Valomindo® 80mg+1.5mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lek Valomindo je indikovan u terapiji esecijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom odvojenih tableta valsartana i indapamida u istim dozama koje se nalaze u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine. Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Pre prelaska na lek Valomindo kod pacijenata se mora uspostaviti kontrola stabilnim dozama monokomponenata, koje se uzimaju u isto vreme. Doza leka Valomindo mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promena doze, ona se mora sprovesti individualnom titracijom slobodnih sastojaka ove kombinacije.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih osoba kreatinin u plazmi se mora procenjivati u odnosu na godine starosti, telesnu težinu i pol. Stariji pacijenti se mogu lečiti lekom Valomindo ako im je funkcija bubrega normalna ili minimalno smanjena.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod ozbiljne insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), lečenje je kontraindikovano.

Tiazidni i njima srodni diuretici su u punoj meri efikasni samo kada je funkcija bubrega normalna ili minimalno smanjena.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre bez holestaze doza valsartana ne sme da prelazi 80 mg. Lek Valomindo je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Valomindo se ne preporučuje kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Bezbednost i efikasnost leka Valomindo nisu utvrđene u ovim populacijama.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Valomindo se može uzimati nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge sulfonamide ili bilo koju pomoćnu supstancu – nabrojane u odeljku 6.1.

• Teška insuficijencija jetre, bilijarna ciroza, holestaza ili hepatična encefalopatija.

• Drugo i treće tromesečje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Istovremeno korišćenje valsartana sa proizvodima koji sadrže aliskiren kontraindikovano je kod pacijenata sa dijabetesom melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Teška insuficijencija bubrega.

• Hipokalemija.

Kalijum u plazmi

Ne preporučuje se istovremena upotreba valsartana sa suplementima kalijuma, diureticima koji čuvaju kalijum, zamenama za kuhinjsku so sa kalijumom ili drugim agensima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje kalijuma.

Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja glavni rizik prilikom upotrebe tiazidnih i tiazidima srodnih diuretika. Mora se sprečiti rizik od nastanka hipokalemije (<3,4 mmol/L) kod određenih populacija sa visokim rizikom, npr. starije osobe, pothranjeni i/ili pacijenti koji uzimaju više lekova, pacijenti sa cirozom jetre praćenom edemom i ascitesom, kao i pacijenti sa koronarnom arterijskom bolesti i srčanom insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava srčanu toksičnost preparata digitalisa i rizik od pojave aritmija.

Pojedinci kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, tako predstavljaju predisponirajući faktor za nastanak teških aritmija, posebno potencijalno fatalne torsades de pointes.

Češće praćenje koncentracije kalijuma u plazmi je obavezno u svim situacijama koje su napred navedene. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba izvršiti tokom prve nedelje nakon otpočinjanja terapije.

Ako se hipokalemija otkrije, ona mora da se koriguje. Ustanovljena hipokalemija povezana sa niskim koncentracijama magnezijuma u serumu može da bude otporna na terapiju, ako se ne koriguje koncentracije magnezijuma u serumu.

Natrijum u plazmi

Sniženje koncentracije natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre otpočinjanja terapije lekom Valomindo.

Mora se proveriti koncentracija natrijuma u plazmi pre uvođenja terapije indapamidom i u redovnim intervalima nakon toga. Sniženje koncentracije natrijuma u krvi može na početku da bude asimptomatsko i zbog toga je ključno da se prati. Praćenje mora biti još češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju.

Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze – incidenca i stepen ovog dejstva su neznatni.

Magnezijum u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i tiazidima srodni diuretici, uključujući indapamid, pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezijemije (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Kalcijum u plazmi

Tiazid i tiazidima srodni diuretici mogu da smanje urinarno izlučivanje kalcijuma i da prouzrokuju blag i prolazan porast kalcijuma u plazmi. Ispoljena hiperkalcemija može da bude prouzrokovana ranije nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom.

Terapiju treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda. Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je važna kod dijabetičara, posebno u prisustvu hipokalemije.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom koji se leče indapamidom.

Poremećaj u radu bubrega

Tiazid i tiazidima srodni diuretici su u punoj meri efikasni samo kada je funkcija bubrega normalna ili minimalno umanjena (koncentracija kreatinina u plazmi je niža od 25 mg/L, tj. 220 mikromola/L kod odraslih). Kod starijih osoba ovaj kreatinin u plazmi se mora procenjivati u odnosu na godine starosti, telesnu težinu i pol.

Hipovolemija, nastala na početku terapije usled gubitka vode i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije, prouzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može da dovede do povećanja koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema posledice kod pojedinaca sa normalnom funkcijom bubrega, ali može da pogorša prethodno postojeću bubrežnu insuficijenciju.

