Rybrevant® 350mg/7mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Rybrevant 350mg/7mL
Lek Rybrevant je indikovan:
-
u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom kao prva linija terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)
-
kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR posle neuspešnog lečenja hemoterapijom na bazi platine.
Lečenje lekom Rybrevant treba da započne i nadzire lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.
Lek Rybrevant treba da primenjuje zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajućom medicinskom potporom za zbrinjavanje reakcija povezanih sa infuzijom (engl. infusion-related reactions, IRR), ukoliko se pojave.
Pre započinjanja terapije lekom Rybrevant, mora se utvrditi pozitivni status insercijskih mutacija u egzonu 20 gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme korišćenjem potvrđene metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je testirati tumorsko tkivo; da li je dostupno u dovoljnoj količini i da li je odgovarajućeg kvaliteta zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju kod primene leka Rybrevant, potrebno je primeniti premedikaciju (videti dole “Prilagođavanja doze” i “Preporučeni lekovi za istovremenu primenu”).
Na svake 3 nedelje
Preporučene doze leka Rybrevant, kada se koristi u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, date su u Tabeli 1 (videti u nastavku “Brzine infuzije” i Tabelu 5).
Tabela 1: Preporučena doza leka Rybrevant na svake 3 nedelje
| Telesna masa pacijenta na početkulečenjaa | Doza leka Rybrevant | Raspored doziranja | Broj bočica |
| Manje od 80 kg | 1400 mg | Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje | 4 |
| 1750 mg | Na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje | 5 | |
| 80 kg ili više | 1750 mg | Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje | 5 |
| 2100 mg | Na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje | 6 |
-
1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan
-
2. do 4. nedelja – infuzija 1. dana
-
1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan
-
2. do 4. nedelja – infuzija 1. dana
a Podešavanje doze nije potrebno u slučaju naknadnih promena telesne mase
Kada se koristi u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, lek Rybrevant treba primenjivati posle karboplatina i pemetrekseda po sledećem redosledu: pemetreksed, karboplatin, a zatim lek Rybrevant. Pogledajte odeljak 5.1 i informacije o lekovima od strane proizvođača za uputstvo za doziranje karboplatina i pemetrekseda.
Na svake 2 nedelje
Preporučena doza leka Rybrevant za monoterapiju navedena je u Tabeli 2 (videti u nastavku “Brzine infuzije” i Tabelu 6).
Tabela 2: Preporučena doza leka Rybrevant na svake 2 nedelje
| Telesna masa pacijenta na početkulečenjaa | Doza leka Rybrevant | Raspored doziranja | Broj bočica |
| Manje od 80 kg | 1050 mg | Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje | 3 |
| Na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje |
-
1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan
-
2. do 4. nedelje – infuzija 1. dana
| 80 kg ili više | 1400 mg | Jednom nedeljno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. nedelje | 4 |
| Na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje |
-
1. nedelja – podeliti infuziju na 1. dan i 2. dan
-
2. do 4. nedelje – infuzija 1. dana
a Podešavanje doze nije potrebno u slučaju naknadnih promena telesne mase
Trajanje terapije
Preporučuje se da pacijenti budu na terapiji lekom Rybrevant do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako se propusti planirana doza, treba je dati što je moguće pre, i u skladu sa tim prilagoditi vreme primene narednih doza održavajući interval između doza.
Prilagođavanja doza
U slučaju pojave neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, primenu leka treba privremeno prekinuti sve dok se neželjene reakcije ne ublaže na gradus ≤ 1 ili na početnu vrednost. Ako ovaj prekid traje 7 dana ili kraće, lečenje nastaviti sa istom dozom. Ako prekid traje duže od 7 dana, preporučuje se da se lečenje nastavi sa smanjenom dozom kako je prikazano u Tabeli 3. Videti i specifične preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih reakcija u dole navedenoj Tabeli 3.
Tabela 3: Preporuke za usklađivanje doze zbog neželjenih reakcija
| Doza* | Doza nakon prvog prekida zbog neželjenereakcije | Doza nakon drugog prekida zbog neželjenereakcije | Doza posle trećeg prekida zbog neželjenereakcije |
| 1050 mg | 700 mg | 350 mg | Obustaviti lečenje lekom Rybrevant |
| 1400 mg | 1050 mg | 700 mg | |
| 1750 mg | 1400 mg | 1050 mg | |
| 2100 mg | 1750 mg | 1400 mg |
* Doza sa kojom je došlo do neželjene reakcije
Reakcije povezane sa infuzijom (engl. Infusion-related reactions, IRR)
Infuziju treba prekinuti na prvi znak pojave reakcija na infuziju (IRR). U skladu sa kliničkim indikacijama, potrebno je primeniti dodatne suportivne lekove (npr., dodatne glukokortikoide, antihistaminik, antipiretike i antiemetike) (videti odeljak 4.4).
-
Gradus 1-3 (blage do umerene): Nakon povlačenja simptoma, infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. Ako nema dodatnih simptoma, brzina se može povećati do preporučene brzine infuzije (videti Tabele 5 i 6). Lekove koji se primenjuju istovremeno, treba primeniti sa sledećom dozom (uključujući deksametazon (20 mg) ili ekvivalent (videti Tabelu 4)).
-
Rekurentna pojava neželjenih reakcija gradusa 3 ili gradusa 4 (životno ugrožavajuće): Trajno obustaviti terapiju lekom Rybrevant.
Reakcije na koži i noktima
Ako se kod pacijenta razvije reakcija na koži ili noktima gradusa 1-2, potrebno je uvesti suportivno lečenje; ako nakon 2 nedelje ne dođe do poboljšanja, potrebno je razmotriti smanjenje doze u slučaju upornog osipa gradusa 2 (videti Tabelu 3). Ako se kod pacijenta razvije reakcija na koži ili noktima gradusa 3, potrebno je uvesti suportivno lečenje, i razmotriti prekid primene leka Rybrevant dok se neželjena reakcija ne povuče. Kada se ublaže reakcije na koži i noktima do gradusa ≤ 2, nastaviti lečenje lekom u smanjenoj dozi. Ako se kod pacijenta jave reakcija na koži gradusa 4, trajno obustaviti lečenje lekom Rybrevant (videti odeljak 4.4).
