Diclopram® 75mg+20mg kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda

Lek Diclopram je indikovan za simptomatsku terapiju reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave gastričnih i/ili duodenalnih ulkusa, povezanih sa primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL).

Doziranje kod odraslih

Jedna kapsula dnevno.

Ukoliko nije moguće kontrolisati simptome primenom jedne kapsule dnevno, potrebno je zameniti terapiju drugim lekom ili lekovima. Ne sme se uzimati više od jedne kapsule dnevno, jer bi to dovelo do predoziranja omeprazolom.

Rizik od neželjenih reakcija se može svesti na minimum korišćenjem najmanje moguće efikasne terapijske doze u što kraćem vremenskom periodu (videti odeljak 4.4).

Terapiju treba nastaviti do postizanja pojedinačnih ciljeva u terapiji, procenjivati u redovnim intervalima i obustaviti ukoliko nema koristi od terapije.

Način primene

Za oralnu primenu.

Progutati celu kapsulu sa dosta tečnosti, poželjno u vreme obroka. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Diklofenak se delimično izlučuje putem bubrega, tako da je rizik od pojave toksičnih reakcija veći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije bubrega prilikom primene leka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Lek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Potreban je oprez i redovno praćenje funkcije jetre prilikom primene leka Diclopram kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Lek Diclopram je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Starije osobe (>65 godina)

Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave ozbiljnih posledica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna primena NSAIL, treba primeniti najnižu efektivnu dozu u što kraćem vremenskom periodu. Tokom primene NSAIL neophodno je pratiti pacijente zbog moguće pojave gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija (≤ 18 godina)

Ne preporučuje se primena leka Diclopram kod dece, usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

• preosetljivost na aktivne supstance, supstituisane benzimidazole ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1

• poznate reakcije preosetljivosti (npr. astma, urtikarija, angioedema ili rinitis), koji su bili povezani sa primenom ibuprofena, aspirina ili drugih NSAIL

• teška insuficijencija jetre, bubrega i srca (videti odeljak 4.4)

• poslednji trimestar trudnoće (videti odeljak 4.6)

• aktivan ili rekurentni peptički ulkus/hemoragija u anamnezi (dve ili više dokazanih epizoda ulceracije ili krvarenja)

• pozitivni anamnestički podaci o ranijem gastrointestinalnom krvarenju ili perforaciji, koji su bili povezani sa primenom NSAIL

• omeprazol kao i druge inhibitore protonske pumpe (PPI) ne treba primenjivati istovremeno sa nelfinavirom (videti odeljak 4.5)

• potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.

Diklofenak (NSAIL)

Kod svih pacijenata:

Neželjena dejstva mogu da se svedu na najmanju moguću meru ako se za kontrolu simptoma koristi najmanja efektivna doza, tokom najkraćeg mogućeg perioda (videti odeljak 4.2 i gastointestinalne i kardiovaskularne rizike opisane ispod).

Kao i sa drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, retko se mogu javiti alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, i bez prethodnog izlaganja ovom leku. Reakcije preosetljivosti mogu prerasti u Kunisov sindrom, ozbiljnu alergijsku reakciju koja može dovesti do infarkta miokarda. Simptomi takvih reakcija mogu uključivati bol u grudima koji se javlja zajedno sa alergijskom reakcijom na diklofenak.

Usled farmakodinamskih svojstava, lek Diclopram može da prikrije znake i simptome infektivnih bolesti.

Treba izbegavati istovremenu upotrebu leka Diclopram sa drugim lekovima iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer ne postoje dokazi o sinergizmu njihovog dejstva, a pri tome postoji potencijalna opasnost od pojave dodatnih neželjenih efekata (videti odeljak 4.5).

Stariji:

Na osnovu medicinskih podataka savetuje se oprez kod starije populacije. Kod starijih osoba povećana je učestalost neželjenih reakcija povezanih sa primenom NSAIL, posebno gastrointestinalno krvarenje i perforacija koji mogu biti fatalni (videti odeljak 4.2). Preporučuje se primena najniže efektivne doze kod iscrpljenih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom.