Stenoza bubrežne arterije

Nije dokazana bezbedna upotreba valsartana kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jednog bubrega koji je u funkciji.

Kratkotrajna primena valsartana kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom kao posledicom unilateralne stenoze bubrežne arterije nije dovela do značajnih promena u renalnoj hemodinamici, kreatinina u serumu ili azota iz uree u krvi (BUN). Međutim, drugi agensi koji utiču na sistem renin-angiotenzin mogu da povećaju ureu u krvi i kreatinin u serumu kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega kada se ovi pacijenti leče valsartanom.

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Valomindo je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Kada je funkcija jetre umanjena, diuretici srodni tiazidu mogu da izazovu hepatičnu encefalopatiju, naročito u slučaju disbalansa elektrolita. Ukoliko do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa davanjem diuretika.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba lečiti valsartanom zato što njihov sistem renin- angiotenzin nije aktiviran.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze arterije ili mitralnog zaliska, ili hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije (HOCM).

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (ARB) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima ARB grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima ARB grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Anamneza angioedema

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koje dovodi do opstrukcije disajnih puteva, i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, bio je zabeležen kod nekih od pacijenta lečenih valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenta angioedem se u prošlosti javljao u vezi sa drugim lekovima, uključujući i ACE inhibitore. Terapiju lekom Valomindo treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem i Valomindo se ne sme ponovo primenjivati (videti odeljak 4.8).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim i tiazidima srodnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Sportisti

Sportistima se skreće pažnja na činjenicu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida, lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do efuzije horoidee sa poremećajem vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog

ugla. Simptomi obuhvataju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon uvođenja leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primena leka što je pre moguće. Može se razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje ako intraokularni pritisak i dalje ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

U vezi sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin (RAS) pomoću lekova iz grupe ARB, ACEI ili aliskirena: Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Istovremena primena se ne preporučuje

Litijum:

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene primene litijuma sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući i valsartan. Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa litijuma u serumu. Pretpostavlja se da je rizik od toksičnosti litijuma dodatno povećan ako se koristi i duretik.

Diuretici koji čuvaju kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so sa kalijumom i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma,

Ako se lekovi koji utiču na nivo kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi.

Preporučuje se oprez kod istovremene primene

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu >3 g/dnevno) i neselektivne lekove NSAIL grupe:

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena terapija antagonistima angiotenzina II i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i odgovarajuća hidracija pacijenta.

Transporteri:

Podaci in vitro ukazuju na to da valsartan predstavlja supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i transportera hepatičkog efluksa MRP2. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (npr. rifampin, ciklosporin) ili transportera efluksa (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Primenite odgovarajuće mere prilikom otpočinjanja ili završavanja istovremene terapije takvim lekovima.

Drugi:

U studijama interakcija lekova sa valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa valsartanom ili sa bilo kojom od sledećih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.

U vezi sa indapamidom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum:

Porast litijuma u plazmi sa znakovima predoziranja, kao kod režima ishrane bez soli (smanjeno izlučivanje litijuma putem urina). Međutim, ako je primena diuretika neophodna, mora se pažljivo pratiti litijum u plazmi i prilagođavati doziranje.

Kombinacije koji zahtevaju oprez pri upotrebi

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, disopiramid),

• antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• neki antipsihotici: fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

• benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (droperidol, haloperidol),

• drugo: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin IV.

  Postoji povećani rizik od ventrikularnih aritmija, pre svega torsades de pointes (hipokalemija je faktor rizika). Pre nego što se uvede ova kombinacija lekova, pratite hipokalemiju i korigujte je ako je potrebno. Potrebno je kliničko praćenje, praćenje elektrolita u plazmi i EKG. Koristite supstance koje nemaju nepovoljno dejstvo izazivanja torsades de pointes kada postoji hipokalemija.

  Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (sistemski put) uključujući selektivne inhibitore COX-2 i visoke doze salicilne kiseline (≥ 3 g/dan):

  Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida. Postoji rizik od akutnog otkazivanja bubrega kod dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Hidrirajte pacijenta. Pratite funkciju bubrega na početku terapije.

  Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE):

  Postoji rizik od iznenadne hipotenzije i/ili akutne insuficijencije bubrega prilikom uvođenja ACE inhibitora sa prethodno postojećim niskim koncentracijama natrijuma (naročito kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije).

  Kod hipertenzije, ako je prethodna terapija diureticima mogla da prouzrokuje sniženje koncentracije natrijuma, neophodno je:

• ili prekinuti davanje diuretika 3 dana pre započinjanja terapije ACE inhibitorom ili po potrebi ponovo uvesti hipokalemijski diuretik;

• ili dati malu početnu dozu ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije počnite sa veoma malom dozom ACE inhibitora, možda i nakon smanjenja doze istovremeno primenjenog hipokalemijskog diuretika.

