Elmopag® 25mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Elmopag 25mg
Lek Elmopag je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Elmopag je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Terapiju lekom Elmopag treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Režim doziranja leka Elmopag mora biti individualan i zasnovan na broju trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije lekom Elmopag ne treba da bude normalizacija broja trombocita.
Imunska (primarna) trombocitopenija
Treba koristiti najmanju dozu leka Elmopag kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Lek Elmopag se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 18 godina
Preporučena početna doza leka Elmopag je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Elmopag treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.
Tabela 1 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenata s ITP-om
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
| < 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 75 mg/dan*. |
| ≥ 50 000/mikrolitru do≤ 150 000/mikrolitru | Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili propratnu ITP terapiju za održavanje broja trombocita koji sprečava ili smanjuje krvarenje. |
| > 150 000/mikrolitru do≤ 250 000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. |
| > 250 000/mikrolitru | Obustaviti primenu eltrombopaga i povećati učestalost laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta nedeljno.Kada broj trombocita padne ispod 100 000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju eltrombopagom dnevnom dozom umanjenom za 25 mg. |
* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.
-
Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.
Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.
Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat promene doze leka na broj trombocita, zbog toga tokom ovog perioda ne treba razmatrati novu korekciju doziranja.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.
Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak 4.4).
Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)
Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o relevantnim bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.
U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita se obično povećavao unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50 000 - 75 000/mikrolitru. Broj trombocita > 75 000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, dozu leka Elmopag treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-70 000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrednost, razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se videli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.
Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tabela 2 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenta sa HCV-om tokom antivirusne terapije
Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovora < 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 100 mg/dan. ≥ 50 000/mikrolitru do ≤ 100 000/mikrolitru Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se izbegla redukcija doze peginterferona. > 100 000/mikrolitru do ≤ 150 Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje 000/mikrolitru prilagođavanje doze♦. >150 000/mikrolitru Obustaviti terapiju eltrombopagom, povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada je broj trombocita ≤100 000/mikrolitru, terapija se mora ponovo uvesti dnevnom dozom umanjenom za 25 mg*. * Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi 25 mg svakog drugog dana.
-
Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.
Obustava terapije
Terapiju lekom Elmopag treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započunjanje antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu leka Elmopag, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog porasta broja trombocita usled primene leka, kao i kod značajnih iskakanja testova funkcije jetre van referentnih vrednosti.
Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5) ne smeju da uzimaju eltrombopag, osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).
Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, početna doza treba da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.
Kod pacijenata sa hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre povećavanja doze.
Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Stariji pacijenti
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene kod pacijenata od 65 ili više godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenta ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenta (videti odeljak 4.4).
Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i adolescenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.
Pedijatrijska populacija
Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Tablete uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od sledećih proizvoda-antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
Kod pacijenata sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre definisanom malom koncentracijom albumina i trombocitopenijom definisanom kao koncentracija albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima, postoji povećan rizik od razvoja neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Dodatno, korist od primene terapije u vidu udela postignutog održivog virološkog odgovora (SVR) kod ovih pacijenata su bile skromne u poređenju sa placebom (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L), pri poređenju sa celom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započinju samo lekari sa iskustvom u lečenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili neprimenjivanja antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima
Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).
Pre započinjanja terapije eltrombopagom treba proveriti koncentracije glutamat-piruvat transaminaze, glutamat-oksaloacetat transaminazei bilirubina, a zatim svake dve nedelje tokom prilagođavanja doze, a zatim mesečno nakon uspostavljanja stabilne doze. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti odredjivanja frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju ( ≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (x GGR) kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili > 5 puta GGR, u zavisnosti koji je parametar manji i ako je povećanje:
-
Progresivno ili;
-
perzistentan tokom ≥4 nedelje, ili;
-
udruženo sa povećanim vrednostima direktnog bilirubina ili;
-
udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa malim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.
Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom videti odeljak 5.1. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usled dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om na koji su na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini slučajeva, TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obe grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na mogući rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.
Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku primene za invazivnu intervenciju lečenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke događaje pri broju trombocita > 200 000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivne procedure.
U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om, tromboembolijski događaji su uočeni kod malih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.
Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Kada se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon obustave primene eltrombopaga
Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon obustave primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, kod većine pacijenata što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se dodatno povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih faktora. Ukoliko se obustavlja primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP-a u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti nedeljno.
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV-a, nakon obustave primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.
Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži
Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih vlakana u koštanoj srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).
Pre započinjanja terapije eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku sa leukocitarnom formulom. Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, u perifernom razmazu krvi treba proveriti da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba obustaviti i razmotriti odluku o biopsiju koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za detekciju fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i formiranja trombocita. TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS-om, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).
Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.
Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne sme koristiti van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS-a.
Promene na očima
Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je u 8% pacijenta iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala na zdravim ispitanicima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji uzimaju eltrombopag su zabeleženi diskoloracija seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u proceni validnosti rezultata.
Uticaj eltrombopaga na druge lekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%,
126%) i PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (videti odeljak 5.2).
Supstrati za OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).
Supstrati citohroma P450
U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (videti odeljak 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila vrednosti izloženost telaprevira u plazmi.
Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.
Uticaj drugih lekova na eltrombopag
Ciklosporin
Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena 600 mg ciklosporina smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu broja trombocita.
Polivalentni katjoni (helacija)
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled formiranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih ispitanika je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala primena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primena lopinavira/ritonavira.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promene plazma koncentracija eltrombopaga.
Lekovi za terapiju ITP-a
U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).
Interakcije sa hranom
Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promene plazma izloženosti eltrombopagu (videti odeljak 4.2).
Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno Cmax za 65%.
Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim udelom masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg Cmax za 79%. Međutim ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ je smanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).
Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mleko i neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrednost ili sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Trudnoća
Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.
Primena leka Elmopag u toku trudnoće se ne preporučuje.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Primena leka Elmopag se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbog toga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Elmopag, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.
Plodnost
Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (videti odeljak 5.3).
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležena neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, proliv, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i bolove u leđima.
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP-om je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u randomizovanom periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorenog i dvostruko slepog, randomizovanog, placebo kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedelja. Profil neželjenih dejstava bio je sličan onom kod odraslih osoba, uz neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP- om uzrasta 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3%, češća nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studiji ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednosti eltrombopaga kod pacijenata sa HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom 2. dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom n=450, lečenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom n=506, primena placeba n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, zamor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Spisak neželjenih dejstava
Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Ispitivana populacija sa ITP-om
| Klasifikacija sistemaorgana | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | veoma često | nazofaringitis♦, infekcije gornjeg respiratornog trakta♦ |
| često | faringitis, grip, oralni herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, respiratorne infekcije, gingivitis | |