Respiratorni poremećaji:

Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem sluznice nosa (npr. nazalni polipi), hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito ukoliko su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), učestalije su reakcije na NSAIL poput egzacerbacije astme (tzv. astma intolerancije na analgetike), Quincke-ov edem ili urtikarija. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje naročita opreznost (spremnost na urgentno reagovanje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance i koji su ranije imali kožne reakcije, svrab ili urtikariju.

Delovanje na srce, bubrege i jetru:

Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) bi trebalo da primenjuju diklofenak tek nakon pažljive procene od strane lekara.

S obzirom da rizik od pojave kardiovaskularnih događaja raste sa povećanjem doze i sa dužinom trajanja terapije, neophodno je da terapija traje što kraće uz primenu najmanje efektivne dnevne doze. Potrebno je periodično proceniti potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom kao i odgovor na nju.

Preporučuje se redovno praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer može doći do egzacerbacije osnovne bolesti.

U toku primene NSAIL uključujući diklofenak, moguće je povećanje vrednosti jednog ili više enzima jetre. U toku dugotrajne terapije diklofenakom preporučuje se kontrola funkcije jetre kao mera predostrožnosti. Ukoliko perzistiraju ili se pogoršaju poremećene vrednosti testova funkcije jetre, ako se razviju klinički znaci i simptomi bolesti jetre ili ako se pojave neke druge manifestacije (eozinofilija, osip), treba prekinuti sa primenom diklofenaka. U toku terapije diklofenakom moguć je nastanak hepatitisa i to bez prodromalnih simptoma. Opreznost je potrebna kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, jer je diklofenak potencijalni "okidač" za egzacerbaciju bolesti.

S obzirom na to da lekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, mogu da dovedu do retencije tečnosti i edema, posebna opreznost je neophodna kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, kod pacijenata sa hipertenzijom, kod starijih osoba, kod pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike ili neke druge lekove koji znatno utiču na funkciju bubrega, kod pacijenata pre ili u toku oporavka od većih hirurških zahvata (videti odeljak 4.3). Kao posebna mera predostrožnosti, u ovakvim slučajevima se preporučuje praćenje parametara funkcije bubrega. Prekidanje terapije diklofenakom je obično praćeno oporavkom funkcije bubrega.

Primena NSAIL može da izazove dozno zavisno smanjenje sinteze prostaglandina i oslabljenu funkciju bubrega. Pacijenti sa povećanim rizikom od ove reakcije su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, srca, jetre, pacijenti koji uzimaju diuretike i starije osobe. Kod ovih pacijenata potrebno je praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti:

Neophodno je odgovarajuće praćenje i savetovanje pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što su zabeleženi slučajevi zadržavanja tečnosti i edema, povezani sa terapijom lekovima iz grupe NSAIL.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da upotreba diklofenaka, naročito pri visokim dozama (150 mg dnevno) i kod dugotrajne terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičkih događaja (na primer infarkt miokarda ili moždani udar).

Pacijenti kod kojih hipertenzija nije pod kontrolom, oni sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, ishemijskom bolešću srca, perifernim arterijskim oboljenjima i/ili cerebrovaskularnim oboljenjima, mogu

da koriste ovaj lek nakon pažljive procene od strane lekara. Sličnu procenu treba obaviti pre započinjanja dugotrajnije primene kod pacijenata sa faktorima rizika od pojave kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje).

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija i perforacija:

Kod terapije svim lekovima iz grupe NSAIL može doći do pojave gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija koje mogu biti fatalne. Ova neželjena dejstva mogu da nastanu u bilo koje vreme sa ili bez upozoravajućih simptoma i kod pacijenata koji ranije nisu imali slične simptome.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i perforacije je veći sa povećanjem doze NSAIL, zatim kod pacijenata sa anamnezom ulkusa, naročito ukoliko je bila komplikovana hemoragijom ili perforacijom (videti odeljak 4.3), i kod starijih osoba. Kod ovih pacijenata terapija se počinje i održava primenom najmanje efektivne doze.

Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, posebno ako su stariji, treba da prijave bilo koji neuobičajeni abdominalni simptom (naročito gastrointestinalno krvarenje), posebno u početnim fazama terapije.

Savetuje se oprez u lečenju pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu da povećaju rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su kortikosteroidi za oralnu primenu, antikoagulansi kao što je varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili antitrombocitni agensi kao što je aspirin (videti odeljak 4.5).

Ukoliko se pri primeni leka Diclopram javi gastrointestinalno krvarenje ili ulceracija, dalja primena leka se obustavlja.

Potreban je oprez pri primeni NSAIL kod pacijenata sa anamnezom gastrointestinalnih bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer može da dođe do egzacerbacije bolesti (videti odeljak 4.8).

NSAIL, uključujući diklofenak, mogu biti povezani sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog curenja iz anastomoze. Preporučuje se pažljiv medicinski nadzor i oprez pri primeni diklofenaka nakon gastrointestinalne operacije

Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mešoviti poremećaji vezivnog tkiva:Kod pacijenata sa SLE i mešovitim poremećajima vezivnog tkiva može biti povećan rizik od aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8).

Delovanje na kožu:

Veoma retko su zabeležene ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile i fatalne, povezane sa upotrebom lekova iz grupe NSAIL, kao što su eksfolijativni dermatitis, Stivens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.8). Uočeno je da kod pacijenata postoji veći rizik od ovih reakcija u ranijem toku terapije. U većini slučajeva ove reakcije su se javile u toku prvog meseca terapije. Terapiju lekom Diclopram treba prekinuti čim se pojave prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo koji drugi znaci preosetljivosti.

Plodnost kod žena:

Upotreba leka Diclopram može da umanji plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne.

Kod žena koje imaju poteškoća sa začećem ili ispituju uzrok neplodnosti, treba razmotriti obustavu primene leka Diclopram.

Hematološki efekti:

Lek Diclopram, kao što je slučaj i kod drugih NSAIL, može reverzibilno da inhibira agregaciju trombocita.

Omeprazol

U slučaju postojanja alarmantnih simptoma (npr. značajan nenameran gubitak telesne mase, rekurentno povraćanje, disfagija, hematemeza ili melena) i kada se sumnja ili je potvrđeno postojanje ulkusa želuca, potrebno je isključiti mogućnost maligniteta, jer omeprazol može prikriti simptome i otežati dijagnozu.

Istovremena primena atazanavira sa inhibitorima protonske pumpe nije preporučljiva (vidi odeljak 4.5). Ukoliko se ipak istovremena primena ovih lekova smatra neophodnom, potrebno je kliničko praćenje (npr. virusni titar), sa povećanjem doze atazanavira do 400 mg sa 100 mg ritonavira; omeprazol ne bi trebalo da bude dat u dozi većoj od 20 mg.

Omeprazol, kao i svi lekovi koji smanjuju sekreciju želudačne kiseline, može da smanji apsorpciju vitamina B¹² (cijanokobalamina) zbog hipo- ili ahlorhidrije. Na ovo posebno obratiti pažnju kod pacijenata sa smanjenim rezervama vitamina B¹² i kod onih na dugotrajnoj terapiji koji imaju povećani rizik od smanjene apsorpcije vitamina B¹².

Omeprazol je inhibitor enzima CYP2C19. Pri započinjanju ili prestanku terapije omeprazolom treba uzeti u obzir mogućnosti interakcije sa lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19. Primećena je interakcija prilikom istovremene primene klopidogrela i omeprazola (videti odeljak 4.5). Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen, ali iz predostrožnosti istovremenu primenu ova dva leka treba izbegavati.