U svakom slučaju, pratite funkciju bubrega (kreatinin u plazmi) tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorom.

Druga jedinjenja koja prouzrokuju hipokalaemiju: amfotercin B (IV), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi.

Povećan rizik od hipokalemije (aditivno dejstvo). Praćenje i, po potrebi, korigovanje kalijuma u plazmi. Ovo se pre svega mora imati na umu prilikom istovremene terapije digitalisom. Koristite nestimulativne laksative.

Baklofen:

Pojačava antihipertenzivno dejstvo.

Hidrirajte pacijenta. Pratite funkciju bubrega na početku terapije.

Preparati digitalisa:

Hipokalemija i/ili hipomagnezemija predisponiraju toksična dejstva digitalisa.

Potrebno je praćenje kalijuma i magnezijuma u plazmi i EKG i, po potrebi, prilagođavanje terapije.

Kombinacije koje zahtevaju poseban oprez Alopurinol

Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje se moraju uzeti u obzir

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spirinolakton, triamteren):

Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, i dalje se može javiti hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi ponovo razmotriti terapiju

Metformin:

Povećani rizik od laktične acidoze indukovane metforminom usled moguće funkcionalne insuficijencije bubrega povezane sa diureticima i, konkretnije, diureticima Henleove petlje. Nemojte primenjivati metformin ako kreatinin u plazmi prelazi vrednost od 15 mg/L (135 mikromolal/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromola/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda:

U prisustvu dehidratacije zbog primene diuretika postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava na bazi joda.

Potrebna je rehidracija pre primene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

Antidepresivi imipraminskog tipa, neuroleptici:

Povećava se antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno delovanje).

Kalcijum (soli):

Postoji rizik od hiperkalcemije usled smanjene eliminacije kalcijuma putem urina.

Ciklosporin, takrolimus:

Rizik od povećanja kreatinina u plazmi bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema deplecije vode/natrijuma.

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primena):

Smanjeno antihipertenzivno dejstvo (retencija vode/natrijuma usled dejstva kortikosteroida).

Trudnoća

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od nastanka teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog tromesečja trudnoće nisu bili dovoljni za donošenje zaključaka, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora angiotenzina II (ARB), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima ARB grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima ARB grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu odgovarajuću terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji lekovima ARB grupe u drugom i trećem tromesečju trudnoće dovodi

do toksičnih dejstava na fetus kod ljudi (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3 „Pretklinički podaci o bezbednosti leka“).

Ako je do izloženosti došlo od drugog tromesečja trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale lekove ARB grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti i odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg tromesečja trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna ni indirektna dejstva kada je u pitanju reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Valomindo se ne sme koristiti tokom dojenja.

Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mleko. Može da se pojavi preosetljivost na sulfonamidske derivate i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/bebu.

Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su tokom dojenja bili povezani sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije.

Fertilitet

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m² (u proračunu se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg).

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Valsartan/indapamid mogu da prouzrokuju različite reakcije povezane sa padom krvnog pritiska u pojedinačnim slučajevima, naročito na početku terapije. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa valsartanom/indapamidom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - veoma retko (< 1/10.000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

  Sažetak bezbednosnog profila

  U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa valsartanom kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom, ukupna incidenca pojave neželjenih reakcija na lek bila je slična kao kod placeba i bila je u skladu sa farmakologijom valsartana. Deluje da incidenca neželjenih reakcija nije bila povezana sa dozom ili trajanjem terapije, a takođe nije pokazana povezanost sa polom, starošću ili rasom. Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim istraživanjima, iskustvima nakon pojave leka na tržištu i laboratorijskim nalazima nabrojane su ispod prema sistemima organa.

  Najčešće neželjene reakcije povezane sa lečenjem indapamidom su hipokalemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe. Većina neželjenih reakcija koje se tiču kliničkih i laboratorijskih parametara su zavisne od doze.

  Tabelarni pregled neželjenih reakcija

  Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

  MedDRAklasifikacija po sistemima organa	Neželjena dejstva	Valsartan	Indapamid
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Agranulocitoza	–	Veomaretko
  	Aplastična anemija	–	Veomaretko
  	Hemolitička anemija	–	Veomaretko
  	Leukopenija	–	Veomaretko
  	Trombocitopenija	Nepoznato	Veomaretko
  	Smanjenje hemoglobina, smanjenjehematokrita, neutropenija	Nepoznato	–
  Imunski poremećaji	Preosetljivost uključujući serumsku bolest	Nepoznato	–
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Hiperkalcemija	–	Veomaretko
  	Hipokalemija (videti odeljak 4.4).	–	Često
  	Hiponatremija (videti odeljak 4.4)	Nepoznato	Povremeno
  	Hipohloremija	–	Retko
  	Hipomagnezemija	–	Retko
  	Povećanje kalijuma u serumu	Nepoznato	–
  Poremećaji nervnog sistema	Vertigo	Povremeno	Retko
  	Glavobolja	–	Retko
  	Parestezija	–	Retko
  	Sinkopa	–	Nepoznato
  Poremećaji oka	Miopija	–	Nepoznato
  	Zamućeni vid	–	Nepoznato
  	Oslabljeni vid	–	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog ugla	–	Nepoznato
  	Efuzija horoidee	–	Nepoznato
  Kardiološki poremećaji	Aritmija	–	Veomaretko