| povremeno | infekcije kože | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste ipolipe) | povremeno | karcinom rektosigmoidnog dela debelog creva |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | često | anemija, eozinofilija, leukocitoza, trombocitopenija, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjenje brojaleukocita |
| povremeno | anizocitoza, hemolitička anemija, mijelocitoza, povećan broj nesegmentisanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećanje broja trombocita, povećane vrednostihemoglobina | |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | hipersenzitivnost (preosetljivost) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | često | hipokalemija, smanjenje apetita, povećana koncentracijamokraćne kiseline u krvi |
| povremeno | anoreksija, giht, hipokalcemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | poremećaji spavanja, depresija |
| povremeno | apatija, promene raspoloženja, plačljivost | |
| Poremećaji nervnog sistema | često | parestezija, hipoestezija, somnolencija, migrena |
| povremeno | tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksičnaneuropatija, vaskularna glavobolja | |
| Poremećaji oka | često | suvoća oka, zamućen vid, bol u oku, smanjenje oštrine vida |
| povremeno | zamućenje sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, pojačano suzenje, krvarenje u retini, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatima testova oštrine vida, blefaritis, suvi keratokonjunktivitis | |
| Poremećaji uha i labirinta | često | bol u uhu, vrtoglavica |
| Kardiološki poremećaji | povremeno | tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QTintervala na elektrokardiogramu |
| Vaskularni poremećaji | često | tromboza dubokih vena, hematomi, naleti vrućine (valunzi) |
| povremeno | embolija, površinski tromboflebitis, crvenilo lica | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | veoma često | kašalj♦ |
| često | orofaringealni bol♦, rinoreja♦ | |
| povremeno | plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu, plikovi u orofarinksu, poremećaji sinusa, sindrom apneje u snu | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | mučnina, dijareja |
| često | ulceracije u ustima, zubobolja♦, povraćanje, bol u abdomenu*, krvarenje u ustima, flatulencija* veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om | |
| povremeno | suva usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promene boje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva, hematemeza, neprijatan osećaj u ustima | |
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često | povećane vrednosti alanin aminotransferaze† |
| često | povećane vrednosti aspartat aminotransferaze†, hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre | |
| povremeno | holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovanolekom | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip, alopecija, hiperhidroza, generalizovani svrab, petehije |
| povremeno | urtikarija, dermatoze, hladan znoj, eritem, melanoza, poremećaji pigmentacije, diskoloracija kože, ljuštenje kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | bol u leđima |
| često | mialgija, spazmi mišića, mišićno-koštani bol, bolovi ukostima | |
| povremeno | mišićna slabost | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | često | proteinurija, povećane vrednosti kreatinina u krvi,trombotična mikroangiopatija sa insuficijencijom bubrega‡ |
| povremeno | insuficijencija bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećane vrednosti uree u krvi, povećanevrednosti odnosa protein/kreatinina u urinu |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | često | menoragija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | često | pireksija*, bol u grudima, astenija*veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om |
| povremeno | osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud, osećaj nervoze, zapaljenje, rane, malaksalost, osećajstranog tela | |
| Ispitivanja | često | povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi |
| povremeno | povećana koncentracija albumina u krvi, povećane koncentracije ukupnih proteina, smanjenje koncentracijealbumina u serumu, povećanje pH urina | |
| Povrede, trovanja i komplikacije medicinskih intervencija | povremeno | opekotine od sunca |
-
Dodatna neželjena dejstva zabeležena u pedijatrijskim studijama (uzrast 1 do 18 godina).
† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze mogu da se jave istovremeno, iako sa veoma malom učestalošću.
‡ Grupisan termin sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i insuficijencija bubrega.
Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)
| Klasifikacija sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjih respiratornih puteva, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralni herpes |
| povremeno | gastroenteritis, faringitis | |
| Neoplazme – benigne, malignei neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe) | često | maligna neoplazma jetre |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | veoma često | anemija |
| često | limfopenija | |
| povremeno | hemolitička anemija | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | veoma često | smanjenje apetita |
| često | hiperglikemija, abnormalni gubitak telesne mase | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | depresija, anksioznost, poremećaj spavanja |
| povremeno | stanje konfuzije, agitacija | |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | glavobolja |
| često | vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatična encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija | |
| Poremećaji oka | često | katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, okularni ikterus,retinalno krvarenje |
| Poremećaji uha i labirinta | često | vertigo |
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | veoma često | kašalj |
| često | dispneja, orofaringealni bol, dispneja pri naporu,produktivni kašalj | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | mučnina, dijareja |
| često | povraćanje, ascites, bol u abdomenu, bol u gornjem delu trbuha, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećaj nelagodnosti ustomaku, varikoziteti jednjaka |
| povremeno | krvarenje varikoziteta jednjaka, gastritis, aftozni stomatitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | često | hiperbilirubinemija, žutica, oštećenje funkcije jetreuzrokovano lekovima |
| povremeno | tromboza vene porte, insuficijencija jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | veoma često | svrab |
| često | osip, suvoća kože, ekcem, osip praćen svrabom, eritem,hiperhidroza, generalizovani svrab, alopecija | |
| povremeno | lezije na koži, diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože,noćno znojenje | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | mialgija |
