Enerzair®Breezhaler® 114mcg+46mcg+136mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Enerzair®Breezhaler 114mcg+46mcg+136mcg
Lek Enerzair Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u lečenju astme kod odraslih sa neadekvatnom kontrolom kombinacijom inhalacionih dugodelujućih beta-2 agonista i visokih doza inhalacionih kortikosteroida koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u prethodnoj godini.
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.
Najveća preporučena doza je 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno.
Terapija treba da se primenjuje svakog dana u isto vreme. Može se primeniti u bilo koje vreme u toku dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti što pre. Pacijente treba savetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od 65 godina ili više godina) (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu treba biti oprezan (videti odeljke 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga ga treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Enerzair Breezhaler kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smeju gutati.
Kapsule se moraju primenjivati isključivo korišćenjem inhalatora (videti odeljak 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.
Pacijente treba savetovati kako pravilno da primenjuju lek. Pacijente koji ne osete poboljšanje u disanju treba pitati da li su gutali lek umesto da ga inhaliraju.
Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.
Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom bez gutanja (videti odeljke 4.4 i 6.6). Za uputstvo o upotrebi ovog leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Pogoršavanje bolesti
Ovaj lek ne treba koristiti za lečenje simptoma akutne astme, uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban kratkodelujući bronhodilatator. Povećanje primene kratkodelujućih bronhodilatatora radi olakšanja simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole pa pacijente treba da pregleda lekar.
Pacijenti ne treba da obustavljaju primenu leka bez nadzora lekara jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.
Preporučeno je da se terapija ovim lekom ne prekida naglo. Ako pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa terapijom ali moraju da potraže pomoć lekara. Povećana primena bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahteva ponovnu procenu lečenja. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta treba hitno pregledati.
Preosetljivost
Rane reakcije preosetljivosti su bile prijavljene nakon primene ovog leka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i
lica), urtikarija ili osip na koži, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju. Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primena ovog leka može da dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Kardiovaskularna dejstva
Kao i drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, i ovaj lek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava, možda će biti neophodna obustava terapije.
Ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji imaju pojačano reagovanje na beta-2 adrenergičke agoniste.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim podatkom o infarktu miokarda u poslednjih 12 meseci, New York Heart Association (NYHA) klasom III/IV slabosti leve srčane komore, aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili anamnestičkim podatkom
o sindromu produženog QT intervala i pacijenti koji su na terapiji lekom za koji se zna da produžava QTc interval su bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroata. Zbog toga se bezbednosni ishodi u ovim populacijama smatraju nepoznatim.
Iako je prijavljeno da beta-2 adrenergički agonisti dovode do elektrokardiografskih (EKG) promena, kao što su zaravnjenje T talasa, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih zapažanja je nepoznat.
Dugo-delujući beta-2 adrenergički agonisti (LABA) ili lekovi koji sadrže kombinaciju sa LABA kao što je lek Enerzair Breezhaler treba da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji utiču na QT interval.
Hipokalemija sa beta agonistima
Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalemiju kod nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahteva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom, hipokalemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primenjenim lekovima, što može povećati osetljivost za srčane aritmije (videti odeljak 4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa indakaterol/glikopironijumom/mometazonfuroatom nisu bila uočena klinički značajna dejstva hipokalemije pri preporučenoj terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista i kortikosteroida može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon početka lečenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u plazmi.
Ovaj lek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.
Antiholinergičko dejstvo vezano za glikopironijum
Kao i druge antiholinergičke lekove, i ovaj lek treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma, prestanu sa upotrebom leka i odmah se obrate svom lekaru.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, treba biti oprezan (videti odeljke 5.2).
Prevencija orofaringealnih infekcija
Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente treba posavetovati da isperu usta ili grguću vodu bez gutanja ili da operu zube nakon inhaliranja propisane doze.
Sistemska dejstva kortikosterioda
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno ako su visoke doze propisane na duži period. Verovatnoća pojave tih dejstava je mnogo manja nego kod primene oralnih kortikosterioda i oni mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno kao i između različitih kortikosteroidnih lekova.
Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne karakteristike, supresija nadbubrežne žlezde, usporavanje rasta kod dece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta, glaukom, i ređe, niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaj spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece). Zbog toga je važno da se doza inhaliranih kortikosterioda titrira na najnižu dozu sa kojom se održava efektivna kontrola astme.
Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne (uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primene kortikosterioda. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili drugi poremećaji vida treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi procene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom ili retko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija koji su prijavljivani nakon promene sistemskih ili lokalnih kortikosterioda.
Ovaj lek je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroatom. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na potencijalu svake monoterapijske komponente.
Lekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval
Kao i drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, ovaj lek treba primenjivati sa oprezom
kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili lekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo koji efekat na QT interval može potencirati. Lekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od ventrikularnih aritmija (videti odeljke 5.1).
Lekovi koji dovode do hipokalemije
Istovremeno lečenje lekovima koji dovode do hipokalijemije, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira mogući hipokalemijski efekat beta-2 adrenergičkih agonista (videti odeljak 4.4).
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili deluju antagonistički na efekat beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lek ne sme da se primenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako za to ne postoje uverljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primenjivati sa oprezom.
Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbednost terapijskih doza leka Enerzair Breezhaler.
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazonfuroatu do dva puta.
Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazonfuroatom nisu verovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primenjuju istovremeno.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona
U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu obima ovih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se glikopironijum istovremeno primenjuje sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.
Drugi dugodjelujući antimuskarinski i dugodelujući beta-2 adrenergički agonisti
Istovremena primena ovog leka sa drugim lekovima koji sadrže dugodelujuće muskarinske antagoniste ili dugodelujuće beta-2 adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može da potencira neželjene reakcije (videti odeljke 4.9).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primeni leka Enerzair Breezhaler ili njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata) kod trudnica da bi se potvrdilo da li postoji rizik.
Indakaterol i glikopironijum nisu bili teratogeni kod pacova i kunića nakon supkutane ili inhlacione primene (videti odeljak 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na gravidnim ženkama miševa, pacova i kunića, mometazonfuroat je doveo do povećanja malformacije ploda i smanjenja preživljavanja i rasta
ploda.
Kao i svi drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke mišiće materice.
Zbog toga ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum ili mometazonfuroat izlučuju u majčino mleko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na produkciju mleka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazonfuroatu prelaze u majčino mleko. Indakaterol, glikopironijum i mometazonfuroat detektovani su u mleku pacova u periodu laktacije. Glikopironijum je dostigao do 10 puta veće koncentracije u mleku ženki pacova u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske primene.
Potrebno je doneti odluku da li da se prekine dojenje ili da se obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja deteta i korist terapije za pacijentkinju.
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedelje su bile astma (egzacerbacija) (41,8%), nazofaringitis (10,9%), infekcija gornjih disajnih puteva (5,6%) i glavobolja (4,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela 1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji IRIDIUM. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana na osnovu sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
| Klasa Sistema organa | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Veoma često |
| Infekcija gornjih disajnihputeva | Često | |
| Kandidijaza*1 | Često | |
| Infekcija urinarnih puteva*2 | Često | |
| Poremećaji imunskog sistema | Hipersenzitivnost*3 | Često |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija*4 | Povremeno |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja*5 | Često |
| Poremećaji oka | Katarkta | Povremeno |
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija*6 | Često |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Astma (egzacerbacija) | Veoma često |
| Orofaringelani bol*7 | Često | |
| Kašalj | Često | |
| Disfonija | Često | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Gastroenteritis*8 | Često |
| Suvoća usta*9 | Povremeno | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*10 | Povremeno |
| Pruritus*11 | Povremeno | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Mišićno-koštani bol*12 | Često |
| Mišićni spazmi | Često | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Dizurija | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija | Često |
| * Ukazuje na grupisanje preporučenih pojmova:10 Izbijanje kožnih promena zbog primene leka, osip, papularni osip, osip sa svrabom. 11 Svrab oka, svrab, svrab genitalija.12 Bol u leđima, mišićno-koštani bol u grudnom košu, mišićno-koštani bol, mijalgija, bol u vratu. | ||
-
Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza.
-
Asimptomatska bakteriurija, bakteriurija, cistitis, uretritis, infekcija urinarnih puteva, virusna infekcija urinarnih puteva.
-
Izbijanje kožnih promena zbog primene leka, preosetljivost na lek, preosetljivost, osip, osip sa svrabom, urtikarija.
-
Povećana glukoza u krvi, hiperglikemija. 5 Glavobolja, tenziona glavobolja.