Intersticijalna bolest pluća
Primenu leka Rybrevant treba obustaviti ukoliko se posumnja na intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili neželjene reakcije koje liče na ILD (npr. pneumonitis). Ako se potvrdi da pacijent ima intersticijalnu bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) ili neželjene reakcije koje liče na ILD (npr. pneumonitis), trajno obustaviti lečenje lekom Rybrevant (videti odeljak 4.4).
Preporučeni lekovi za istovremenu primenu
Pre infuzije (prva nedelja, 1. i 2. dan), potrebno je primeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide kako bi se smanjio rizik za pojavu reakcija na infuziju (IRR) (videti Tabelu 4). Pre sledećih doza, potrebno je primeniti antihistaminike i antipiretike. Glukokortikoide je potrebno ponovo primeniti i nakon produženih obustava primene. Antiemetike treba davati po potrebi.
Tabela 4: Shema doziranja premedikacije
Premedikacija Doza Način primene Preporučeni period u kome lek treba primeniti pre infuzije lekaRybrevant Antihistaminik* Difenhidramin (25 do 50 mg) ili ekvivalent Intravenski 15 do 30 minuta Oralno 30 do 60 minuta Antipiretik* Paracetamol/Acetaminofen (650 do 1000 mg) Intravenski 15 do 30 minuta Oralno 30 do 60 minuta Glukokortikoid‡ Deksametazon (20 mg) ili ekvivalent Intravenski 45 do 60 minuta Glukokortikoid+ Deksametazon (10 mg) ili ekvivalent Intravenski 45 do 60 minuta * Potrebno za sve doze.
‡ Potrebno za početnu dozu (prva nedelja, 1. dan); ili za naredne doze u slučaju IRR.
+ Potrebno za drugu dozu (prva nedelja, 2. dan); opciono za naredne doze.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne postoji odgovarajuća upotreba amivantamaba u pedijatrijskoj populaciji za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća.
Pacijenti starijeg životnog doba
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.8, odeljak 5.1, i odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena formalna ispitivanja amivantamaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih (PK) analiza, nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega jer amivantamab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.2). Ako se započne sa lečenjem, kod pacijenata treba pratiti javljanje neželjenih reakcija i prilagoditi dozu prema gore navedenim preporukama.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena formalna ispitivanja amivantamaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih (PK) analiza, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre jer amivantamab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.2).
Ako se započne sa lečenjem, pacijente treba pratiti radi uočavanja neželjenih reakcija i prilagoditi dozu prema gore navedenim preporukama.
Način primene
Lek Rybrevant je namenjen za intravensku primenu. Daje se u vidu intravenske infuzije nakon razblaživanja sterilnim rastvorom glukoze od 5% ili nakon razblaživanja rastvorom natrijum-hlorida za injekcije u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%). Lek Rybrevant se mora primeniti kroz infuzioni set sa ugrađenim filterom (engl. In-line).
Pre primene, pročitajte uputstvo za razblaživanje ovog leka, videti odeljak 6.6.
Brzine infuzije
Nakon razblaživanja, infuziju treba primeniti brzinom infuzije, prikazanom u Tabelama 5 ili 6 u nastavku. Usled učestalosti reakcija na infuziju kod primene prve doze leka, amivantamab treba primeniti infuzijom u perifernu venu u 1. i 2. nedelji; u sledećim nedeljama, kad je rizik od reakcija na infuziju manji, infuzija se može primeniti centralnom linijom (videti odeljak 6.6). Preporučuje se da se prva doza pripremi neposredno pred samu primenu kako bi se maksimalno povećala verovatnoća primene cele infuzije u slučaju pojave reakcije na infuziju.
Tabela 5: Brzina infuzije za primenu leka Rybrevant na svake 3 nedelje
Telesna masa manja od 80 kg Nedelja Doza(po kesi od 250 mL) Početna brzinainfuzije Brzina narednihinfuzija† 1. nedelja (podeljene dozeinfuzije) 1. nedelja 1. dan 350 mg 50 mL/h 75 mL/h 1. nedelja 2. dan 1050 mg 33 mL/h 50 mL/h 2. nedelja 1400 mg 65 mL/h 3. nedelja 1400 mg 85 mL/h 4. nedelja 1400 mg 125 mL/h Naredne nedelje* 1750 mg 125 mL/h Telesna masa veća od ili jednaka 80 kg Nedelja Doza(po kesi od 250 mL) Početna brzinainfuzije Brzina narednihinfuzija† 1. nedelja (podeljene dozeinfuzije) 1. nedelja 1. dan 350 mg 50 mL/h 75 mL/h 1. nedelja 2. dan 1400 mg 25 mL/h 50 mL/h 2. nedelja 1750 mg 65 mL/h 3. nedelja 1750 mg 85 mL/h 4. nedelja 1750 mg 125 mL/h Naredne nedelje* 2100 mg 125 mL/h * Počevši od 7. nedelje, pacijentima se lek daje na svake 3 nedelje.† Ako nema reakcija povezanih sa infuzijom, početnu brzinu infuzije povećati posle 2 sata (prilagođena brzina infuzije). Tabela 6: Brzina infuzije za primenu leka Rybrevant na svake 2 nedelje
Telesna masa manja od 80 kg Nedelja Doza(po kesi od 250 mL) Početna brzina infuzije Brzina narednih infuzija‡ 1. nedelja (podeljene dozeinfuzije) 1. nedelja 1. dan 350 mg 50 mL/h 75 mL/h 1. nedelja 2. dan 700 mg 50 mL/h 75 mL/h 2. nedelja 1050 mg 85 mL/h Naredne nedelje* 1050 mg 125 mL/h Telesna masa veća od ili jednaka 80 kg Nedelja Doza(po kesi od 250 mL) Početna brzinainfuzije Brzina narednihinfuzija‡ 1. nedelja (podeljene doze infuzije) 1. nedelja 1. dan 350 mg 50 mL/h 75 mL/h 1. nedelja 2. dan 1050 mg 35 mL/h 50 mL/h 2. nedelja 1400 mg 65 mL/h 3. nedelja 1400 mg 85 mL/h Naredne nedelje* 1400 mg 125 mL/h * Posle 5. nedelje pacijentima se lek daje svake druge nedelje.