Kod pacijenata lečenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je omeprazol, u periodu od najmanje tri meseca ili, u većini slučajeva, od godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagnezijemije. Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije, kao što su umor, grčevi, delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije. Ovi znaci u početku mogu biti neprimetni i mogu se lako prevideti. Kod većine pacijenata kod kojih se javi, hipomagnezijemija se koriguje nadoknadom magnezijuma i prestankom terapije inhibitorima protonske pumpe. Kod pacijenata kod kojih se pretpostavlja da će biti na dužoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili koji istovremeno uzimaju digoksin ili lekove koji mogu dovesti do hipomagnezijemije (npr. diuretici), zdravstveni stručnjaci treba da razmotre merenje nivoa magnezijuma, pre započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.

Inhibitori protonske pumpe, posebno ukoliko se koriste u visokim dozama ili tokom dužeg vremenskog perioda (duže od jedne godine), mogu blago povećati rizik od preloma kuka, ručnog zgloba i kičme, naročito kod starijih osoba ili u prisustvu drugih poznatih faktora rizika. Opservacione studije sugerišu da je ukupni rizik od preloma povećan za 10 – 40 %. Rizik može biti povećan i zbog drugih faktora. Pacijenti sa povećanim rizikom od osteoporoze treba da imaju posebnu negu, u skladu sa kliničkim vodičima i adekvatni unos vitamina D i kalcijuma.

Oštećenje bubrega

Akutni tubulointersticijski nefritis (TIN) je primećen kod pacijenata koji uzimaju omeprazol i može se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije omeprazolom (videti odeljak 4.8). Akutni tubulointersticijski nefritis može napredovati do bubrežne insuficijencije. Omeprazol treba prekinuti u slučaju sumnje na TIN i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Subakutni sistemski lupus eritematozus (SCLE)

Inhibitori protonske pumpe su povezani sa veoma retkim slučajevima SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na delovima kože izloženim suncu, i ukoliko su praćene artralgijom, pacijent treba odmah da potraži medicinsku pomoć, a zdravstveni stručnjak treba da razmotri prekid terapije lekom Diclopram. Pojava SCLE nakon primene inhibitora protonske pumpe može da poveća rizik od pojave SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.

Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do blagog povećanja rizika od gastrointestinalnih infekcija bakterijama kao što su Salmonella i Campylobacter (videti odeljak 5.1).

Kao kod svake dugotrajne terapije, posebno ukoliko se lek primenjuje duže od jedne godine, pacijente treba redovno nadgledati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata koji su uzimali omeprazol uočena je pojava akutnog tubulointersticijskog nefritisa (TIN) koji se može pojaviti bilo kada tokom terapije omeprazolom (videti odeljak 4.8).

Akutni tubulointersticijski nefritis može progredirati do bubrežne insuficijencije.

U slučaju sumnje na TIN, potrebno je prekinuti primenu omeprazola i što pre započeti odgovarajuću terapiju.

Uticaj na laboratorijske testove

Povećane koncentracije hromogranina A (CgA) ometaju dijagnozu neuroendokrinih tumora. Da bi se izbegao uticaj omeprazola, terapiju omeprazolom treba privremeno obustaviti pet dana pre merenja koncentracije CgA (videti odeljak 5.1). Ukoliko se koncentracija CgA i gastrina ne vrate u referentni opseg nakon početnog merenja, merenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.

Diklofenak (NSAIL)

Drugi analgetici uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2: Potrebno je izbegavati istovremenu upotrebu dva ili više lekova iz grupe NSAIL (uključujući aspirin) usled povećanog rizika od neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Diuretici i antihipertenzivni lekovi: Može se uočiti smanjeno dejstvo diuretika i antihipertenziva.

Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata koji zahtevaju i periodičnu kontrolu krvnog pritiska. Pažnju treba usmeriti na hidriranost pacijenata i na njihovu bubrežnu funkciju, naročito kod istovremene primene sa diureticima i ACE inhibitorima zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Diuretici mogu da povećaju rizik od nefrotoksičnosti NSAIL. Istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum može biti povezana sa povećanim koncentracijama kalijuma u serumu, tako da je potrebno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Digoksin: Može doći do porasta koncentracije digoksina u plazmi, zbog toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.

Kardiotonični glikozidi: Istovremena primena srčanih glikozida i NSAIL kod pacijenta može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije, redukcije brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtratioin rate, GFR) i povećanja koncentracije glikozida u plazmi.

Litijum: Može doći do smanjene eliminacije litijuma, tako da se preporučuje redovno praćenje koncentracija litijuma u serumu.

Metotreksat: Potreban je oprez kada se NSAIL i metotreksat primenjuju u vremenskom razmaku od 24 sata.

Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata i na taj način poveća njegovu koncentraciju, što može dovesti do toksičnog dejstva.

Ciklosporin: Povećan je rizik od nefrotoksičnosti, tako da je potrebno primenjivati diklofenak u nižim dozama u odnosu na doze koje primaju pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.

Mifepriston: NSAIL ne treba da se koriste 8-12 dana nakon primene mifepristona, jer mogu da smanje njegovo dejstvo.

Kortikosteroidi: Povećan je rizik od gastrointestinalnih ulceracija i krvarenja (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi i antitrombocitni lekovi: Preporučuje se oprez pošto istovremena terapija može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4). Iako klinička ispitivanja ne ukazuju na to da diklofenak utiče na antikoagulantni efekat, prijavljeni su slučajevi kod kojih je istovremena primena dikofenaka i antikoagulantnih lekova povećala rizik od krvarenja. Neophodno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.

Hinolonski antibiotici: Podaci na životinjama ukazuju da NSAIL mogu da povećaju rizik od pojave konvulzija povezanih sa primenom hinolonskih antibiotika. Kod pacijenata koji primaju NSAIL i hinolone povećan je rizik od pojave konvulzija.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): Povećan je rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4).

Takrolimus: Moguć je porast rizika od nefrotoksičnosti kod istovremene primene NSAIL sa takrolimusom.

Zidovudin: Povećan je rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL primenjuju sa zidovudinom. Postoji dokaz za povećan rizik od hemartroza i hematoma kod HIV (+) hemofila koji istovremeno primaju zidovudine i ibuprofen.

Fenitoin: Preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog očekivanog povećanja nivoa fenitoina.

Holestipol i holestiramin: Ovi lekovi mogu da indukuju odlaganje ili smanjenje resorpcije diklofenaka, te se preporučuje primena diklofenaka najmanje 1 sat pre ili 4-6 sati nakon primene holestipola/holestiramina.

Snažni inhibitori CYP2C9: Preporučuje se oprez u slučaju kada se istovremeno propisuju diklofenak i snažni inhibitori CYP2C9 (kao što su sulfinpirazon i vorikonazol), što može dovesti do značajnog porasta koncentracije u plazmi i raspoloživosti diklofenaka usled inhibicije metabolizma diklofenaka.

Antidijabetici: Kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se primenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi pojave hiperglikemije i hipoglikemije kod istovremene primene oralnih antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu oralnih antidijabetika. Preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi kao mera predostrožnosti kod istovremene primene ovih lekova.

Omeprazol

Uticaj omeprazola na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci

Aktivne supstance čija resorpcija zavisi od pH vrednosti

Smanjena želudačna kiselost tokom terapije omeprazolom može povećati ili smanjiti resorpciju aktivnih supstanci čija resorpcija zavisi od vrednosti pH u želucu.

Nelfinavir, atazanavir

Prilikom istovremene primene nelfinavira i atazanavira sa omeprazolom dolazi do smanjene koncentracije nelfinavira i atazanavira u plazmi.