-
Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija, tahikardija.
-
Odinofagija, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, iritacija grla.
-
Hronični gastritis, enteritis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalno zapaljenje. 9 Suvoća usta, suvoća grla.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Treba započeti opšte suportivne mere i simptomatsku terapiju u slučaju sumnje na predoziranje.
Predoziranje će najverovatnije dovesti do znakova, simptoma ili neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalemije, hiperglikemije, povišenog intraokularnog pritiska [koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], opstipacije ili otežanog pražnjenja, supresije funkcije ose hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda).
Treba razmotriti primenu kardioselektivnih beta blokatora za lečenje beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor lekara i uz krajnji oprez, jer primena beta-2 adrenergičkih blokatora može da izazove bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.
Farmakološki podaci - Enerzair®Breezhaler 114mcg+46mcg+136mcg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trostruke kombinacije sa kortikosteroidima.
ATC šifra: R03AL12 Mehanizam dejstva
Ovaj lek je kombinacija indakaterola, dugodelujućeg beta-2 adrenergičkog agoniste (LABA), glikopironijuma, dugodelujućeg antagoniste muskarinskih receptora (LAMA) i mometazonfuroata, inhalacionog sintetskog kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki efekti beta-2 adrenoceptorskih agonista, uključujući indakaterol, mogu se bar delimično pripisati povećanim vrednostima cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koji uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se udahne, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2 adrenergičkog receptora, koji deluje pri nanomolarnoj koncentraciji. Na izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni početak delovanja i dugodelujuću aktivnost.
Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora.
Glikopironijum
Glikopironijum deluje tako što blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U studijama kompetitivnog vezivanja pokazana je četiri do pet puta veća selektivnost za humane M3 i M1 receptore od one za humani M2 receptor. Ima brz početak delovanja, što se vidi iz zapaženih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i početka delovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima. Dugotrajno delovanje može da se delimično pripiše zadržanim koncentracijama leka u plućima, što se prikazuje kao produženo terminalno poluvreme eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije putem inhalatora za razliku od poluvremena eliminacije nakon intravenske primene (videti odeljak 5.2).
Mometazonfuroat
Mometazonfuroat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i sa lokalnim anti-inflamatornim svojstvima. In vitro, mometazonfuroat inhibira otpuštanje leukotrijena iz leukocita alergičnih pacijenata. Mometazonfuroat je u ćelijskoj kulturi pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor proizvodnje leukotrijena i proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Profil farmakodinamskog odgovora ovog leka karakteriše brz početak delovanja u roku od 5 minuta nakon primene doze i postojan efekat tokom celog perioda doziranja od 24 h.
Profil farmakodinamskog odgovora se dalje karakteriše povećanjem srednjeg vršnog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (engl. peak forced expiratory volume in the first second, FEV1) na 172 mL nakon primene indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroata 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno u poređenju sa salmeterol/flutikazonom
50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno.
Nije zapažena tahifilaksa u odnosu na korist od leka Enerzair Breezhaler za funkciju pluća tokom vremena.
QTc interval
Dejstvo ovog leka na QTc interval nije procenjeno u temeljnom ispitivanju QT-a (TQT isptivanje). Za mometazonefuroat, nisu poznata svojstva produženja QTc-a.
Klinička efikasnost i bezbednost
Bezbednost i efikasnost leka Enerzair Breezhalera kod odraslih pacijenata sa perzistentnom astmom su bile procenjene u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (IRIDIUM). Ispitivanje IRIDIUM je bilo 52-nedeljno ispitivanje u kome je procenjivan lek Enerzair Breezhaler
114 mikrograma/46 mikrograma/68 mikrograma jednom dnevno (N=620) i
114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno (N=619) u poređenju sa indakaterol/mometazonfuroatom 125 mikrograma/127,5 mikrograma jednom dnevno (N=617) i 125 mikrograma/260 mikrograma jednom dnevno (N=618). Treća grupa sa aktivnom kontrolom je
uključivala ispitanike lečene salmeterol/flutikazon propionatom 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno (N=618). Svi ispitanici su morali da imaju simptome astme (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5) i da budu na terapiji održavanja za astmu koristeći kombinovanu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA leka tokom najmanje 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje. Srednja starost je bila
52,2 godine. Kod odabira je 99,9 % pacijenata prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešće korišćeni lekovi za astmu su bili srednja doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (62,6 %) i visoka doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (36,7 %).
Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost ili leka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/68 mikrograma jednom dnevno u odnosu na
indakaterol/mometazonfuroat 125 mikrograma/127,5 mikrograma jednom dnevno na dan ili leka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno u odnosu na indakaterol/mometazonfuroat 125 mikrograma/260 mikrograma jednom dnevno u pogledu najnižeg FEV1 u 26. nedelji.
U 26. nedelji, lek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno je pokazao statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV1 u poređenju sa indakaterol/mometazonfuroatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički relevantna poboljšanja plućne funkcije (promena od početnih vrednosti u najnižem FEV1 u 26. nedelji, jutarnjem i večernjem vršnom ekspirijumskom protoku vazduha) su takođe zapažena u poređenju sa salmeterol/flutikazon propionatom 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno. Rezultati u 52. nedelji su bili u skladu sa onima u 26. nedelji (videti Tabelu 2).
Sve terapijske grupe su pokazale klinički relevantna poboljšanja od početne vrednosti u ACQ-7 (engl. Asthma Control Questionnaire) u 26. nedelji, međutim nisu zabeležene statistički značajne razlike između grupa. Srednja vrednost promene ACQ-7 u 26. nedelji (ključni sekundarni parametar praćenja) i 52. nedelji u odnosu na početni bila je oko -1 za sve terapijske grupe. Stope ispitanika koji su postigli odgovor ACQ-7 (definisano kao promena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u različitim vremenskim tačkama su opisane u Tabeli 2.
Egzacerbacije su bile sekundarni parametri praćenja (nisu bile deo konfirmatorne strategije ispitivanja). Lek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno je pokazao smanjenje godišnje stope egzacerbacija u poređenju sa salmeterol/flutikazon propionatom
50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno i indakaterol/mometazonfuroatom 125 mikrograma
/260 mikrograma jednom dnevno (videti Tabelu 2).
Rezultati za klinički najznačajnije parametre praćenja su opisani u Tabeli 2.
Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u IRIDIUM ispitivanju u
26. i 52. nedelji
| Parametar praćenja | Vremenskatačka/ trajanje | Enerzair Breezhaler1 vs IND/MF2 | Enerzair Breezhaler1 vs SAL/FP3 |
| Plućna funkcija | |||
| Najniži FEV 41 | |||
| Terapijska razlikaP-vrednost (95% CI) | 26. nedelja (primarni parametarpraćenja) | 65 mL< 0,001(31, 99) | 119 mL< 0,001(85, 154) |
| 52. nedelja | 86 mL< 0,001(51, 120) | 145 mL< 0,001(111, 180) | |
| Srednja vrednost jutarnjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) | |||
| Terapijskarazlika (95% CI) | 52. nedelja* | 18,7 L/min(13,4; 24,1) | 34,8 L/min(29,5; 40,1) |
| Srednja vrednost večernjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) | |||
| Terapijska razlika(95% CI) | 52. nedelja* | 17,5 L/min(12,3; 22,8) | 29,5 L/min(24,2; 34,7) |
| Simptomi | |||
| Pacijenti koji su postigli odgovor ACQ (procent pacijenata koji su postigli najmanju klinički značajnu razliku(engl. minimal clinical important difference, MCID) od početnih vrednosti u ACQ ≥ 0,5) | |||
| Procenat | 4. nedelja | 66 % vs 63 % | 66 % vs 53 % |
| Odnos izgleda(95% CI) | 1,21(0,94; 1,54) | 1,72(1,35; 2,20) | |
| Procenat | 12. nedelja | 68 % vs 67 % | 68 % vs 61 % |
| Odnos izgleda(95% CI) | 1,11(0,86; 1,42) | 1,35(1,05; 1,73) | |
| Procenat | 26. nedelja | 71 % vs 74 % | 71 % vs 67 % |
| Odnos izgleda(95% CI) | 0,92(0,70; 1,20) | 1,21(0,93; 1,57) | |
| Procenat | 52. nedelja | 79 % vs 78 % | 79 % vs 73 % |
| Odnos izgleda(95% CI) | 1,10(0,83; 1,47) | 1,41(1,06; 1,86) | |
| Godišnja stopa egzacerbacija astme | |||
| Umerene ili teške egzacerbacije | |||
| AR | 52. nedelja | 0,46 vs 0,54 | 0,46 vs 0,72 |
| RR**(95% CI) | 52. nedelja | 0,85(0,68; 1,04) | 0,64(0,52; 0,78) |
| Teške egzacerbacije | |||
| AR | 52. nedelja | 0,26 vs 0,33 | 0,26 vs 0,45 |
| RR**(95% CI) | 52. nedelja | 0,78(0,61; 1,00) | 0,58(0,45; 0,73) |
| * Srednja vrednost za vreme trajanja lečenja.** RR < 1,00 u korist indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroata.1 Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno.2 IND/MF: indakaterol/mometazonfuroat visoka doza: 125 mikrograma/260 mikrograma jednom dnevno. Mometazonfuroat 136 mikrograma u leku Enerzair Breezhaler uporediv je sa mometazonfuroatom260 mikrograma u leku indakaterol/mometazonfuroat.3 SAL/FP: salmeterol/flutikazon propionat visoka doza: 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno (doza sadržaja).4 Najniži FEV1: srednja vrednost od dve vrednosti FEV1 merenih u 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze.Primarni parametar praćenja (najniži FEV1 u 26. nedelji) i ključni sekundarni parametar praćenja (ACQ-7 rezultat u 26. nedelji) su bili deo konfirmacione strategije ispitivanja i tako kontrolisani za multiplicitet. Svi ostali parametri praćenja nisu bili deo konfirmacione strategije ispitivanja.RR (engl. rate ratio) = odnos stopa, AR (engl. annualised rate) = godišnja stopa | |||