  	Torsade de pointes (potencijalnosmrtonosan) (videti odeljke 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  Vaskularni poremećaji	Hipotenzija	–	Veomaretko
  	Vaskulitis	Nepoznato	–
  Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	Kašalj	Povremeno	–
  Gastrointestinalni poremećaji	Povraćanje	–	Povremeno
  	Mučnina	–	Retko
  	Konstipacija	–	Retko
  	Suva usta	–	Retko
  	Pankreatitis	–	Veomaretko
  	Bol u abdomenu	Povremeno	–
  Hepatobilijarni poremećaji	Povećanje vrednosti funkcije jetreuključujući porast bilirubina u serumu	Nepoznato	–
  	Poremećaj funkcije jetre	–	Veoma retko
  	Mogućnost pojave hepatičke encefalopatijeu slučaju insuficijencije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4)	–	Nepoznato
  	Hepatitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Reakcije preosetljivosti	–	Često
  	Makulopapularni osip	–	Često
  	Purpura	–	Povremeno
  	Angioedem	Nepoznato	Veomaretko
  	Urtikarija	–	Veomaretko
  	Toksična epidermalna nekroliza	–	Veomaretko
  	Stivens-Džonsonov sindrom	–	Veomaretko
  	Moguće pogoršanje postojećeg akutnogdiseminovanog eritemskog lupusa	–	Nepoznato
  	Fotosenzitivne reakcije (pogledati odeljak4.4)	–	Nepoznato
  	Bulozni dermatitis, osip, pruritus	Nepoznato	–
  Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog ikoštanog tkiva	Mijalgija	Nepoznato	–
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Otkazivanje bubrega	Nepoznato	Veomaretko
  	Porast kreatinina u serumu	Nepoznato	–
  Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	–	Povremeno
  Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene	Zamor	Povremeno	Retko
  Ispitivanja	Produženi QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i4.5)	–	Nepoznato
  	Porast koncentracije glukoze u krvi (videtiodeljke 4.4)	–	Nepoznato

  	Porast koncentracije mokraćne kiseline ukrvi (videti odeljak 4.4)	–	Nepoznato
  	Povećana koncentracija enzima jetre	–	Nepoznato

  Opis pojedinih neželjenih reakcija

  Tokom studija II i III faze u kojima je poređen indapamid od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala da je dejstvo indapamida zavisno od doze:

• Indapamid od 1,5 mg: kalijum u plazmi <3,4 mmol/L zabeležen je kod 10% pacijenata, a

  <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečan pad kalijuma u plazmi bio je 0,23 mmol/L.

• Indapamid od 2,5 mg: kalijum u plazmi <3,4 mmol/L zabeležen je kod 25 % pacijenata, a

  <3,2 mmol/L kod 10 % pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečan pad kalijuma u plazmi bio je 0,41 mmol/L.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

U vezi sa valsartanom

Predoziranje valsartanom može da izazove izraženu hipotenziju, što može da dovede do smanjenog nivoa svesti, kolapsa cirkulacije i/ili šoka.

U vezi sa indapamidom

Nalazi su pokazali da indapamid nije toksičan do 40 mg, tj. doze koja je 27 puta veća od terapijske. Znakovi akutnog trovanja se pre svega javljaju u obliku poremećaja vode/elektrolita (hiponatremija, hipokalemija). Klinički, postoji mogućnost pojave mučnine, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti, zbunjenosti, poliurije ili oligurije, moguće do tačke anurije (zbog hipovolemije).

Terapija

U vezi sa valsartanom

Terapijske mere zavise od vremena unosa te tipa i ozbiljnosti simptoma – stabilizacija stanja cirkulacije je od primarne važnosti.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i treba sprovesti korigovanje soli i volumena.

Ne može se očekivati da valsartan može da se ukloni hemodijalizom.

U vezi sa indapamidom

Početne mere uključuju hitnu eliminaciju unetih supstanci ispiranjem želuca i/ili primenu aktivnog uglja, praćenu vraćanjem balansa vode/elektrolita na normalan nivo u specijalizovanom centru.