Istovremena primena omeprazola i nelfinavira je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremena primena omeprazola (40 mg jednom dnevno) smanjuje raspoloživost nelfinavira za 40 %, a njegovog glavnog metabolita M8 za 75 – 90 %. Interakcija može ići preko inhibicije CYP2C19.

Istovremena primena omeprazola sa atazanavirom nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Istovremena primena omeprazola (40 mg jednom dnevno) i atazanavira 300 mg/ritonavira 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodi do smanjenja raspoloživosti atazanavira za 75 %. Povećanje doze atazanavira na 400 mg ne kompenzuje uticaj omeprazola na raspoloživost atazanavira. Istovremena primena omeprazola

(20 mg jednom dnevno) sa atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg kod zdravih dobrovoljaca rezultira u smanjenju raspoloživosti atazanavira za 30 % u poređenju sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno.

Digoksin

Istovremena primena sa omeprazolom (20 mg dnevno) kod zdravih dobrovoljaca dovodi do povećanja biološke raspoloživosti digoksina za 10 %. Toksičnost digoksina retko je primećena. Ipak, oprez je potreban kod starijih osoba koje uzimaju veće doze omeprazola. Potrebno je terapijsko praćenje koncentracije digoksina.

Klopidogrel

U ukrštenoj kliničkoj studiji, klopidogrel (300 mg početna doza,75 mg/dan doza održavanja) sam i sa omeprazolom (80 mg oralno dnevno istovremeno sa klopidogrelom) su primenjivani 5 dana.

Raspoloživost aktivnog metabolita klopidogrela je smanjena za 46 % (prvog dana) i 42 % (petog dana) pri istovremenoj primeni sa omeprazolom. Prosečna inhibicija agregacije trombocita je smanjena za 47 % (24 sata) i 30 % (petog dana) pri istovremenoj primeni klopidogrela i omeprazola. Druga studija ukazuje da primena klopidogrela i omeprazola u različitim intervalima nije sprečila njihovu interakciju, verovatno izazvanu inhibitornim efektom omeprazola na CYP2C19. Rezultati opservacionih i kliničkih studija daju nekonzistentne podatke u vezi sa kliničkim implikacijama PK/PD interakcije omeprazola u pogledu značajnih kardiovaskularnih događaja. U cilju predostrožnosti ne preporučuje se istovremena primena omeprazola i klopidogrela (videti odeljak 4.4).

Druge aktivne supstance

Resorpcija posakonazola, erlotiniba, ketokonazola i itrakonazola se značajno smanjuje, tako da im može biti smanjena i klinička efikasnost. Treba izbegavati istovremenu primenu omeprazola sa posakonazolom i erlotinibom.

Aktivne supstance koje se metabolišu posredstvom CYP2C19

Omeprazol je umereni inhibitor CYP2C19, glavnog enzima preko kog se metaboliše. Stoga metabolizam druge aktivne supstance primenjene istovremeno koja se takođe metaboliše posredstvom CYP2C19 može biti umanjen, a sistemska raspoloživost ove supstance povećana. Primeri takvih lekova su R-varfarin i drugi antagonisti vitamina K, cilostazol, diazepam i fenitoin.

Cilostazol

Omeprazol, dat u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji, uticao je na povećanje C^max i PIK cilostazola za 18 %, odnosno 26 %, a jednog njegovog aktivnog metabolita za 29 %, odnosno 69 %.

Fenitoin

Praćenje koncentracije fenitoina u plazmi je preporučeno prve dve nedelje od početka terapije omeprazolom, i ukoliko je bilo prilagođavanja doze fenitoina, potrebno praćenje prilagođavanja doze do završetka terapije omeprazolom.

Nepoznat mehanizam

Sakvinavir

Istovremena primena omeprazola sa sakvinavirom/ritonavirom dovodi do povećanja nivoa sakvinavira u plazmi za 70 %, kod sakvinavira koji je imao dobru podnošljivost kod HIV-pozitivnih pacijenata.

