Prexanil® Combi 5mg+1.25mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih. Lek Prexanil Combi, 5 mg/1,25 mg, film tableta je indikovan kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom perindoprilom.

Doziranje

Jedna film tableta leka Prexanil Combi, jačine 5 mg/1,25 mg jednom dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre obroka.

Kada je moguće, preporučuje se individualno prilagođavanje doze svake od komponenti leka.

Ako je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na lek Prexanil Combi, film tablete, 5 mg/1,25 mg.

Posebne populacije

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Terapiju treba započeti posle procene odgovora krvnog pritiska na terapiju i bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina manja od 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina 30 – 60 mL/min), preporučuje se da se terapija započne adekvatnim dozama pojedinačnih aktivnih supstanci.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 mL/min nije potrebno menjati dozu. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu vrednosti kreatinina i kalijuma.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindopril-arginina/indapamida u pedijatrijskoj populaciji nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Lek Prexanil Combi ne treba koristiti kod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Za perindopril:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;

• angioedem (Quincke-ov edem) u istoriji bolesti, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

• hereditarni/idiopatski angioedem;

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• istovremena primena leka Prexanil Combi sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Prexanil Combi ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

  Za indapamid:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide;

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min);

• hepatička encefalopatija;

• teško oštećenje funkcije jetre;

• hipokalemija;

  Za lek Prexanil Combi:

• preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Usled nedovoljnog terapijskog iskustva, lek Prexanil Combi se ne sme koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi;

• pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajedničko za perindopril i indapamid

Litijum

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Za perindopril

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje retko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijente treba savetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se obično povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks koji mogu da izazovu opstrukciju disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja obuhvata supkutanu primenu rastvora epinefrina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili preduzeti druge potrebne mere da bi se obezbedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); ponekad se javlja bez prethodnog edema lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnostikuje procedurama koje

uključuju CT snimanje abdomena, ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali neprekidne, životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su primali ACE inhibitore, i to tokom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibilizaciji, kao i izbegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN69^®) koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja deluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo prevesti na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Za indapamid

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se ona pojavi, primena diuretika se mora odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom terapije, preporučuje se prekid

terapije. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika, preporuka je zaštititi delove kože izložene sunčevoj svetlosti ili veštačkom UVA zračenju.

Mere opreza pri upotrebi leka

Zajedničko za perindopril i inadapamid

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih bubrežnih lezija i za koje testovi ispitivanja funkcije bubrega iz krvi pokažu funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće ju je ponovo započeti ili u manjoj dozi ili samo sa jednom komponentom leka.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedelje terapije, a zatim na svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Bubrežna insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu bubrežne arterije.

Lek se uglavnom ne preporučuje kod bilateralne stenoze bubrežne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Zato treba sistematski ispitati sve kliničke znake nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, a koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Izražena hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije.

Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom ili samo jednom od komponenata leka.

Koncentracije kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, naročito kod pacijenata obolelih od dijabetesa ili pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži i diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

Pomoćne supstance

Lek Prexanil Combi sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Za perindopril

Kašalj

Suvi kašalj je prijavljen kod primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)

Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su

inicijalno imali nizak krvni pritisak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima može zato izazvati, naročito u vreme prve doze i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracija kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada retko, ovaj događaj može biti akutan, i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentracije kalijuma u krvi. Početna doza se postepeno prilagođava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom dozom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je lek Prexanil Combi propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje bubrežne funkcije i koncentracija kalijuma, budući da se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna bubrežna insuficijencija koja se povukla nakon prekida terapije.

Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom dozom. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracija kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom prethodno lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti vrednosti glikemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, verovatno zbog česte pojave stanja niske vrednosti renina u crnoj populaciji sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurška intervencija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primeni anestezije, posebno kada je primenjen anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan pre hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Insuficijencija jetre

Retko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije

ACE inhibitorima, treba obustaviti upotrebu ACE inhibitora, i te pacijente treba pratiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.8).

Hiperkalemija

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosno doba (stariji od 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid...), suplemente kalijuma ili supstituente soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge lekove koji povećavaju koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, acetilsalicilna kiselina ≥ 3g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za soli koji sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba gorenavedenih lekova i suplemenata neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita Koncentracije natrijuma

Koncentracije natrijuma treba ispitati pre početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje koncentracija natrijuma kod starijih i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Koncentracije kalijuma

Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima. Hipokalemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalemije. Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su starije i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava srčanu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod osoba sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik od tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može biti smrtonosan.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracija kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedelje od početka terapije.

Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, potrebno ih je korigovati. Hipokalemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na lečenje osim ako se koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracije kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracija kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracija kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Koncentracija magnezijuma u plazmi:

Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Mokraćna kiselina

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efektivni jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago oštećena (koncentracije kreatinina manje od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromol/L za odrasle).

Kod starijih osoba, koncentracije kreatinina u plazmi treba da budu prilagođene, uzimajući u obzir starost, telesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

Cl^CR = (140 – godine) x telesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi Parametri: starost izražena u godinama

telesna masa u kg

koncentracija kreatinina u plazmi u mikromol/L.

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posledicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida, lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedelja od početka primene leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primena leka što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško lečenje treba uzeti u obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena istorija alergija na sulfonamide ili penicilin.