| često | artralgija, spazm mišića, bol u leđima, bol uekstremitetima, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima | |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | povremeno | trombotična mikroangiopatija sa akutnom insuficijencijombubrega†, dizurija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | veoma često | pireksija, umor, bolest slična gripu, astenija, drhtavica |
| često | razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestu primene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem,periferni edem | |
| povremeno | svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primeneinjekcije, nelagodnost u grudima | |
| Ispitivanja | često | povećane vrednosti bilirubina u krvi, smanjenje telesne mase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjen broja neutrofila, povećane vrednosti INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracije glukoze u krvi, smanjenekoncntracije albumina u krvi |
| povremeno | produženje QT intervala na elektrokardiogramu |
† Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, insuficijencija bubrega i oštećenje funkcije bubrega.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)
Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP-om koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TEK (navedene redosledom prema učestalosti opadanja): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).
U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu vene porte, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/mikrolitru. Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200 000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male
koncentracije albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa,interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije,postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).
Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.
U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ili AST-a
≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom grupi i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.
Trombocitopenija nakon obustave terapije
U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije, zabeležen je prolazni pad broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagu i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).
Nagomilavanje retikulina u koštanoj srži
Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija eltrombopagom je obustavljena usled povećanja retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotične/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralna primena preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo uvesti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Vrednosti enzima jetre mereni između 2. i 18. dana od ingestije, dostigli su maksimalne vrednost od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon tretmana.
Obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da je u velikom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti efikasna u eliminaciji eltrombopaga.
Farmakološki podaci - Elmopag 25mg
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici
ATC šifra: B02BX05 Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbednost
Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitale su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija II faze, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je ispitala bezbednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon obustave terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na kortikosteroide, terapiju prve linije.
Dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja
RAISE: 197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene splenektomije, primene lekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja ≤25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.
Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.
Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, btoj trombocita se održavao iznad 50 000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30 000/mikrolitru tokom celog ispitivanja.
Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p <0,001). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.
Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbednosti iz RAISE studije
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 | |
| Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja | ||
| Kumulativni broj nedelja sa brojem trombocita ≥ 50 000-400 000/mikrolitru, srednja vrednost (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pacijenti sa ≥75% merenih vrednosti u ciljnom raspona vrednosti (50 000 do 400 000/mikrolitru), n (%)p-vrednosta | 51 (38) | 4 (7) |
| < 0,001 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Potreba za dodatnim (rescue) lečenjem, n (%)p-vrednosta | 24 (18) | 25 (40) |
| 0.001 | ||
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n) | 63 | 31 |
| Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja ili ukidanja početne terapije, n (%)bp-vrednosta | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli
b 21 od 63 (33%) pacijenta lečenih eltrombopagom koji su koristili druge lekove za lečenje ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih prethodnih lekova za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). Udeo pacijenata lečenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrednost za približno 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tokom šestomesečnog perioda lečenja.
TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguju na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP-om koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50 000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti od < 30 000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom pre planiranog završetka zbog broja trombocita >200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je nasumično podeljeno u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
| Eltrombopag N=74 | Placebo N=38 | |
| Ključni primarni ciljevi ispitivanja | ||
| Pogodni za analizu efikasnosti, n | 73 | 37 |
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/mikrolitru nakon 42. dana terapije (u poređenju sa početnim vrednostima < 30 000/mikrolitru), n (%) | 43 (59) | 6 (16) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja | ||
| Pacijenti sa procenom krvarenja 43. dana, n | 51 | 30 |
| Krvarenje (stadijumi 1-4 prema SZO), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
| p-vrednosta | 0,029 | |
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara
U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagm je bio sličan placebu, nezavisno od primene drugih lekova za lečenje ITP-a, status u vezi sa splenektomijom i početni broj trombocita (≤ 15 000/mikrolitru, > 15 000/mikrolitru) prilikom randomizacije.