‡ Ako nema reakcija povezanih sa infuzijom, početnu brzinu infuzije povećati posle 2 sata (prilagođena brzina infuzije).
Preosetljivost na aktivnu supstancu/supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka se mora tačno evidentirati (ili navesti) u kartonu pacijenta.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata lečenih amivantamabom, često su se javljale reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.8).
Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih sa infuzijom, pre inicijalne infuzije (1. nedelja), potrebno je primeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide. Za naredne doze, potrebno je dati antihistaminike i antipiretike. Prvu infuziju treba podeliti u dve doze i primeniti 1. i 2. dana 1. nedelje.
Pacijente treba lečiti u uslovima u kojima postoji odgovarajuća medicinska podrška za lečenje reakcija na infuziju. Na prvi znak pojave ovih reakcija bilo koje težine potrebno je prekinuti infuziju i u skladu sa kliničkim indikacijama primeniti lekove koji se daju nakon infuzije. Nakon povlačenja simptoma, infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. U slučaju ponovnih pojava reakcija na infuziju gradusa 3 ili 4, lečenje lekom Rybrevant treba trajno obustaviti (videti odeljak 4.2).
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća (ILD) ili neželjene reakcije koje liče na ILD (npr., pneumonitis) zabeležene su kod pacijenata lečenih amivantamabom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti radi uočavanja simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis (npr., dispneja, kašalj, groznica (povišena telesna temperatura)). Ako se razviju simptomi, terapiju lekom Rybrevant treba privremeno obustaviti dok se ne ispitaju ovi simptomi. U slučaju sumnje na ILD ili neželjene reakcije koje liče na ILD, treba proceniti i po potrebi uvesti odgovarajuću terapiju. Lek Rybrevant treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se potvrdi ILD ili neželjene reakcije koje liče na ILD (videti odeljak 4.2).
Reakcije na koži i noktima
Kod pacijenata lečenih amivantamabom, zabeleženi su osip (uključujući i akneiformni dermatitis), pruritus i suva koža (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da ograniče izlaganje suncu tokom terapije lekom Rybrevant i još 2 meseca nakon završetka terapije. Savetuje se zaštitna odeća i upotreba preparata sa širokim spektrom zaštite od UVA/UVB zraka. Za suve delove kože preporučuje se primena emolijentnih krema koje ne sadrže alkohol. U slučaju pojave reakcija na koži, treba primeniti topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili oralne antibiotike. Za događaje gradusa 3 ili gradusa 2 koje pacijent loše podnosi, potrebno je primeniti sistemske antibiotike i oralne steroide. Pacijente sa teškim osipom atipičnog izgleda ili distribucije, ili kod kojih ne dolazi do poboljšanja unutar 2 nedelje, treba odmah uputiti dermatologu. Lek Rybrevant treba primenjivati u smanjenoj dozi, privremeno ili trajno obustaviti zavisno od težine ovih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.2).
Zabeležena je i pojava toksične epidermalne nekrolize (TEN). Terapiju ovim lekom treba trajno obustaviti ako se potvrdi TEN.
Poremećaji oka
Kod pacijenata lečenih amivantamabom, uočeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (videti odeljak 4.8). Pacijente kod kojh dođe do pogoršanja simptoma vezanih za oči, treba odmah uputiti oftalmologu i treba obustaviti upotrebu kontaktnih sočiva do procene simptoma. Za prilagođavanje doze u slučajevima poremećaja oka gradusa 3 ili 4, videti odeljak 4.2.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tako da je suštinski “bez natrijuma”. Ovaj lek se može razblaživati u 0,9% (9 mg/mL) rastvoru natrijum hlorida za infuziju. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata na ishrani sa kontrolisanim sadržajem natrijuma (videti odeljak 6.6).
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Budući da je amivantamab IgG1 monoklonsko antitelo, malo je verovatno da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni putevi eliminacije nepromenjenog amivantamaba. Prema tome, ne očekuje se da varijacije enzima za metabolizam leka utiču na eliminaciju amivantamaba. Zbog velikog afiniteta za jedinstveni epitop na EGFR i MET, ne očekuje se da amivantamab menja enzime koji metabolišu lek.
Vakcine
Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti vakcinacija kod pacijenata koji primaju amivantamab. Izbegavati primenu živih ili oslabljenih vakcina dok su pacijenti na terapiji amivantamabom.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vreme i još 3 meseca posle prekida terapije amivantamabom.
Trudnoća
Nema podataka prikupljenih od ljudi kojima bi se procenili rizici od primene amivantamaba tokom trudnoće. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reprodukciju kod životinja na osnovu kojih bi se utvrdili rizici povezani sa lekom. Primena molekula koji inhibiraju EGFR i MET na skotnim životinjama dovodila je do povećane incidence poremećaja embrio-fetalnog razvoja, smrti embriona i pobačaja. Prema tome, sa obzirom na mehanizam dejstva i nalaza na životinjskim modelima, amivantamab bi mogao da naškodi fetusu kada se primenjuje kod trudnica. Amivantamab ne treba primenjivati tokom trudnoće, izuzev u slučaju ako se smatra da korist lečenja majke prevazilazi
mogući rizik po plod. Ako pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, treba je upozoriti na mogući rizik za plod (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se amivantamab izlučuje u majčino mleko. Zna se da se humani IgGs izlučuje u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana po porođaju, ali se ubrzo nakon toga koncentracije smanjuju na male vrednosti. Rizik po dojeno dete se ne može isključiti tokom ovog kratkog perioda neposredno po rođenju, iako je verovatno da će se IgGs razgraditi u gastrointestinalnom traktu odojčeta i da se neće resorbovati. Mora se doneti odluka da li da se obustavi dojenje ili da se obustavi/privremeno prekine lečenje amivantamabom uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu amivantamaba na plodnost ljudi. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama nisu se procenjivali uticaji na plodnost mužjaka i ženki.
