Tasigna® 200mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tasigna 200mg
Lek Tasigna je indikovan za terapiju:
-
odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,
-
odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,
-
pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju uključujući imatinib.
Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).
Doziranje
Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML
Preporučena doza je:
-
300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi,
-
400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.
Za dozu od 300 mg dva puta dnevno, dostupne su tvrde kapsule od 150 mg.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najmanju dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Tasigna, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.
Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni ili su intolerantni na imatinib.
Tabela 1. Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata
| Površina tela ((engl.Body Surface Area, BSA) | Doza u mg(dva puta dnevno) |
| Do 0,32 m2 | 50 mg |
| 0,33 – 0,54 m2 | 100 mg |
| 0,55 – 0,76 m2 | 150 mg |
| 0,77 – 0,97 m2 | 200 mg |
| 0,98 – 1,19 m2 | 250 mg |
| 1,20 – 1,41 m2 | 300 mg |
| 1,42 – 1,63 m2 | 350 mg |
| ≥1,64 m2 | 400 mg |
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)
Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01% IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01% IS) tokom faze lečenja bez lekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.
Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).
Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom
Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije lekom nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lekom nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).
Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze lečenja bez lekova (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo MR4 svakih 12 nedelja posle toga (videti deo 4.4).
Prilagođavanja ili modifikovanja doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (videti Tabelu 2).
Tabela 2 Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
| Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, u dozi od 300 mg dva puta dnevnoi hronična faza imatinib- rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva putadnevno | Kada je ANC* 109/Li/ili broj trombocita<50 ×109/L | <1,0 | × | |
| Odrasli pacijenti u ubrzanoj fazi imatinib- rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno | Kada je ANC* 109/Li/ili broj trombocita<10 ×109/L | <0,5 | × | |
| Pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno i imatinib rezistentni ili intolerantni CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno | Kada je ANC* 109/Li/ili broj trombocita<50 ×109/L | <1,0 | × | × 109/L, terapija mora da se nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje. |
-
Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
-
Ako je ANC >1,0 × 109/L i/ili trombociti >50 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 400 mg jednom dnevno.
-
Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
-
Ako je ANC >1,0 × 109/L i/ili trombociti >20 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 400 mg jednom dnevno.
-
Primena nilotiniba mora da se obustavi i krvna slika mora da se prati
-
Ako je ANC >1,5 × 109/L i/ili broj trombocita >75
-
Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 230 mg/m2 jednom dnevno.
-
Ukoliko se događaj desi nakon smanjenja doze, razmotriti obustavu terapije.
*ANC- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC).
Ako se razvije klinički značajna umerena ili teška nehematološka toksičnost primenu leka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje dozom od 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i dozom od 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib- rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.
Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3-4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).
Povećana vrednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3-4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih su povećane vrednosti bilirubina gradusa ≥2 ili povećane vrednosti transaminaza jetre gradusa ≥3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina i transaminaza treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.
Posebne populacije Starije osobe
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.
Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je i povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje glikemije tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.
Način primene
Lek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne sme se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata pre uzimanja propisane doze leka Tasigna i najmanje 1 sat posle toga.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se
pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Mijelosupresija
Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3 i 4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na dve nedelje tokom prva 2 meseca i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se rešavala privremenim prekidom primene leka Tasigna ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).
Produžavanje QT intervala
Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju (izmereno kao QT interval na EKG-u) i to na dozno-zavisan način, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali dozu od
300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.
U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.
U studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može se desiti kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može izložiti pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Lek Tasigna treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:
-
sa urođenim produženjem QT intervala
-
sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine, ili klinički značajne bradikardije
-
koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala
Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre započinjanja primene leka Tasigna moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.
Iznenadna smrt
Prijavljivani su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivano , brzo povećanje telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri primeni doze od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B kojima je potrebno lečenje nilotinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).
Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor
Kvalifikovanost za obustavu terapije
Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR- ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.
Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija
Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti neposredno pre i tokom prekidanja terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Gubitak velikog molekularnog odgovora (engl.major molecular responce) (MMR=BCR- ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez lečenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Zbog toga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.
Laboratorijski testovi i kontrole
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata tretiranih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno pokazano je povećanje ukupnog holesterola gradusa 3-4, ali porast holesterola ovog gradusa nije pokazan kod pacijenata tretiranih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom ove hronične terapije (videti odeljak 4.2). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) potrebna, pre započinjanja terapije lekom Tasigna treba pogledati odeljak 4.5, s obzirom da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje u toku ove terapije kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za kontrolu glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.
