. Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili povoljni nakon primene tofacitiniba, jačine 5 mg, dva puta dnevno u poređenju sa placebom za pacijente sa JIA koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno uz istovremenu primenu MTX-a prvog dana [n = 101 (76%)] i one koji su bili na monoterapiji tofacitinibom [n = 32 (24%)]. Pored toga, pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su takođe bili povoljni za primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom za pacijente sa pJIA-om koji su prethodno primali bDMARD [n = 39 (29%)] i one koji nisu prethodno primali bDMARD [n = 94 (71%)].

U studiji JIA-I u 2. nedelji otvorene faze uvođenja, odgovor ACR30 za JIA kod pacijenata sa pJIA bio je 45,03%.

Tabela 27: Primarni i sekundarni parametri praćenja efikasnosti kod pacijenata sa pJIA u 44.* nedelji u studiji JIA-I (sve p-vrednosti<0,05)

ACR = Američki koledž za reumatologiju; CHAQ = upitnik o zdravstvenom stanju u detinjstvu; CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; n = broj pacijenata sa opservacijom prilikom posete; N = ukupan broj pacijenata; JIA = juvenilni idiopatski artritis; SEM = standardna greška srednje vrednosti (engl. standard error of the mean)

* Dvostruko slepa faza od 26 nedelja traje od 18. do 44. nedelje od dana randomizacije i nakon tog dana.

Parametri praćenja kontrolisani za grešku tipa I se ispituju ovim redosledom: pogoršanje bolesti, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ indeks onesposobljenosti.

U dvostruko slepoj fazi, svaka komponenta odgovora ACR za JIA pokazala je veće poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u otvorenoj fazi (1. dan) u 24. i 44. nedelji kod pacijenata sa pJIA, koji su lečeni oralnim rastvorom tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, u odnosu na pacijente u placebo grupi u studiji JIA-I.

Fizička funkcija i kvalitet života u vezi sa zdravljem

Promene u fizičkoj funkciji u studiji JIA-I su izmerene indeksom onesposobljenosti prema CHAQ-u. Prosečna promena u odnosu na dvostruko slepu početnu vrednost indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u kod pacijenata sa pJIA-om bila je značajno manja kod primene tofacitiniba u obliku film tableta u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitiniba u obliku oralnog rastvora u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, u poređenju sa placebom u 44. nedelji (Tabela 27). Prosečna promena u odnosu na dvostruko slepu početnu vrednost rezultata indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u bila je povoljna za primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg, primenjen dva puta dnevno, u poređenju sa placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i JIA podtipova jPsA i bila je u skladu sa onima za celokupnu ispitivanu populaciju.

Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija (maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata), brza eliminacija (poluvreme eliminacije je približno 3 sata) i povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon primene dva puta dnevno.

Resorpcija i distribucija

Tofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%. Istovremena primena tofacitiniba sa obrokom bogatim mastima ne dovodi do promene vrednosti PIK, ali smanjuje C^max vrednost za 32%. U kliničkim studijama tofacitinib je primenjivan nezavisno od obroka.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije je 87 L. Oko 40% cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za α1-kiseli glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodeljuje između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Mehanizmi klirensa za tofacitinib su približno 70% metabolizam u jetri i 30% izlučivanje nepromenjenog leka putem bubrega. Metabolizam tofacitiniba je primarno posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma CYP2C19. U radioaktivno obeleženom ispitivanju kod ljudi, više od 65% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti odnosi se na nepromenjenu aktivnu supstancu, a preostalih 35% na 8 metabolita od kojih se svakom pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije kancera dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.

Farmakokinetika kod pacijenata

Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa klirens nakon oralne primene tofacitiniba ne varira tokom vremena, što ukazuje da primena tofacitiniba ne dovodi do normalizacije aktivnosti CYP enzima.

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK) tofacitinibu kod pacijenata sa ekstremnim vrednostima telesne mase (40 kg, 140 kg) bila slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procenjeno je da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% veću PIK vrednost u odnosu na prosečnu starost od 55 godina. Procenjeno je da su žene imale 7% manju PIK vrednost u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da nema većih razlika u PIK vrednosti tofacitiniba između pacijenata bele, crne i azijske rase. Primećen je približno linearan odnos između telesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih maksimalnih (C^max) i manjih minimalnih (C^min) koncentracija kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Varijacije PIK vrednosti tofacitiniba između različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procenjene su na približno 27%.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom, umerenim do teškim ulceroznim kolitisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos hemodijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosečne PIK vrednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu koncentracija izmerenih na dan kad ne primaju hemodijalizu, iznosile su približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije procenjivana kod pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min (procenjenim na osnovu Cockcroft-Gault formule) (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije

jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C. Interakcije

Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7).

Tofacitinib nije inhibitor za MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Poređenje farmakokinetike formulacije tablete sa produženim oslobađanjem i film tablete

Formulacija tofacitiniba, tablete sa produženim oslobađanjem, u dozi od 11 mg primenjene jednom dnevno pokazale su farmakokinetičku ekvivalentnost (PIK i C^max) film tabletama u dozi od 5 mg primenjenim dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na rezultatima iz grupa koje su primale tofacitinib u dozi od 5 mg u obliku film tableta dva puta dnevno i tofacitinib u obliku oralnog rastvora u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, ukazala je na to da su se klirens i volumen distribucije tofacitiniba smanjivali gubitkom telesne mase kod pacijenata sa JIA. Dostupni podaci ukazuju na to da nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti tofacitinibu (PIK) na osnovu uzrasta, rase, pola, tipa pacijenta ili početne težine bolesti. Procenjeno je da je varijabilnost između ispitanika (% koeficijenta varijacije) u (PIK) približno 24%.

Xeljanz, 5 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II White 33G28523, sastava: Hipromeloza 6cP (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

Xeljanz, 10 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II Blue 33G90988, sastava: Hipromeloza 6cP (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133)

Nije primenljivo.

4 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Xeljanz, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.