Lek Rybrevant može da ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Molimo da pogledate odeljak 4.8 (npr., vrtoglavica, zamor, poremećaj vida). Ako pacijenti primete simptome povezane sa terapijom koji utiču na njihovu sposobnost za koncentraciju i reagovanje, uključujući i neželjena dejstva povezana sa vidom, preporučuje se da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama sve dok se efekti ne povuku.
Sažetak bezbednosnog profila
U skupu podataka kada je amivantamab primenjivan kao monoterapija (N=380), najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa bile su osip (76%), reakcije povezane sa infuzijom (67%), toksično dejstvo na nokte (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), zamor (26%), stomatitis (24%), mučnina (23%), i konstipacija (23%). Ozbiljne neželjene reakcije uključivale su ILD (1,3%), reakcije na infuziju (1,1%) i osip (1,1%). Kod tri procenta pacijenata obustavljeno je lečenje lekom Rybrevant zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do obustave terapije su bile reakcije za infuziju (1,1%), ILD (0,5%), i toksično dejstvo na nokte (0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 7 prikazan je sažeti prikaz neželjenih reakcija koje su zabeležene kod pacijenata koji primaju amivantamab kao monoterapiju.
Podaci su dobijeni kao rezultat izloženosti amivantamabu kod 380 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1400 mg (za pacijente ≥ 80 kg). Medijana izloženosti amivantamabu je bila 4,1 mesec (raspon: 0,0 do 39,7 meseci).
Neželjene reakcije koje su uočene tokom kliničkih ispitivanja su navedene po kategorijama učestalosti u nastavku. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); veoma retko (< 1/10.000); i nije poznato (učestalost se ne može proceniti na raspoloživih podataka).
U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata koji primaju amivantamab kao monoterapiju
| Klasa sistema organaNeželjena reakcija | Kategorija učestalost | Svi gradusi (%) | Gradusi 3-4 (%) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |||
| Hipoalbuminemija* (videti odeljak 5.1) | Veoma često | 31 | 2† |
| Smanjen apetit | 16 | 0,5† | |
| Hipokalcemija | 10 | 0,3† | |
| Hipokalemija | Često | 9 | 2 |
| Hipomagnezemija | 8 | 0 | |
| Poremećaji nervnog sistema | |||
| Vrtoglavica* | Veoma često | 13 | 0,3† |
| Poremećaji oka | |||
| Poremećaj vida* | Često | 3 | 0 |
| Rast trepavica* | 1 | 0 | |
| Drugi poremećaji oka* | 6 | 0 | |
| Keratitis | Povremeno | 0,5 | 0 |
| Uveitis | 0,3 | 0 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||
| Intersticijska bolest pluća* | Često | 3 | 0,5† |
| Gastrointestinalni poremećaji | |||
| Dijareja | Veoma često | 11 | 2† |
| Stomatitis* | 24 | 0,5† | |
| Mučnina | 23 | 0,5† | |
| Konstipacija | 23 | 0 | |
| Povraćanje | 12 | 0,5† | |
| Abdominalni bol* | Često | 9 | 0,8† |
| Hemoroidi | 3,7 | 0 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | |||
| Povećane vrednosti alanin aminotransferaze | Veoma često | 15 | 2 |
| Povećane vrednosti aspartataminotransferaze | 13 | 1 | |
| Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi | 12 | 0,5† | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Osip* | Veoma često | 76 | 3† |
| Toksično dejstvo na nokte* | 47 | 2† | |
| Suva koža* | 19 | 0 | |
| Pruritus | 18 | 0 | |
| Toksična epidermalna nekroliza | Povremeno | 0,3 | 0,3† |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |||
| Mijalgia | Veoma često | 11 | 0,3† |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |||
| Edem* | Veoma često | 26 | 0,8† |
| Zamor* | 26 | 0,8† | |
| Pireksija | 11 | 0 | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Reakcije povezane sa infuzijom | Veoma često | 67 | 2 |
* Grupisani izrazi
† Samo događaji gradusa 3
Sažetak bezbednosnog profila
U skupu podataka o primeni amivantamaba u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom (N=151), najčešće neželjene reakcije svih gradusa bile su osip (90%), toksično dejstvo na nokte
(62%), stomatitis (43%), reakcije povezane sa infuzijom (42%), hipoalbuminemija (41%), edem
(40%), konstipacija (40%), mučnina (36%), smanjen apetit (36%), zamor (34%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (33%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (31%), dijareja (21%), povraćanje (21%), i hipokalemija (21%). Ozbiljne neželjene reakcije su uključivale osip (4,6%), ILD (2,6%), hipokalemiju (2,0%) i povraćanje (2,0%). Pet procenata pacijenata prestalo je sa terapijom lekom Rybrevant zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije zbog kojih je došlo do obustave terapije bile su ILD (2,6%), osip (2,0%), toksično dejstvo na nokte (2,0%) i IRR (0,7%).
U tabeli 8 objedinjene su neželjene reakcije na lek koje su se javile kod pacijenata koji su primali amivantamab u kombinaciji sa hemioterapijom.
Ovi podaci odražavaju izloženost amivantamabu u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom kod 151 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća. Pacijenti su primali amivantamab 1400 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1750 mg (za pacijente ≥ 80 kg) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Počevši od 7. nedelje, pacijenti su primali amivantamab 1750 mg (za pacijente < 80 kg) ili 2100 mg (za pacijente ≥ 80 kg) na svake 3 nedelje. Medijana trajanja izloženosti amivantamabu u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom iznosila je 9,7 meseci (raspon: 0,0 do 26,9 meseci).
Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja navedene su ispod po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); i nije poznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
U svakoj od grupa po učestalostima, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenata koji primaju amivantamab u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom
| Klasa sistema organaNeželjena reakcija | Kategorija učestalost | Svi gradusi (%) | Gradusi 3-4 (%) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |||
| Hpoalbuminemija* | Veoma često | 41 | 4,0 |
| Smanjeni apetit | 36 | 2,6 | |
| Hipokalemija | 21 | 8,6 | |
| Hipomagnezemija | 15 | 2,0 | |
| Hipokalcemija | 13 | 1,3 | |
| Poremećaji nervnog sistema | |||
| Vrtoglavica* | Često | 9,9 | 0 |
| Vaskularni poremećaji | |||
| Venska tromboembolija* | Veoma često | 16 | 3,3 |
| Poremećaji oka | |||
| Ostali očni poremećaji* | Često | 7,3 | 0 |
| Poremećaj vida* | 1,3 | 0 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||
| Intersticijalna bolest pluća* | Često | 2,6 | 2,6 |
| Gastrointestinalni poremećaji | |||
| Stomatitis* | Veoma često | 43 | 4,0 |
| Konstipacija | 40 | 0 | |
| Mučnina | 36 | 0,7 | |
| Povraćanje | 21 | 3,3 | |
| Dijareja | 21 | 3,3 | |
| Hemoroidi | 12 | 1,3 | |
| Abdominalni bol* | 11 | 0,7 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | |||
| Povećana vrednost alanin aminotransferaze | Veoma često | 33 | 4,0 |
| Povećana vrednost aspartat aminotransferaze | 31 | 0,7 | |
| Povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi | 13 | 0,7 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Osip* | Veoma često | 90 | 19 |
| Toksično dejstvo na nokte* | 62 | 6,6 | |
| Suva koža* | 17 | 0 | |
| Pruritus | Često | 6,6 | 0 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |||
| Mijalgija | Često | 5,3 | 1,3 |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | |||
| Edem* | Veoma često | 40 | 1,3 |
| Zamor* | 34 | 6,0 | |
| Pireksija | 16 | 0 | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Reakcija povezana sa infuzijom | Veoma često | 42 | 1,3 |
* Grupisani izrazi
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom, reakcije povezane sa infuzijom su uočene kod 67% pacijenata lečenih amivantamabom. U 98% slučajeva, reakcije povezane sa infuzijom bili su gradusa 1-2. U 99% slučajeva, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod primene prve infuzije, a medijana vremena do njihovog javljanja je bila 60 minuta, pri čemu se većina reakcija javila unutar 2 sata nakon početka infuzije. Najčešći znaci i simptomi uključuju drhtavicu, dispneju, mučninu, nalete vrućine sa crvenilom, nelagodnost u grudnom košu, i povraćanje (videti odeljak 4.4).
Kod pacijenata lečenih amivantamabom u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom, reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod 42% pacijenata. Više od 98% IRR bile su gradusa 1-2. Većina ovih reakcija (IRR) javila se za vreme prve infuzije sa medijanom početka od 60 minuta (raspon 0-7 sati), pri čemu se većina javila u prva dva sata nakon započinjanja infuzije.
IRR se ponekad mogu javiti kod ponovnog uvođenja amivantamaba nakon prekida primene dužeg od 6 nedelja.
Intersticijalna bolest pluća
Intersticijalna bolest pluća ili neželjene reakcije koje liče na ILD zabeležene su pri primeni amivantamaba, kao i kod drugih inhibitora EGFR. Intersticijalna bolest pluća ili pneumonitis su zabeleženi kod 2,6% pacijenata koji su primali amivantamab kao monoterapiju i 2,6% pacijenata lečenih amivantamabom u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Pacijenti koji u anamnezi imaju ILD, ILD izazvan lekovima, radijacijski pneumonitis sa neophodnim lečenjem steroidima ili bilo kojim dokazom klinički aktivnog ILD bili su isključeni iz ovog kliničkog ispitivanja (videti odeljak 4.4).
Reakcije na koži i noktima
Osip (uključujući i akneiformni dermatitis), pruritus, i suva koža uočeni su kod 86% pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Većina slučajeva su bili gradusa 1 ili 2, a osip gradusa 3 zabeležen je kod 8% pacijenata. Osip zbog koga je primena amivantamaba obustavljena javio se kod 0,9% pacijenata. Osip se obično javljao tokom prve 4 nedelje lečenja, a medijana vremena do njihovog javljanja je bila 14 dana. Kod
pacijenata lečenih amivantamabom, zabeležena je toksičnost za nokte. U većini slučajeva toksičnost za nokte je bila gradusa 1 ili 2, a gradusa 3 je zabeležena kod 3,2% pacijenata (videti odeljak 4.4).
Poremećaji oka
Poremećaji oka, uključujući keratitis (0,4%), zabeleženi su kod 9% pacijenata lečenih amivantamabom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom. Ostale zabeležene neželjene reakcije uključuju rast trepavica, oštećenje vida i druge očne poremećaje. Svi ovi događaji su bili gradusa 1-2 (videti odeljak 4.4).
Ostale posebne populacije
Stariji pacijenti
Klinički podaci o primeni amivantamaba kod pacijenata starosti 75 godina i starijih su ograničeni (videti odeljak 5.1). Nisu zabeležene opšte razlike u bezbednosti između pacijenata starosti 65 godina i starijih i pacijenata mlađih od 65 godina.