Interakcije sa drugim lekovima
Treba izbegavati primenu leka Tasigna zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, između ostalih: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir i dr.). Ukoliko je potrebno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se prekid terapije nilotinibom ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekinuti ovu terapiju, indikovano je pažljivo praćenje pacijenata radi mogućeg uočavanja produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).
Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja koncentracije nilotiniba u krvi. Zbog toga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom i istovremenoj terapiji drugih lekova, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Uticaj hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava sa uzimanjem hrane. Lek Tasigna ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba unositi hranu bar jedan sat posle uzimanja doze leka Tasigna. Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne kapsule može se pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, ni bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg nilotiniba kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključivale pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5 puta, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti (videti odeljak 4.2).
Lipaza u serumu
Primećene su povećane vrednosti lipaze u serumu. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da su povećane vrednosti lipaze u serumu praćene abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure da bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom lize tumora
Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8).
Laktoza
Lek Tasigna sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) na mesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim ukidanjem primene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.
Lek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lek Tasigna se može propisivati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).
Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećan je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovremeno primenjivan sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana 3 puta. Zbog toga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.
Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.
Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izlaganja nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju enzima.
Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su uzimali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno smanjena (smanjenje vrednosti Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.
U studiji sa zdravim ispitanicima, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Zbog toga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle uzimanja doze leka Tasigna.
U istom ovom ispitivanju, primena antacida (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon uzimanja pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenilo farmakokinetiku nilotiniba. Zbog toga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle uzimanja doze leka Tasigna.
Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju
U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikromola).
U studiji „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba u dozi od 800 mg, nije došlo do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za ravnotežno stanje. Ova studija pokazuje da je klinički značajna interakcija između varfarina i nilotiniba manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže, preporučuje se kontrola varfarinskih farmakodinamskih markera (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dve nedelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (vrednosti PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) i to 2,6 puta i 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugih lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju malu terapijsku širinu (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.
Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati potencijal statinom uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.
Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiaritmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, kvinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećava se ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni leka nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.
Ukoliko žena koja je lečena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid lečenja zasnovano
na kriterijumima koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid lečenja kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja se mora obavestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se lek izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik za novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja lekom Tasigna kao i tokom dve nedelje nakon poslednje doze.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3).
Lek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, umor, poremećaj vida ili druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašina treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima 3422 pacijenata lečenih lekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9,039,34 pacijent/godina izloženosti.
Bezbednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); retko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma retko (<1/10.000); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
| Infekcije i infestacije | |
| Veoma često: | Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) |
| Često: | Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta |
| Povremeno: | Infekcija herpes virusom, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, supkutani apsces, tinea pedis |
| Retko: | Ponovna aktivacija hepatitisa B |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | |
| Nepoznato: | Kožni papilom |
| Retko: | Oralni papilom, paraproteinemija |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Veoma često: | Anemija, trombocitopenija |
| Često: | Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, trombocitemija |
| Povremeno: | Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, pancitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremeno: | Hipersenzitivnost |
| Endokrini poremećaji | |
| Veoma često: | Zastoj u rastu |
| Često: | Hipotireoidizam |
| Povremeno: | Hipertireoidizam |
| Retko: | Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Često: | Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), dijabetes melitus, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija,hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući smanjenu koncentraciju fosfora u krvi) |
| Povremeno: | Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, hipoglikemija |
| Retko: | Poremećaj apetita, sindrom lize tumora |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost |
| Povremeno: | Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija |
| Retko: | Disforija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često: | Glavobolja |
| Često: | Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena |
| Povremeno: | Cerebrovaskularni događaj, intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), cerebralni infarkt, gubitaksvesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferna neuropatija, sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza |
| Retko: | Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički neuritis |
| Poremećaji oka | |
| Često: | Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija (skleralna, konjunktivalna, okularna), zamagljen vid |
| Povremeno: | Poremećaj vida, konjuktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edem očnog kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne površine, periorbitniedem, fotofobija |
| Retko: | Horioretinopatija, edem papile |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često: | Vertigo, bol u uhu, tinitus |
| Povremeno: | Oštećenje sluha (hipoakuzija) |
| Kardiološki poremećaji | |
| Često: | Angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, srčani flater, ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, bradikardiju),palpitacije, produženje QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija |
| Povremeno: | Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna efuzija, srčana insuficijencija,dijastolna disfunkcija, blok leve grane, perikarditis |
| Retko: | Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije |
| Nepoznato: | Ventrikularna disfunkcija |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često: | Hipertenzija, naleti crvenilo, okluzivna bolest perifernih arterija |
| Povremeno: | Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, stenoza periferne arterije,hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza |
| Retko: | Hemoragijski šok |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Veoma često: | Kašalj |
| Često: | Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, orofaringealni bol |
| Povremeno: | Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijelno oboljenje pluća, pleuralnibol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, otežano disanje zviždanje u grudima |
| Retko: | Faringolaringealni bol |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često: | Mučnina, bol u gornjem delu abdomena, konstipacija, dijareja, povraćanje |
| Često: | Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna distenzija, flatulencija,abdominalni bol, dispepsija, gastirits, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis |
| Povremeno: | Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u ustima, ezofagealni bol,suva usta, osetljivost zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis, hijatus hernija, rektalna hemoragija |
| Retko: | Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, ezofagealni ulkus,ulcerativni ezofagitis, retroperitonealne hemoragije, subileus |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma često: | Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) |
| Često: | Oštećenje funkcije jetre |
| Povremeno: | Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, holestaza, hepatomegalija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često: | Osip, svrab, alopecija |
| Često: | Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne,dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku akni), suva koža, eritem |
| Povremeno: | Eksfolijativni osip, erupcija izazvana lekom, bolna koža, ekhimoze, oticanje lica, plik, dermalne ciste, eritema nodozum, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost, psorijaza, promena boje kože, ljuštenje kože,hiperpigmentacija, hipertrofija kože, kožni ulkus |
| Retko: | Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sebacealnahiperplazija, atrofija kože |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Veoma često: | Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima |
| Često: | Bol u mišićima i kostima u predelu grudi, mišićno-koštani bol, bol u predeluvrata, mišićna slabost, spazam mišića, bol u kostima |
| Povremeno: | Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, artritis, bol u slabinama |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često: | Polakiurija, dizurija |
| Povremeno: | Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, hematurija, bubrežnainsuficijencija, urinarna inkontinencija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Često: | Erektilna disfunkcija, menoragija |
| Povremeno: | Bol u dojkama, ginekomastija, otok bradavica |
| Retko: | Induracija dojki |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često: | Umor, pireksija |
| Često: | Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), bol, nelagodnost ugrudima, slabost, astenija i periferni edem, jeza, bolest nalik gripu |
| Povremeno: | Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promene temperature tela (uključujući osećaj vrućine ili hladnoće), lokalizovani edem |
| Retko: | Iznenadna smrt |
| Ispitivanja | |
| Veoma često: | Povećana vrednost alanin aminotransferaza, povećana vrednost lipaze |
| Često: | Smanjena vrednost hemoglobina, povećana vrednost amilaze u krvi, povećana vrednost aspartat aminotransferaza, povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi, povećanaa vrednost gama-glutamiltransferaze, povećana vrednost kreatinin fosfokinaze u krvi, smanjena telesna masa, povećana telesna masa, povećanakoncentracija kreatinina, povećana vrednost ukupnog holesterola |
| Povremeno: | Povećana vrednost laktat dehidrogenaze, povećana koncentracija uree u krvi, povećana vrednost nekonjugovanog bilirubina u krvi, povećana koncentracija paratireoidnog hormona u krvi, povećana koncentracija triglicerida u krvi, smanjena koncentracija globulina, povećana koncentracija lipoproteinholesterola (uključujući male gustine i visoke gustine), povećana vrednost toponina |
| Retko: | Smanjena koncentracija glukoze u krvi, smanjena vrednost insulina u krvi,povećana vrednost insulina u krvi, smanjena vrednost C- peptida |
Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama
Opis odabranih neželjenih dejstava
Iznenadna smrt
Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja leka Tasigna ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (videti odeljak 4.4).
Reaktivacija hepatitisa B
Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) ispitana je u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosledne sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 13%) i povećana vrednost transaminaza (AST gradusa ¾, 1,7%, ALT gradusa 3/4: 12,1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelazeći najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula leka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.
Farmakološki podaci - Tasigna 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL protein kinaze.
ATC šifra: L01EA03 Mehanizam dejstva
Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutantnih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da monoterapija nilotinibom redukuje tumorsku masu i produžava preživljavanje posle oralne primene.