U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15 000/mikrolitru, medijana broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50 000/mikrolitru), iako je u obe studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15 000/mikrolitru lečenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu leka od 75 mg, od 29. dana do kraja lečenja.
Studije otvorenog dizajna, bez kontrolne grupe
REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri šestonedeljana ciklusa terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukih ciklusa eltrombopaga ne pokazuje gubitak odgovora.
EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je
završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19 000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85 000/mikrolitru, 85
000/mikrolitru, 105 000/mikrolitru, 64 000/mikrolitru, 75 000/mikrolitru, 119 000/mikrolitru, odnosno 76 000/mikrolitru.
TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija II faze sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP-om lečene eltrombopagom, nakog neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100 000/mikrolitru.
Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP-a, u cilju procene ranog odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema dužini ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.
Do graničnog datuma (22-Oct-2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku terapije je iznosila 16 000/mikrolitru (7 800 – 28 000/mikrolitru).
Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9. nedelja bez primene dodatne terapije) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene dodatne terapije, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene dodatne terapije tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 81% (95% CI: 58% do 95%), odnosno
72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6
meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP-om, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.
Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.
Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 18 godina)
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.
TRA115450 (PETIT2): Primarni ishod je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP-a u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30 000/mikrolitru. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog broja trombocita.
Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos izgleda: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne kohorte (tabela 6).
Tabela 6 Stope održivog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om
| Eltrombopag n/N (%)[95% CI] | Placebo n/N (%)[95% CI] | |
| Grupa 1 (12 do 17 godina) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| [20%, 61%] | [0%, 45%] | |
| Grupa 2 (6 do 11 godina) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| [23%, 63%] | [N/P] | |
| Grupa 3 (1 do 5 godina) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| [13%, 65%] | [N/P] |
Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).
Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, a koji su u 12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.
Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.
TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP-a u trajanju od najmanje 6 meseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30 000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava individualno na osnovu pojedinačnog broja trombocita.
Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Trajni odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom
U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija korišćen peginterferon alfa-2a uz ribavirin, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno-delujuće antivirusne lekove. U obe studije su uključeni pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/mikrolitru i stratifikovani prema broju trombocita (< 50 000/mikrolitru i ≥ 50 000/mikrolitru do < 75 000/mikrolitru), HCV RNA pri skriningu (< 800 000 IU/mL i ≥ 800 000 IU/mL) i HCV genotipu (genotip 2/3, i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obe studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) i graničnu („bridging“) fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto pacijenata je ranije primalo terapiju za anti-HCV, primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59 500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50 000/mikrolitru, a 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru.
Studije su obuhvatile dve faze - fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusnog lečenja. U fazi pre antivirusne terapije, otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100 000/mikrolitru u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrednosti broja trombocita ≥ 90 000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.
Primarni krajnji cilj ispitivanja efikasnosti za obe studije je bio održiv virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV- RNA u 24. nedelje nakon završetka planiranog perioda lečenja.
U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (videti tabelu 7). Poboljšanje u udelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno u svim podgrupama u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000 prema > 50 000), virusno opterećenje (< 800 000 IU/mL prema 800 000 IU/mL) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).