Takrolimus

Istovremena primena omeprazola i takrolimusa dovodi do povećanja koncentracije takrolimusa u serumu. Potrebno je terapijsko praćenje koncentracije takrolimusa, kao i funkcije bubrega (klirensa kreatinina) i po potrebi prilagođavanje doze takrolimusa.

Metotreksat

Kod nekih pacijenata je prijavljen porast koncentracije metotreksata, kada se primeni istovremeno sa inhibitorima protonske pumpe. Kada je potrebna primena visokih doza metotreksata, treba razmotriti privremeni prekid primene omeprazola.

Uticaj drugih aktivnih supstanci na farmakokinetiku omeprazola

Inhibitori CYP2C19 i/ili CYP3A4

S obzirom na to da se omeprazol metaboliše posredstvom CYP2C19 i CYP3A4, aktivne supstance za koje se zna da inhibiraju pomenute enzime (kao što su klaritromicin i vorikonazol) mogu dovesti do povećanja koncentracija omeprazola u serumu, time što smanjuju stepen njegovog metabolizma. Istovremena primena sa vorikonazolom dovodi do više nego dvostruko veće raspoloživosti omeprazola. Budući da

je podnošljivost visokih doza omeprazola dobra, nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, podešavanje doza je potrebno razmotriti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre, kao i onih na dugotrajnoj terapiji.

Induktori CYP2C19 i/ili CYP3A4

Aktivne supstance za koje se zna da indukuju CYP2C19 i/iliCYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) mogu dovesti do smanjenja koncentracije omeprazola u serumu time što utiču na povećanje stepena metabolizma ovog leka.

Diklofenak

Trudnoća

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili na embriofetalni razvoj. Rezultati epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja, kao i od srčanih malformacija i gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od nastanka srčanih malformacija koji je inače manji od 1 % bio je povišen do 1,5 %. Rizik se povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja je rezultirala povećanim pre i postimplantacionim gubitkom i embriofetalnim letalitetom.

Osim toga, povećana incidenca različitih malformacija uključujući kardiovaskularne, zabeležena je pri primeni inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja tokom organogeneze.

Od 20. nedelje trudnoće nadalje, primena diklofenaka može uzrokovati oligohidramnion koji je posledica bubrežne disfunkcije kod fetusa. To se može dogoditi ubrzo nakon početka terapije i obično je reverzibilno nakon prekida terapije. U toku prvog i drugog trimestra trudnoće, diklofenak treba primeniti samo ukoliko je neophodno. Ukoliko se diklofenak primenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili u toku prvog i drugog trimestra trudnoće, trebalo bi upotrebiti najnižu efektivnu dozu i trajanje terapije ograničiti na najkraći mogući period. Antenatalno praćenje radi otkrivanja moguće pojave oligohidramniona treba razmotriti nakon izloženosti diklofenaku tokom nekoliko dana od 20. gestacijske nedelje nadalje. Primena diklofenaka mora se prekinuti ako se utvrdi oligohidramnion.U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti plod:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (prevremeno zatvaranje ductus arteriosus-a i plućna hipertenzija)

• bubrežnoj disfunkciji (videti prethodi deo teksta)

  Kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu dovesti do:

• Moguće je produženo vreme krvarenja, a zbog uticaja na agregaciju trombocita do čega može da dođe čak i nakon primene veoma niskih doza.

• inhibicije kontrakcija materice što dovodi do odloženog ili produženog porođaja

Usled toga lek Diclopram je kontraindikovan u trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3. i 5.3).

Dojenje

Videti odeljak 4.4.

Omeprazol

Trudnoća

Rezultati tri epidemiološke studije (više od 1000 razmatranih slučajeva) nisu ukazali na neželjeno dejstvo omeprazola na trudnoću ili na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Omeprazol se može koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

Omeprazol se izlučuje u majčino mleko, ali je mala verovatnoća da će primena terapijskih doza uticati na dete.