Farmakodinamski efekti
Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat za većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primenom terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 4).
Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinička efikasnost
Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi
Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je da bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib i to kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), ili 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procenu rizika.
Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro izbalansirane između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih pacijenata bili su pripadnici bele rase, a njih 25% bili su Azijati.
Za primarnu analizu podataka određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mesečnu terapiju (ili prekinulo terapiju pre tog vremena). Sledeće analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca terapije (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja terapije iznosila je približno 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseca u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosio je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti odnosi se na glavni molekularni odgovor (major molecular response
- MMR) u 12-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-PCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrednosti. Stopa MMR u 12-tom mesecu bila je značajno veća u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001).
Takođe, stopa MMR u 12.-om mesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).
Stopa MMR u 3., 6., 9. i 12-om mesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Stopa MMR u 12., 24., 36., 48., 60. i 72-om mesecu prikazana je u Tabeli 5.
Tabela 5 Stopa MMR
| Nilotinib 300 mg dva putadnevnon=282 (%) | Nilotinib 400 mg dva putadnevnon=281 (%) | Imatinib 400 mg jednomdnevnon=283 (%) | |
| MMR u 12. mesecu | |||
| Odgovor (95% CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR u 24. mesecu | |||
| Odgovor (95% CI) | 61,71 (55,8; 67,4) | 59,11 (53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43.4) |
| MMR u 36. mesecu2 | |||
| Odgovor (95% CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR u 48. mesecu3 | |||
| Odgovor (95% CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR u 60. mesecu 4 | |||
| Odgovor (95% CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2.; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR u 72. mesecu 5 | |||
| Odgovor (95% CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) <0,0001
2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2% svih) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 36-tom mesecu (87 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripta na početku (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36-og meseca (n=175).
3 Samo pacijenti koji su u određenoj vremenskoj tački imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 48-om mesecu (98 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48-og meseca (n=279).
4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenta (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 60-tom mesecu (99 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 60-og meseca (n=305).
5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7% svih) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 72-om mesecu (130 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 110 u u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 155 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti procenjene (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 72-og meseca (n=362).
Stope MMR u različitim vremenskim trenucima (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom na terapiju) prikazane su u okviru kumulativne učestalosti MMR (videti Sliku 1).
Slika 1 Kumulativna indicenca MMR
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282)
Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Do 4. godine Do 5. godine Do 6. godine Do 3. godine Do 2. godine76%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
79%; P < 0,0001
71%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
77%; P < 0,0001
73%; P < 0,0001
Do 1. godine
70%; P < 0,0001
55%; P < 0,0001
51%;
61%;
60%
61%
P < 0,0001
56%
53%
P < 0,0001
44%
27%
100
90
Kumulativna incidenca MMR-a, %80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meseci nakon randomizacije66 72
Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale veće u obe nilotinib grupe, nego u imatinib grupi.
U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005])
Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos rizika – (hazard ratio): HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i hazard ratio: HR=1,88 i stratified log-rank p-test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).
Učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% i (prema IS) u odabranim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 6, a učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od
≤0,01% i ≤ 0,0032% (prema IS) u različitim vremenskim trenucima prikazani su na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% (prema IS) odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR- ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrednost.
Tabela 6 Učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% (smanjenje 4 log) i
≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)
| Nilotinib | Nilotinib | Imatinib | |
| 300 mg dva puta dnevno | 400 mg dva puta dnevno | 400 mg jednom dnevno | |
| n=282 | n=281 | n=283 | |
| (%) | (%) | (%) |
| ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | ≤ 0,01% | ≤ 0,0032% | |
| U 12. mesecu | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| U 24. mesecu | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| U 36. mesecu | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| U 48. mesecu | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| U 60. mesecu | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| U 72. mesecu | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (4 log smanjenje)
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4 (BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Do 5. godine
Do 6. godine
67%; P < 0,0001
Do 4. godine 66%; P < 0,0001
Do 3. godine
56%; P < 0,0001
65%; P < 0,0001
63%;
50%; P < 0,0001
Do 2. godine
P < 0,0001
Do 1. godine
39%; P < 0,0001
50%; P < 0,0001
20%; P < 0,0001
44%;
42%
43%
P < 0,0001
15%; P = 0,0004
33%;
32%
26%
P < 0,0001
18%
6%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meseci nakon randomizacije66 72
Slika 3. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,0032% (4,5 log smanjenje)
100
Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4.5 (BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)
Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)
Do 6. godine Do 5. godine56%; P < 0,0001
54%; P < 0,0001
Do 4. godine
55%; P < 0,0001
40%; P < 0,0001
Do 3. godine
52%;
Do 1. godine
Do 2. godine 32%; P < 0,0001
P < 0,0001
11%; P < 0,0001
7%; P < 0,0001
1%
25%; P < 0,0001
37%;
P = 0,0002
31%
33%
28%;
P = 0,000323%
19%;
P = 0,0006
15%
9%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meseci nakon randomizacije66 72
Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena trajanja prvog MMR, učešće pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI:83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-og meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili pre 12-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obe grupe koje su primale nilotinib (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), u poređenju sa grupom koja je primala imatinib (400 mg jednom dnevo), videti tabelu 7.