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenje rezultata ispitivanja sa indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroatom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon inhalacije leka Enerzair Breezhaler, medijana vremena do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila približno 15 minuta, za glikopironijum 15 minuta odnosno 1 sat za mometazonfuroat.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za kombinaciju indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroat i za lekove u monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazonfuroatu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije kombinacije je bila slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata, glikopironijuma ili mometazonfuroata kao monoterapija.
Nakon inhalacije kombinacije, procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oko 45% za indakaterol, 40% za glikopironijum i manje od 10% za mometazonfuroat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primenu jednom dnevno. Ravnotežno stanje je bilo postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednja vrednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije, dok je oko 25% rezultat gastrointestinalne resorpcije.
Glikopironijum
Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije je rezultat plućne resorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne resorpcije. Procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog glikopironijuma oko 5%.
Mometazonfuroat
Koncentracije mometazonfuroata su se povećavale uz ponovljenu primenu jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Ravnotežno stanje je bilo postignuto nakon 12 dana. Srednja vrednost odnosa kumulacije mometazonfuroata, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze između 68 i 136 mikrograma u okviru indakaterol/mometazonfuroat kombinacije inhalirane jednom dnevno.
Nakon oralne primene mometazonfuroata procenjeno je da je apsolutna oralna sistemska bioraspoloživost mometazonfuroata veoma niska (<2%).
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola je bio 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do 95,3% odnosno 95,1% do 96,2%.
Glikopironijum
Nakon intravenske primene, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže (Vss) je bio 83 litra, a volumen distribucije u završnoj fazi (Vz) je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon inhaliranja (Vz/F) je bio 7310 L, što ukazuju na mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL. Te su koncentracije bile bar 6 puta veće od srednjih vrednosti vršnih nivoa u ravnotežnom stanju postignutih u plazmi za režim doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primene bolusa, volumen distribucije iznosi 332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazonfuroat je visoko, 98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom.
Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O- glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N- glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.
In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.
Glikopironijum
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne metaboličke puteve glikopironijum- bromida između životinja i ljudi. Nisu pronađeni metaboliti specifični za ljude. Zabeležena je hidroksilacija koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9).
In vitro istraživanja su pokazala da više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Hidrolizu do M9 verovatno katalizuju članovi grupe holinesteraza.
Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 je u proseku bila istog reda veličine kao izloženost glavnom leku. S obzirom na to da in vitro ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima i da je M9 imao malu zastupljenost u cirkulaciji (oko 4 % Cmax i PIK-a glavnog leka) nakon intravenske primene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz frakcije progutane doze oralno inhaliranog glikopironijum bromida predsistemskom hidrolizom i/ili metabolizmom putem prvog prolaza. Nakon inhalacije kao i nakon intravenske primene pronađene su samo minimalne količine M9 u urinu (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su bili pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljane inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.