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, ovaj lek može imati imunogeni potencijal. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su lečeni amivantamabom, 3 od 663 (0,5%) učesnika lečenih lekom Rybrevant pogodnih za procenu na anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodes, ADA), bili su pozitivni na antitela na amivantamab koja su se pojavila sa uvođenjem ove terapije. Nije bilo dokaza o izmeni profila farmakokinetike, efikasnosti, ili bezbednosnom profilu zbog ovih antitela na amivantamab.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
websait: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nije utvrđena maksimalna doza koja se dobro podnosi u kliničkom ispitivanju u kojoj su pacijenti intravenski primali do 2100 mg leka. Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje amivantamabom. U slučaju predoziranja, terapiju lekom Rybrevant treba prekinuti, pacijenta treba pratiti radi uočavanja znaka ili simptoma neželjenih događaja, i odmah uvesti odgovarajuće opšte potporne mere dok se klinička toksičnost ne smanji ili ne povuče.
Farmakološki podaci - Rybrevant 350mg/7mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Monoklonska antitela i konjugati antitela i leka
ATC šifra: L01FX18.
Mehanizam dejstva
Amivantamab je potpuno humano bispecifično IgG1 antitelo protiv EGFR-a i MET-a sa malim sadržajem fruktoze, koje usmerava aktivnost imunih ćelija i ciljano deluje na tumore sa aktivirajućim insercijskim mutacijama u egzonu 20 gena za EGFR. Amivantamab se vezuje za ekstracelularne domene EGFR i MET.
Amivantamab prekida signalne funkcije EGFR i MET tako što blokira vezivanje liganda i pospešuje razgradnju EGFR i MET, i na taj način sprečava rast i progresiju tumora. Prisustvo EGFR i MET na površini tumorskih ćelija takođe omogućuje izvršnim ćelijama imunog sistema, kao što su ćelije prirodne ubice (engl. natural killer) i makrofagi, da ciljano unište te ćelije mehanizmom ćelijske toksičnosti zavisne od anitiela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), odnosno mehanizmom trogocitoze.
Farmakodinamska dejstva
Albumin
Amivantamab smanjuje koncentraciju albumina u serumu, što je farmakodinamsko dejstvo inhibicije MET, koje se obično javlja tokom prvih 8 nedelja (videti odeljak 4.8); nakon toga, koncentracija albumina se stabilizuje do kraja terapije amivantamabom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Prethodno nelečeni nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) sa insercionim mutacijama u egzonu 20 (PAPILLON)
PAPILLON je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje 3. faze u kom se upoređuje terapija lekom Rybrevant u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom u odnosu na lečenje samo hemioterapijom (karboplatin i pemetreksed) kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR. Uzorci tumurskog tkiva (92,2%) i/ili plazme (7,8%) za svih 308 pacijenata bili su testirani lokalno kako bi se odredio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR korišćenjem sekvenciranja naredne generacije (engl. next generation sequencing, NGS) kod 55,5% pacijenata i/ili lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) kod 44,5% pacijenata. Sprovedeno je i testiranje u centralnoj laboratojiji korišćenjem AmoyDx® LC10 testa za tkiva, Thermo Fisher Oncomine Dx ciljanog testa i Guardant 360® CDx testa za plazmu.
Pacijenti sa metastazama na mozgu na skriningu mogli su da učestvuju u ispitivanju nakon što su primili određenu terapiju, bili klinički stabilni, nisu imali simptome i bili su i bez terapije kortikosteroidima najmanje 2 nedelje pre randomizacije.
Lek Rybrevant se primenjivao intravenski u dozi od 1400 mg (za pacijente < 80 kg) ili 1750 mg (za pacijente ≥ 80 kg) jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a zatim na svake 3 nedelje u dozi od 1750 mg (za pacijente < 80 kg) ili 2100 mg (za pacijente ≥ 80 kg) počevši od 7. nedelje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Karboplatin se primenjivao intravenski u dozi koja je određena prema površini ispod krive (PIK) odnosa koncentracije i vremena od 5 mg/mL/min (PIK 5) jednom na svake 3 nedelje, tokom 12 nedelja. Pemetreksed se primenjivao intravenski u dozi od 500 mg/m2 jednom na svake 3 nedelje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema funkcionalnom ECOG (Istočne kooperativne grupe za onkologiju, engl. Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ili 1), i prethodnim metastazama na mozgu (da ili ne). Pacijentima randomizovanim u grupu da primaju karboplatin i pemetreksed koji su imali potvrđenu progresiju bolesti dozvoljeno je da se prebace u grupu koja je primala lek Rybrevant kao monoterapiju. Randomizovano je ukupno 308 ispitanika (1:1) da primaju lek Rybrevant u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom (N=153) ili samo karboplatin i pemetreksed (N=155). Medijana
starosti pacijenata bila je 62 (raspon: 27 do 92) godine gde je 39% ispitanika imalo 65 godina ili više; 58% su bile žene; 61% su bili azijskog porekla, a 36% bele rase. Na početku ispitivanja, 35% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 64% funkcionalni ECOG status 1; 58% ih nikad nije pušilo; 23% je imalo metastaze na mozgu u istoriji bolesti, a njih 84% je pri prvoj dijagnozi imalo karcinom IV stadijuma.
Primarni parametar praćenja ishoda za PAPILLON kliničko ispitivanje je bilo preživljavanje bez progresije (engl. progression- free survival, PFS) po proceni BICR (nezavisnog centralnog odbora za koji je važio slepi princip). Medijana praćenja je iznosila 14,9 meseci (raspon: 0,3 do 27,0).