Stopa CCyR postignuta do 24-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obe grupe koje su primale nilotinib (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), u odnosu na grupu koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno.
Tabela 7 Najbolja CCyR stopa
| Nilotinib 300 mg dva putadnevnon=282 (%) | Nilotinib 400 mg dva putadnevnon=281 (%) | Imatinib 400 mg jednomdnevnon=283 (%) | |
| Do 12. meseca | |||
| Odgovor (95% CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Bez odgovora | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| CMH test za p-vrednost stope odgovora (naspram 400 mgimatiniba jednom dnevno) | <0,0001 | 0,0005 | |
| Do 24. meseca | |||
| Odgovor (95% CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Bez odgovora | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| CMH test za p-vrednost stopeodgovora (naspram 400 mg imatiniba jednom dnevno) | 0,0018 | 0,0160 |
Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, učešće pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.
Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. accelerated phase,
BC) pri terapiji je definisana kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do faze akceleracije ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze (AP) ili blastna kriza (BC) pri terapiji je primećena kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koji su primali 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize do 72-og meseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2% (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba jednom dnevno, primenom stratified long-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri terapiji, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnje analize.
Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom terapije do datuma preseka (3 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC (uključujući klonalnu evoluciju) do 72-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2% (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified long-rank p-testa).
Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom terapije ili tokom praćenja posle prekida terapije (21 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72-om mesecu, iznosile su 91,6%, 95,8% i 91,4% (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba primenom stratified long-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9% (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, primenom stratified long-rank p-testa).
Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi
Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost leka ispitivana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju.
Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dan za pacijente u ubrzanoj fazi (videti Tabelu 8). Lek Tasigna je primenjivan kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje doze od 600 mg dva puta dnevno.
Tabela 8 Trajanje izloženosti nilotinibu
| Hronična faza (CP) n = 321 | Ubrzana faza (AP) n = 137 | |
| Medijana trajanja terapije u danima | 561 | 264 |
| (od 25.tog do 75.tog percentila) | (196-852) | (115-595) |
Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. meseca), citogenetski odgovor (do 6. meseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.
Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u istoriji bolesti koja je uključivala ekstenzivno prethodno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureu, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dnevno. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.
Tabela 9 Karakteristike CML u istoriji bolesti
| Hronična faza (n = 321) | Ubrzana faza (n = 137*) | |
| Medijana vremena od dijagnoze u mesecima (raspon) | 58(5-275) | 71(2-298) |
| Imatinib | ||
| Rezistentni | 226 (70%) | 109 (80%) |
| Intolerantni bez MCyR | 95 (30%) | 27 (20%) |
| Medijana trajanja lečenja imatinibom u danima(25.tog – 75.tog percentila) | 975(519 -1 488) | 857(424-1 497) |
| Pre primene hidroksiuree | 83% | 91% |
| Pre primene interferona | 58% | 50% |
| Pre transplantacije koštane srži | 7% | 8% |
*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta
Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjivan je kao
sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (engl. haematological response, HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.
Hronična faza
Stopa MCyR kod 321-nog pacijenta iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 meseca (srednje vreme: 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 meseca (srednje vreme: 3,4 meseca). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 meseci). Od pacijenata u hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vreme do postizanja CHR iznosilo jedan mesec, a medijana trajanja CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24.tom mesecu) iznosila je 87%.
Ubrzana faza
Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana period od 1,0 meseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosilo je 24,2 meseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. meseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.
Stope povoljnih odgovora za obe terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.