In vitro, ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum-bromid nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,
efluksnih transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da glikopironijum- bromid klinički značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Mometazonfuroat
Mala količina inhalirane doze mometazonfuroata koja se proguta i resorbuje u gastrointestinalnom traktu podleže ekstenzivom metabolizmu na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u plazmi. U mikrozomima humane jetre mometazonfuroat se metaboliše putem CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim studijama u kojima se sakupljao urin, količina indakaterola izlučena urinom u neizmenjenom obliku je bila generalno manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u proseku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8 do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog indakaterola.
U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primenjen oralno, prvenstveni put ekskrecije je bio fecesom u odnosu na ekskreciju urinom. Indakaterol je eliminisan fecesom primarno u neizmenjenom obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze). Balans mase je bio potpun sa ≥90% doze prikupljene iz ekskreta.
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvreme eliminacije, izračunato iz kumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od približno 12 do 14 dana.
Glikopironijum
Nakon intravenske primene [3H]-obeleženog glikopironijum-bromida kod ljudi, srednja vrednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u žuči. Dodatno, balans mase je bio gotovo kompletan.
Izlučivanje glavnog leka putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gde na procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa vrši putem metabolizma.
Srednja vrednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije je bio u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 20% od isporučene doze se nalazi u urinu u obliku glavnog leka.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je mnogo duže nakon inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili oralne (2,8 sati) primene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primene bolusa, mometazonfuroat ima terminalno poluvreme eliminacije (T½) od približno 4,5 sati. Radiooznačena, oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj mjeri u urin (8%).
Interakcije
Istovremena primena oralno inhaliranog indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata u ravnotežnom stanju nije uticala na farmakokinetiku niti jedne od aktivnih supstanci.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon inhalacije leka Enerzair Breezhaler ukazala je da starost, pol, telesna masa, pušački status, početna procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) i početni FEV1 nemaju značajano dejstvo na sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu ili mometazonfuroatu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata nije procenjen u specifičnim ispitivanjima leka Enerzair Breezhaler. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna kovarijacija za sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazonfuroatu nakon primene leka Enerzair Breezhaler kod pacijenata sa astmom.
Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji indakaterola i mometazonfuroata iz tela, efekti oštećenja funkcije bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (videti odeljke 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijumu primenjenim kao monoterapija. Umereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) do 1,4 puta je bilo uočeno kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma u populaciji pacijenata sa astmom nakon primene leka Enerzair Breezhaler, PIK0-24h se povećao za 27 % ili se smanjio za 19 % kod pacijenata sa apsolutnom GFR od 58 ili 143 mL/min u poređenju sa pacijentom sa apsolutnom GFR od
93 mL/min. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2), glikopironijum može da se koristi pri preporučenoj dozi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata nije procenjen kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre nakon primene leka Enerzair Breezhaler.
Ipak, sprovedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti indakaterola i mometazonfuroata (videti odeljak 4.2).
Indakaterol
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promena u vrednostima Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Glikopironijum
Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se odvija uglavnom bubrežnom ekskrecijom. Smatra se da oštećenje metabolizma glikopironijuma putem jetre ne dovodi do klinički značajnog povećanja sistemske izloženosti.
Mometazonfuroat
Ispitivanje u kome je procenjivana primena jednokratne inhalacione doze od 400 mikrograma mometazonfuroata pomoću inhalatora za suvi prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umerenim (n=4) i teškim (n=4) oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili 2 ispitanika u svakoj grupi imala merljive vršne koncentracije mometazonfuroata u plazmi (u rasponu od 50 do
105 pikograma/mL). Izgleda da se zabeležene vršne koncentracije u plazmi povećavaju sa težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko merljivih nivoa (ispitivana donja granica kvantifikacije je bila 50 pikograma/mL).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za indakaterol, glikopironijum ili mometazonfuroat između ispitanika japanskog porekla i belaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni. Ukupna sistemska izloženost (PIK) za glikopironijum može da bude do 1,8 puta veća kod pacijenata sa astmom i smanjenom telesnom masom (35 kg) i do 2,5 puta veća kod pacijenata sa astmom, smanjenom telesnom masom (35 kg) i niskim apsolutnim GFR-om (45 mL/min).