Nakon primene NSAIL moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, nesvestica, zamor, smetnje vida, glavobolja, pospanost i/ili druga neželjena dejstva na centralni nervni sistem. Nakon primene omeprazola mogu da se jave nesvestica i poremećaji vida (videti odeljak 4.8). Ukoliko se ove reakcije ispolje kod pacijenata, oni ne treba da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.

Diklofenak

Ukoliko se jave ozbiljne neželjene reakcije, treba prekinuti sa primenom leka Diclopram. Najučestaliji neželjeni događaji su gastrointestinalnog tipa.

Neželjena dejstva diklofenaka zabeležena u kliničkim ispitivanjima i epidemiološki podaci predstavljeni su u donjoj tabeli.

Za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija korišćena je sledeća terminologija:

• veoma često (≥ 1/10 pacijenata),

• često (≥ 1/100 do < 1/10 pacijenata),

• povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100 pacijenata),

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000 pacijenata),

• veoma retko (< 1/10000 pacijenata),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na povećan rizik od pojave arterijskih trombotičkih događaja (infarkt miokarda ili moždani udar) u vezi sa primenom diklofenaka, posebno u visokim dozama (150 mg dnevno) u dužem vremenskom periodu (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Omeprazol

Najčešće neželjene reakcije (1 – 10 % pacijenata) su glavobolja, bol u abdomenu, opstipacija, dijareja, nadutost i mučnina/povraćanje.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja identifikovane su sledeće neželjene reakcije ili se sumnjalo na njih. Nijedna nije bila dozno zavisna. Neželjene reakcije navedene ispod su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema organa. Neželjene reakcije se po učestalosti klasifikuju na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); retke (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma retke (< 1/10000) i nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeliene.reakciie@alims.gov.rs

Diklofenak

Simptomi

Može se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje, bol u epigastrijumu, gastrointestinalno krvarenje, retko dijareja, dezorijentisanost, uznemirenost, koma, pospanost, vrtoglavica, tinitus, gubitak svesti ili povremeno konvulzije. Kod značajnog trovanja, mogu nastati akutna bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije jetre.

Terapijske mere

Tretman akutnog trovanja lekovima iz grupe NSAIL sastoji se od suportivnih mera i simptomatske terapije. U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične doze treba razmotriti upotrebu aktivnog uglja. Alternativno, kod odraslih, nakon unošenja doza koje su potencijalno opasne po život potrebno je uraditi lavažu želuca.

Treba obezbediti adekvatnu diurezu. Potrebno je praćenje funkcije bubrega i jetre.

Pacijente je potrebno nadgledati najmanje tokom četiri sata od uzimanja potencijalno toksične doze. Učestale ili produžene konvulzije treba tretirati intravenskim diazepamom.

U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta mogu biti indikovane i druge mere. Posebne mere kao što su forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija verovatno ne omogućavaju eliminaciju NSAIL, zbog njihovog vezivanja za proteine plazme i brzog metabolizma.

Suportivne mere i simptomatsko lečenje treba primeniti onda kada postoje komplikacije kao što su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i respiratorna depresija.

Omeprazol

Postoje ograničeni podaci o efektima predoziranja omeprazolom kod ljudi. U literaturi su opisane primene doza do 560 mg, a postoje i pojedinačni slučajevi primene i do 2400 mg omeprazola (120 puta veće od preporučene klinički efikasne doze). Prijavljeni su mučnina, povraćanje, vrtoglavica, bol u stomaku, dijareja i glavobolja. Apatija, depresija i konfuznost su opisane u pojedinačnim slučajevima.

Simptomi predoziranja omeprazolom su uglavnom prolazni i nije prijavljeno da izazivaju ozbiljne posledice. Sa povećanjem doza brzina eliminacije je ostala nepromenjena (kinetika prvog reda). Ukoliko je neophodno, primenjuje se simptomatska terapija.