Tabela 10 Odgovor kod CML
| Stopa najboljeg odgovora | Hronična faza | Ubrzana faza | ||||
| Intolerancija (n = 95) | Rezistencija (n = 226) | Ukupno (n = 321) | Intolerancija (n = 27) | Rezistencija (n = 109) | Ukupno* (n = 137) | |
| Hematološki odgovor (%) | ||||||
| Ukupno (95%CI) KompletanNELPovratak na CP | - 87(74-94)-- | - 65(56-72)-- | - 701(63-76)-- | 48 (29-68)3774 | 51 (42-61)281013 | 50 (42-59)30911 |
| Citogenetski odgovor (%) | ||||||
| Glavni (95% CI)Kompletan Delimičan | 57(46-67)4116 | 49(42-56)3514 | 51 (46-57)3715 | 33(17-54)2211 | 29(21-39)1910 | 30(22-38)2010 |
NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži
1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i zbog toga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor
*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju
Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja leka Tasigna u grupi CP-
pacijenata i u grupi AP-pacijenata koji su ekstenzivno lečeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključili i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 CP- pacijenta koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 AP-pacijenata koji su uključeni u procenu efikasnosti leka Tasigna, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).
Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Lek Tasigna je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.
Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CL u hroničnoj fazi, lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥ 2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). Stodevedeset (190) od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sledećim kriterijumima:
-
poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR 4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana
-
poslednja procena je bila MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
-
ne više od dve procene koje nisu ispod intervala MR 4,0 i MR 4,5 (0,0032% IS <BCR-ABL/ABL
≤0,01% IS).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata sa MMR-om u 48. nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatrao kao pacijent bez odgovora).
Tabela 11 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom kao terapijom prve linije
| Pacijenti u TFR fazi | 190 | |
| nedelje nakon započinjanja TFR faze | 48 nedelja | 264 nedelje |
| pacijenti ostali u MMR ili bolji odgovor | 98 (51,6%, [95% CI: 44,2,58,9]) | 79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5;48,9) |
| Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom | 93 [1] | 109 |
| zbog gubitka MMR | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
| zbog drugih razloga | 5 | 15 |
| Pacijenti ponovo započeli lečenje nakongubitka MMR | 86 | 91 |
| ponovo uspostavljen MMR | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
| ponovo uspostavljen MR 4,5 | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
-
Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedelje već je prekinuta TFR faza.
-
Kod 2 pacijenta PCR procena nije bila dostupna u 264. nedelji pa njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presek podataka u 264. nedelji.
Vreme do ponovnog postizanja MMR i MR 4,5 kod 50% od svih ponovo lečenih pacijenata bilo je 7 tj. 12,9 nedelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedelji od ponovnog započinjanja lečenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenta), a ponovnog postizanja MR 4,5 u 48. nedelji bila je 91,2% (83/91 pacijenta).
Kaplan-Meier-ova procena medijane preživljavanja bez lečenja (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće proceniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata (47,9%) nije imalo TFS događaj.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen
190 99 91
Cenzurisana posmatranja
0
0
24
48
72
96
120 144 168
192 216 240 264 288 312
Vreme od TFR (nedelje)Izloženi:događaji
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Preživljavanje bez lečenja (%)Slika 4 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (set podataka za punu analizu)
Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom
U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥ 3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR 4,5 na imatinibu u vreme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dve godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelje (nilotinib konsolidovana faza). Stodvadeset šest (126) od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:
- poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tokom jedne godine.
Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata bez potvrđenog gubitka MR 4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 nedelja nakon prekida lečenja.
Tabela 12 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom i prethodne terapije imatinibom
| Pacijenti u TFR fazi | 126 | |
| nedelje nakon započinjanja TFRfaze | 48 nedelja | 264 nedelje |
| pacijenti ostali u MMR, bez potvrđenog gubitka MR 4,0 i bezponovog započinjanja lečenja nilotinibom | 73 (57,9%, [95% CI: 48,8;66,7]) | 54 (42,9% [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0]) |
| Pacijenti sa trajno prekinutom TFRfazom | 53 | 74 [1] |
| zbog potvrđenog gubitka MR 4,0 ili gubitka MMR | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| zbog drugih razloga | 0 | 13 |
| Pacijenti ponovo započeli lečenje nakon gubitka MMR ili potvrđenog gubitkaMR 4,0 | 51 | 59 |
| ponovo uspostavljen MR4,0 | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| ponovo uspostavljen MR4,5 | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
[1] dva pacijenta imala su MMR (PCR procena) u 264. nedelji, ali je lečenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procene.