Tabela 7 Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2
| Zbirni podaci | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| Pacijenti koji su dostigli ciljnu vrednost trombocita i kod kojih je započeta antivirusnu terapijuc | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Ukupan broj pacijenata koji su ušli u fazu antivirusnog lečenja | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % pacijenata koji su postigli virusološki odgovor | ||||||
| Ukupni SVRd | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| HCV RNA Genotip | ||||||
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotip 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Koncentracija albuminaf | ||||||
| ≤ 35 g/L | 11 | 8 | ||||
| > 35 g/L | 25 | 16 | ||||
| MELD indeksf | ||||||
| > 10 | 18 | 10 | ||||
| ≤ 10 | 23 | 17 | ||||
a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (oralno 800 do 1200 mg dnevno u 2 podeljene doze).
b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno).
c Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/mikrolitaru u ENABLE 1 i ≥100 000/mikrolitaru u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog lečenja; međutim, 2 pacijenta su povukla pristanak pre početka primene antivirusne terapije,
d p-vrednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo,
e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1,
f post-hoc analize.
Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sledeće: značajno manje pacijenata na terapiji eltrombopagom je prevremeno obustavilo antivirusno lečenje u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog leka (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doza peginterferona.
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su spojeni sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi populacione farmakokinetike. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP-om (tabela 8).
Tabela 8 Geometrijska srednja vrednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, kod odraslih pacijenata sa ITP-om
| Doza eltrombopaga, jednom dnevno | N | PIK(0-τ)a, mikrogram.h/mL | Cmax a, mokrogram/mL |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a PIK(0-τ) i Cmax zasnovani su na post-hoc procenama populacione farmakokinetike.
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenih od pacijenata sa HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj PK analizi. Procene vrednosti Cmax i PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9 Geometrijska srednja vrednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa hroničnim HCV-om
| Doza eltrombopaga (jednom dnevno) | N | PIK(0-τ)((mikrogram .h/mL) | Cmax ((mikrogram /mL) |
| 25 mg | 330 | 118(109, 128) | 6,40(5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166(143, 192) | 9,08(7,96; 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301(250, 363) | 16,71(14,26; 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354(304, 411) | 19,19(16,81; 21,91) |
Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrednost (95% CI).
PIK (0-τ) i Cmax su zasnovani na populacionoj PK post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti PIK(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih stolicom, oralna resorpcija leka nakon primene jedne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za humane proteine plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.
Eliminacija
Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni eltrombopag izlučen putem stolice čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno 21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga i potencijalno sličnih lekova.
Približno 21% primenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).
Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP nosača, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (videti odeljke 4.2 i 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da primenjuju eltrombopag sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon jednokratne primene doze od 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga je bila 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 80% do 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Postojala je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.
Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene ispitan je primenom analize populacione farmakokinetike kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi.
Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om sa oštećenjem funkcije jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze portalne vene (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopagom kod pacijenata sa HCV-om, treba da bude dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Rasa
Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP-om (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Starost pacijenata
Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetike analize na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godina. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenta starosti ≥ 75 godina. Na osnovu procene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija (deca i adolescenti uzrasta od 1 do 18 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) je rastao sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na procene CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su dosledni između pedijatrijskih i
odraslih pacijenta. Pedijatrijski ITP pacijenti istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti plazmatskog PIK(0-τ) eltrombopaga u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 25% veće vrednosti plazmatskog PIK(0-τ) eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om prikazani su u tabeli 10.
Tabela 10. Srednja geometrijska vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja eltrombopagom 50 mg jednom dnevno)
| Uzrast | Cmax (mikrogram/mL) | PIK(0-τ)(mikrogram.hr/mL) |
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80(6,17; 7,50) | 103(91,1; 116) |
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3(9,42; 11,2) | 153(137; 170) |
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6(10,4; 12,9) | 162(139; 187) |
Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% CI). PIK(0-τ) i Cmax zasnovani na post-hoc procenama populacione farmakokinetike
Farmaceutski podaci - Elmopag 25mg
Elmopag 25 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Povidon (K 30);
Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);
Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);
Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464);
Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk.
Elmopag 50 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Povidon (K 30);
Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);
Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);
Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza (E464); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;
Gvožđe-oksid crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Indigo karmin (E132).
Elmopag, 25 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek
Elmopag, 50 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.