Rezultati efikasnosti sumarno su prikazani u Tabeli 9.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti u ispitivanju PAPILLON
| Rybrevant + karboplatin+ pemetreksed(N=153) | karboplatin+ pemetreksed (N=155) | |
| Preživljavanje bez progresije (PFS) a | ||
| Broj događaja | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Medijana, meseci (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95% CI); vrednost p | 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 | |
| Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR)a, b | ||
| ORR, % (95% CI) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Odnos verovatnoće (95% CI); vrednost p | 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 | |
| Potpun odgovor | 3,9% | 0,7% |
| Delimičan odgovor | 69% | 47% |
| Ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS)c | ||
| Broj događaja | 40 | 52 |
| Medijana OS, meseci (95% CI) | NE (28,3; NE) | 28,6 (24,4; NE) |
| HR (95% CI); vrednost p | 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 | |
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval) NE = ne može se proceniti (engl. not estimable)
a Nezavisna centralna revizija (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) po slepom principu od strane RECIST v1.1
b Na osnove Kaplan-Meier-ove procene.
c Na osnovu rezultata ažurirane analize ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) sa medijanom praćenja od 20,9 meseci. Analiza OS nije prilagođena za potencijalno pridruženo dejstvo prelaska u drugu grupu (78 [50,3%] pacijenata iz grupe koja je primala karboplatin + pemetreksed a koji su potom primali lek Rybrevant kao monoterapiju).
Broj pacijenta pod rizikom
Meseci
Udeo preživljavanja bez progresije
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC po proceni BICR
| R-CP CP | ||
| P<0.001 | ||
Korisno dejstvo na PFS kod primene leka Rybrevant u kombinaciji sa karboplatinom i pemetreksedom u poređenju sa terapijom samo karboplatinom i pemetreksedom bilo je dosledno u svim prethodno definisanim podgrupama po prisustvu metastaza na mozgu prilikom uključivanja u ispitivanje (da ili ne), po starosti (< 65 ili ≥ 65), polu (muškarci ili žene), rasi (azijskog ili drugog porekla), telesnoj masi(< 80 kg ili ≥ 80 kg), funkcionalnom ECOG performans statusu (0 ili 1), ili pušenju u istoriji bolesti (pušili ili nisu).
Broj pacijenta pod rizikom
Meseci
Udeo prezivljavanja
Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva OS kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC po proceni BICR
Prethodno lečeni pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 (CHRYSALIS)
CHRYSALIS je multicentrično, otvoreno multikohortno kliničko ispitivanje sprovedeno radi procene bezbednosti i efikasnosti leka Rybrevanta kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC. Efikasnost leka je procenjena kod 114 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR, čija je bolest progredirala tokom ili nakon hemioterapije bazirane na platini, i kod kojih je medijana praćenja bila 12,5 meseci. Uzorci tumorskog tkiva (93%) i/ili plazme (10%) za sve pacijente su testirani lokalno kako bi se utvrdio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR, a korišćenjem sekvenciranja naredne generacije (engl. next generation sequencing, NGS) kod 46% pacijenata i/ili reakcije lanca polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) kod 41% pacijenata; metode testiranja nisu navedene za 4% pacijenata. Pacijenti sa nelečenim metastazama u mozgu ili istorijom ILD koje su zahtevale produženu upotrebu steroida ili drugih imunosupresivnih agenasa u poslednje 2 godine nisu bili pogodni za ovu studiju. Lek Rybrevant je primenjivan intravenski u dozi od 1050 mg kod pacijenata telesne mase < 80 kg ili u dozi od 1400 mg kod pacijenata telesne mase ≥ 80 kg, jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a zatim jednom u 2 nedelje počevši od 5. nedelje sve do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) po proceni istraživača, definisana kao kompletni odgovor (engl. complete response, CR) ili delimični odgovor (engl. partial response, PR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Uz to, primarni parametar praćenja ocenjivao je i nezavisni centralni odbor za koji je važio slepi princip (engl. blinded independent central review, BICR). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).
Medijana starosti je bila 62 godine (raspon: 36–84), od kojih je 41% pacijenata bilo starosti
≥ 65 godina; 61% su bile žene; i 52% su bili pripadnici azijske, a 37% bele rase. Medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon: 1 do 7 terapija). Na početku ispitivanja, kod 29% ispitanika ECOG performans status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, po kriterijumima Istočne kooperativne grupe za onkologiju) je bio 0, a kod 70% ispitanika je bio ocenjen sa 1; 57% ispitanika nisu nikada pušili; 100% ispitanika su imali karcinom 4. stadijuma; a 25% su već primali terapiju za lečenje metastaza na mozgu. Insercije u egzonu 20 zabeležene su kod 8 različitih rezidua; najčešći rezidui bili su A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%), i N771 (11%).
Rezultati efikasnosti su objedinjeni u Tabeli 10.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CHRYSALIS
| Procena istraživača (N=114) | |
| Ukupna stopa odgovoraa, b (95% CI) | 37% (28%, 46%) |
| Potpun odgovor | 0% |
| Delimičan odgovor | 37% |
| Trajanje odgovora | |
| Medijanac (95% CI), meseci | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Pacijenti sa DOR ≥ 6 meseci | 64% |
CI = Interval pouzdanosti
a Potvrđeni odgovor
b Rezultati ORR i DOR po oceni istraživača bili su u skladu s procenom BICR; ORR je po proceni BICR bila 43% (34%, 53%), sa stopom CR od 3% i stopom PR od 40%, medijana DOR po proceni BICR bila je 10,8 meseci (95% CI: 6,9; 15,0), a po proceni BICR bilo je 55% pacijenata sa DOR
≥ 6 meseci.
c Na osnovu procene izvršene Kaplan-Meier-ovom metodom.
Anti-tumorska aktivnost je zabeležena kod svih ispitivanih podvrsta mutacija.
Stariji pacijenti
Nije bilo sveukupne razlike u efikasnosti između pacijenata starosti ≥ 65 godina i pacijenata
< 65 godina. Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Rybrevant u svim podgrupama pedijatrijske populacije za nemikrocelularni karcinom pluća (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Na osnovu podataka sa primenom leka Rybrevant kao monoterapije, za amivantamab površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK1nedelja) se povećava proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 350 do 1750 mg.
Na osnovu simulacija po modelu populacione farmakokinetike, PIK1nedelja je bila približno 2,8-puta veća posle pete doze za dozni režim primene na svake 2 nedelje, a 2,6 puta veća posle četvrte doze za dozni režim primene na svake 3 nedelje. Koncentracije amivantamaba u stanju ravnoteže dostignute su do 13. nedelje i za dozni režim primene na svake 3 i na svake 2 nedelje, a sistemska akumulacija bila je 1,9-ostruka.