Zajedničke za perindopril i indapamid

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Litijum: reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeno je tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz

litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba ove kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju

• Baklofen: potencira antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi doze antihipertenziva ako je potrebno.

• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan): kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika za pogoršanje bubrežne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanja koncentracija kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa prethodno oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti potrebu za praćenjem bubrežne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije i periodično, nakon toga.

  Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

• Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici: povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

  Za perindopril

  Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

  Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

  Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

  Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

  Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Prexanil Combi. Neki lekovi ili terapijske grupe mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Stoga, kombinacija leka Prexanil Combi sa gore navedenim lekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

  Istovremena upotreba je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

• Aliskiren: kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i povećanja smrtnosti.

• Ekstrakorporalne terapije: ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (videti odeljak 4.3). Ukoliko je

  takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova dijaliznih membrana ili drugih grupa antihipertenzivnih lekova.

  Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

• Aliskiren: kod pacijenata, osim dijabetičara ili pacijenata sa oštećenim bubrezima, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (videti odeljak 4.4).

• Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih receptora: prijavljeno je u literaturi da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija inhibitorom ACE i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruku blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora sa antagonistom receptora za angiotenzin II) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve sa detaljnim praćenjem bubrežne funkcije, koncentracija kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

• Estramustin: rizik od povećanih neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

• Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli): hiperkalemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je povezana sa oštećenjem fukcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva). Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak indikovana, lekove bi trebalo koristiti uz povećani oprez i sa čestim kontolisanjem koncentracija kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti odeljak „Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju”.

  Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju

• Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici): epidemiološke studije su ukazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja primene kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

• Diuretici koji ne štede kalijum: pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita, mogu doživeti izrazito smanjenje u krvnom pritisku nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom terapije diuretikom, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.

  Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se prekinuti terapija diuretikom pre započinjanja terapije ACE inhibitorom, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti ili se ACE inhibitor mora započeti u maloj dozi i zatim progresivno povećavati. Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, ACE inhibitor treba započeti u veoma malim dozama, po mogućstvu nakon smanjenja doze primenjenog diuretika koji ne štedi kalijum. U svakom slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina) tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

• Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora: u terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, naročito kod nepoštovanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije. Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog meseca terapije, jednom nedeljno na početku, a kasnije jednom mesečno.

  Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

• Antihipertenzivni lekovi vazodilatatori: istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do daljeg sniženja krvnog pritiska.

• Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: istovremena primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (videti odeljak 4.4).

• Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetika (videti odeljak 4.4).

• Simpatomimetici: simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

• Soli zlata: nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju nalete crvenila po licu praćene osećajem vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorom, uključujući i perindopril.

  Za indapamid

  Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju

• Lekovi koji izazivaju torsades de pointes: zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su (ali nisu ograničeni na):

• antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki antipsihotici;

• fenotiazidi (npr. hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

• benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol),

• ostali antipsihotici (npr. pimozid);

• drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin).

• Prevencija malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.

• Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma: amfotericin B (i.v. primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećan rizik od hipokalemije (aditivno dejstvo). Pratiti koncentracije kalijuma i korigovati ako je neophodno; naročito je potrebno obratiti posebnu pažnju u slučaju terapije sa digitalisom. Treba koristiti nestimulantne laksative.

• Preparati digitalisa:

  Hipokalemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksično dejstvo digitalisa. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma, magnezijuma u plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.

• Alopurinol: istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

  Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju

• Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi ponovo razmotriti terapiju.

• Metformin: laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

• Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećani rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava koja sadrže jod. Treba izvršiti rehidrataciju pre primene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

• Kalcijum (soli): rizik od povećanja koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: rizik od povećanja koncentracija kreatinina bez promena u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka soli i vode.

• Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena): smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod dejstvom kortikosteroida).

Na osnovu podataka o delovanju pojedinačnih komponenti ovog leka na trudnoću i laktaciju, upotreba leka Prexanil Combi se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.

Lek Prexanil Combi je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Prexanil Combi se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Prexanil Combi, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću, treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, čiji utvrđeni bezbednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ako je moguće, preći na drugu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava upotreba indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lek Prexanil Combi se ne preporučuje tokom dojenja.

U vezi sa perindoprilom

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mleko. Može doći do pojave preosetljivosti na sulfonamidske derivate i hipokalemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Nijedna od ove dve aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u leku Prexanil Combi, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usled pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao posledica toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i teži da smanji gubitak kalijuma izazvan indapamidom. 6% pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom od 5 mg perindopril-arginina i 1,25 mg indapamida, iskusilo je hipokalemiju (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/L).

   Najčeća prijavljenje neželjene reakcije su:

   • u vezi sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mišića i astenija.

   • u vezi sa indapamidom: hipokalemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su uočena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinške upotrebe i klasifikovana prema učestalosti:

- veoma česta (≥1/10);

- česta (≥1/100 do < 1/10);

- povremena (≥1/1000 do <1/100);

- retka (≥1/10000 do <1/1000);

- veoma retka (<1/10000);

- nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenih reakcija:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/L.

• Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrednosti.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se intravenskom infuzijom dati izotonični fiziološki rastvor ili se može primeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).