Kaplan-Meier-ova procena medijane vremena na nilotinib do ponovnog postizanja MR 4,0 i MR 4,5, bila je 11,1 nedelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i MR 4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedelje nakon ponovnog započinjanja lečenja bila je 94,9%
(56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijenata).
Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Pac Dog Cen
126 63 63
| | | Cenzurisana posmatranja
0
0
24
48
72
96
120
144 168
192 216 240 264 288 312
Vreme od TFR (nedelje)Izloženi:događaj
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52
14:52
1:52
0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Preživljavanje bez lečenja (%)Slika 5 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (set podataka za punu analizu)
Pedijatrijska populacija
U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do najveće pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije sažeti su u tabeli 13.
Tabela 13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa nilotinibom
| Novodijagnostikovani Ph+ CML-CP(n=25) | Rezistentni ili intolerantni Ph+ CML-CP(n=33) | |
| Medijana vremena lečenja umesecima, (opseg) | 51,9 (1,4 - 61,2) | 60,5 (0,7 - 63,5) |
| Medijana (opseg) stvarnogintenziteta doze (mg/m2/dan) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativan intenzitet doze (%) u poređenju sa planiranom dozom od 230 mg/m2 dva puta na danMedijana (opseg)Broj pacijenata sa > 90% | 82,0 (32-102)12 (48,0%) | 95,0 (43-107)19 (57,6%) |
| MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1%) IS u 12 ciklusu, (95% CI) | 60%; (38,7; 78,9) | 48,5%; (30,8; 66,5) |
| MMR ciklusom 12, (95% CI) | 64,0%; (42,5; 82,0) | 57,6%; (39,2; 74,5) |
| MMR ciklusom 66, (95% CI) | 76,0%; (54,9; 90,6) | 60,6%; (42,1; 77,1) |
| Medijana vremena do MMR umesecima (95% CI) | 5,56 (5,52; 10,84) | 2,79 (0,03; 5,75) |
| Br. pacijenata (%) koji su postigli MR4,0 (BCR-ABL/ABL≤0,01% IS) ciklusom 66 | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| Br. pacijenata (%) koji supostigli MR 4,5 | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)ciklusom 66 | ||
| Potvrđen gubitak MMR međupacijentima koji su postigli MMR | 3 od 19 | Nijedna od 20 |
| Mutacija nastala u toku terapije | Nijedna | Nijedna |
| Progresija bolesti u toku terapije | 1 pacijent privremeno se podudara sa tehničkomdefinicijom progresije na AP/BC * | 1 pacijent progredirao na AP/BC nakon 10,1 meseci terapije |
| Ukupno preživljavanje Br. događajaSmrt u toku terapijeSmrt tokom praćenja preživljavanja | 03 (12%)Ne može se proceniti | 01 (3%)Ne može se proceniti |
* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije na AP/BC (usled porasta broja bazofilnih ćelija), jedan mesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa terapije nilotinibom.
Resorpcija
Nilotinib postiže maksimalnu koncentraciju tri sata nakon oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1.2 - 1.3) relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vremena (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% u uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena leka Tasigna 30 minuta ili 2 sata posle obroka, povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% i 15% (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).
Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.
Distribucija
Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.
Biotransformacija
Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.
Eliminacija
Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.
Prividno poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do velika.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost nilotinibu u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno- proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno (u stanju ravnoteže) bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) u ravnotežnom stanju pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosečne najmanje koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 meseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.
Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8. dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.
Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije
Pokazalo se da je primena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomeša sa kašicom od jabuke u jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primenom pojedinačne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.
Pedijatrijska populacija
Nakon primene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne doze ili više doza pokazano je da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od
≥10 godina do <18 godina.
Farmaceutski podaci - Tasigna 200mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat; krospovidon; poloksamer 188;
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.
Telo i kapa kapsule: želatin;
titan-dioksid (E 171);
gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)
Mastilo za štampu: šelak (E904);
alkohol, dehidrirani; izopropilalkohol; butilalkohol; propilenglikol;
amonijak, rastvor, koncentrovani; kalijum-hidroksid;
gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Alu blister, koji sadrži 4 kapsule, tvrde.
Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, tvrde (ukupno 28 kapsula, tvrdih).
Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula, tvrdih (ukupno 112 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.