Distribucija
Na osnovu individualnih parametara procene FK za amivantamab u populacionoj analizi FK, geometrijska sredina (CV%) ukupnog volumena distribucije iznosi 5,12 (27,8%) L, nakon primene preporučene doze leka Rybrevanta.
Eliminacija
Na osnovu individualnih parametara procene FK za amivantamab u populacionoj analizi FK, geometrijska sredina (CV%) linearnog klirensa (CL) iznosila je 0,266 (30,4%) L/dan, a terminalno poluvreme eliminacije povezano sa linearnim klirensom iznosilo je 13,7 (31,9%) dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetici amivantamaba u odnosu na starost pacijenata (27-87 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije zabeležen klinički značajan uticaj na farmakokinetiku amivantamaba kod pacijenata sa blagim (60 ≤ klirens kreatinina [CrCl] < 90 mL/min) i umerenim (29 ≤ CrCl < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Uticaj teškog oštećenja funkcije bubrega (15 ≤ CrCl < 29 mL/min) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.
Oštećenje funkcije jetre
Malo je verovatno da će promene u funkciji jetre da imaju uticaj na eliminaciju amivantamaba jer se molekuli na bazi IgG1, kao što je amivantamab, ne metabolišu hepatičkim putevima.
Nije zabeležen klinički značajan uticaj na farmakokinetiku amivantamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [(ukupni bilirubin ≤ GGN (gornja granica normalnih vrednosti) i AST
> GGN) ili (GGN < ukupni bilirubin ≤ 1,5 x GGN)]. Uticaj umerenog (ukupni bilirubin 1,5 do 3 puta
veći od GGN) i teškog (ukupni bilirubin > 3 puta veći od GGN) oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika leka Rybrevant nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji
Farmaceutski podaci - Rybrevant 350mg/7mL
Etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) dinatrijumova so, dihidrat L-histidin
L-histidin-hidrohlorid, monohidrat L-metionin
polisorbat 80 (E433) saharoza
voda za injekcije
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, izuzev onih koji su navedeni u odeljku 6.6.
Neotvorena bočica 3 godine
Nakon razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka potvrđena je za 10 sati na temperaturi od 15°C do 25°C pri sobnom osvetljenju. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev ako metoda razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zašite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ovog leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje:
7 mL koncentrata za rastvor za infuziju se nalazi u staklenoj bočici (staklo tip I), zapremine 8 mL, sa elastomernim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem. 1 bočica sadrži 350 mg amivantamaba.
Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 7 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pripremiti rastvor za intravensku infuziju korišćenjem aseptične tehnike na sledeći način: Priprema
-
Utvrditi potrebnu dozu i broj potrebnih bočica leka Rybrevant na osnovu početne telesne mase
pacijenta (videti odeljak 4.2). Jedna bočica sadrži 350 mg amivantamaba.
-
Za primenu na svake 2 nedelje, pacijenti težine < 80 kg primaju 1050 mg, a pacijenti ≥ 80 kg, 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, i potom na svake 2 nedelje počevši od 5. nedelje.
-
Za primenu na svake 3 nedelje, pacijenti težine < 80 kg primaju 1400 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 1750 mg na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje, a pacijenti težine
≥ 80 kg, 1750 mg jednom nedeljno do ukupno 4 doze, a potom 2100 mg na svake 3 nedelje počevši od 7. nedelje.
-
Proverite da li je rastvor leka Rybrevant bezbojan do bledožut. Nemojte koristiti ako je rastvor promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.
-
Iz infuzione kese koja sadrži 250 mL rastvora glukoze koncentracije 5% ili sterilnog rastvora natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) izvucite zapreminu rastvora jednaku zapremini leka Rybrevant koju treba dodati u kesu za infuziju i bacite je (za svaku bočicu iz infuzione kese treba izvući i baciti 7 mL rastvora za razblaživanje). Infuzione kese moraju biti napravljene od polivinil-hlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske mešavine (PP+PE)
-
Iz svake bočice izvucite 7 mL leka Rybrevant i dodajte ih u kesu za infuziju. Svaka bočica sadrži dodatnih 0,5 mL leka da bi se iz nje mogla izvući dovoljna zapremina. Konačna zapremina rastvora u kesi za infuziju treba da bude 250 mL. Bacite sav neupotrebljen lek koji je preostao u bočici.
-
Pažljivo okrenite kesu da se rastvor promeša. Nemojte tresti.
-
Pre primene vizuelno pregledajte rastvor da li sadrži čestice ili je promenio boju. Nemojte ga upotrebiti ako je promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.
Primena
-
Razblaženi rastvor se primenjuje u intravenskoj infuziji korišćenjem kompleta za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietarsulfona (PES) sa malom sposobnošću vezivanja proteina (veličina pora od 0,22 ili 0,2 mikrometra). Komplet za davanje leka mora da bude napravljen od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP, ili PE.
-
Komplet za primenu sa filterom se u cilju provere protoka mora isprati rastvorom glukoze koncentracije 5% ili rastvorom natrijum-hlorida koncentracije 0,9% pre početka svake infuzije leka Rybrevant.
-
Lek Rybrevant se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.
-
Razblaženi rastvor treba primeniti u roku od 10 sati (uključujući i trajanje infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C do 25°C) i na sobnom osvetljenju.
-
Zbog učestalosti pojave reakcija na infuziju tokom primene prve doze, amivantamab treba primeniti infuzijom u perifernu venu 1. i 2. nedelje; infuzija kroz centralnu liniju može da se primenjuje narednih nedelja kada je rizik od reakcija na infuziju manji. Za brzinu infuzije videti odeljak 4.2.
Odlaganje
Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i sva neiskorišćena količina koja se ne upotrebi u roku od 10 sati se mora ukloniti u skladu sa važećim propisima.