LOKELMA® 5g prašak za oralnu suspenziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - LOKELMA 5g
Lek LOKELMA je indikovan za terapiju hiperkalemije kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.1.).
Doziranje
Faza korekcije
Preporučena početna doza leka LOKELMA iznosi 10 g, primenjena oralnim putem tri puta dnevno, kao suspenzija u vodi. Kada se postigne normokalemija, treba se pridržavati režima održavanja (videti u nastavku).
Normokalemija se obično postiže u roku od 24 do 48 sati. Ukoliko je kod pacijenta i dalje prisutna hiperkalemija nakon 48 sati terapije, isti režim se može nastaviti dodatnih 24 sata. Ukoliko se normokalemija ne postigne nakon 72 sata terapije, treba razmotriti druge terapijske pristupe.
Faza održavanja
Kada se postigne normokalemija, potrebno je ustanoviti minimalnu efektivnu dozu leka LOKELMA za sprečavanje ponovne pojave hiperkalemije. Preporučuje se početna doza od 5 g jednom dnevno, uz moguće povećanje na 10 g jednom dnevno ili smanjenje na 5 g jednom svakog drugog dana, po potrebi, kako bi se održala normalna koncetracija kalijuma. Za terapiju održavanja ne treba koristiti više od 10 g jednom dnevno.
Koncentracije kalijuma u serumu treba redovno pratiti tokom terapije (videti odeljak 4.4.).
Propuštena doza
Ukoliko pacijent propusti dozu, treba ga uputiti da uzme sledeću uobičajenu dozu u uobičajeno vreme.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, koji nisu na hroničnoj dijalizi, nisu potrebne promene u odnosu na uobičajene doze.
Za pacijente na dijalizi, lek LOKELMA treba primenjivati samo u danima kada se ne vrši dijaliza. Preporučena početna doza je 5 g jednom dnevno. Da bi se postigla normokalemija (4,0-5,0 mmol/L), doza se može povećavati ili smanjivati jednom nedeljno, na osnovu koncentracije kalijuma u serumu pre dijalize nakon dugog intervala izmedju dve dijalize (engl. long inter-dialytic interval, LIDI). Doza se može prilagođavati u intervalima od jedne nedelje, sa povećanjima od 5 g sve do doze od 15 g jednom dnevno, danima kada se ne vrši dijaliza. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu jednom nedeljno tokom prilagođavanja doze; kada se uspostavi normokalemija, koncentraciju kalijuma treba redovno pratiti (npr. jednom mesečno ili češće, na osnovu kliničke procene, uključujući promene u onosu kalijuma putem hrane ili lekove koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebne promene u odnosu na uobičajene doze.
Starija populacija
Za ovu populaciju se ne preporučuju posebne smernice za doziranje i primenu.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka LOKELMA kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Za oralnu primenu.
Ceo sadržaj kesice treba ispazniti u čašu za piće koja sadrži približno 45 mL vode i dobro promešati. Tečnost bez ukusa treba piti dok je mutna. Prašak se neće rastvoriti. Ako se prašak slegne, tečnost treba ponovo pomešati i popiti. Ako je potrebno, isprati čašu sa još vode, kako bi se osiguralo da je sav sadržaj popijen.
Suspenzija se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.
Koncentracije kalijuma u serumu
Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti kada je to klinički indikovano, uključujući nakon promena lekova koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu (npr. inhibitore sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ili diuretike) i nakon titracije doze leka LOKELMA.
Interval praćenja zavisiće od više faktora, uključujući primenu drugih lekova, napredovanje hronične bolesti bubrega i unos kalijuma ishranom.
Hipokalemija
Može se pojaviti hipokalemija (videti odeljak 4.8.). U takvim slučajevima može biti potrebna titracija doze kao što je opisano za doziranje u okviru faze održavanja kako bi se sprečila umerena do teška hipokalemija. Kod pacijenata sa teškom hipokalemijom, primenu leka LOKELMA treba prekinuti i treba ponovo proceniti stanje pacijenta.
Produženje QT intervala
Tokom korigovanja hiperkalemije, može doći do produženja QT intervala koje se javlja kao fiziološki rezultat smanjenja koncentracije kalijuma u serumu.
Rizik interakcije sa rendgen zracima
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može biti nepropustan za rendgen zrake. Ukoliko se pacijentu snima abdomen rendgen zracima, lica koja obavljaju snimanje treba ovo da imaju u vidu.
Intestinalna perforacija
Rizik od intestinalne perforacije uz primenu leka LOKELMA trenutno nije poznat. Pošto je intestinalna perforacija zabeležena sa lekovima koji vezuju kalijum uključujući lek LOKELMA, potrebno je obratiti posebnu pažnju na znake i simptome koji se odnose na intestinalnu perforaciju.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži otprilike 400 mg natrijuma po dozi od 5 g, što je 20% dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odrasle osobe koji preporučuje SZO.
Smatra se da lek LOKELMA sadrži veliku količinu natrijuma. To posebno treba uzeti u obzir za osobe koje su na ishrani sa malom količinom soli.
Uticaj drugih lekova na natrijum cirkonijum ciklosilikat
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u organizmu, ne očekuje se da će drugi lekovi uticati na farmakološku aktivnost natrijum cirkonijum ciklosilikata.
Uticaj natrijum cirkonijum ciklosilikata na druge lekove
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u organizmu, niti značajno vezuje druge lekove, postoji ograničeni uticaj na druge lekove. Natrijum cirkonijum ciklosilikat može privremeno povećati pH vrednost u želucu resorpcijom jona vodonika i može dovesti do izmene rastvorljivosti i resorpcione kinetike istovremeno primenjenih lekova čija bioraspoloživost zavisi od vrednosti pH. U kliničkom ispitivanju interakcija između lekova sprovedenom kod zdravih ispitanika, istovremena primena natrijum cirkonijum ciklosilikata sa amlodipinom, klopidogrelom, atorvastatinom, furosemidom, glipizidom, varfarinom, losartanom ili levotiroksinom nije dovela do klinički značajnih interakcija između lekova. Kao i kod istovremene primene dabigatrana sa drugim modifikatorima želudačne kiseline, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana bile su otprilike 40% manje pri istovremenoj primeni sa natrijum cirkonijum ciklosilikatom. Ni za jedan od tih lekova nije potrebno podešavati dozu, niti vremenski razdvajati njihovu primenu. Ipak, natrijum cirkonijum ciklosilikat treba primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata nakon primene oralnih lekovitih proizvoda čija bioraspoloživost u klinički značajnoj meri zavisi od pH vrednosti u želucu.
Primeri lekova koje treba primeniti 2 sata pre ili nakon uzimanja natrijum cirkonijum ciklosilikata kako bi se izbegla moguća interakcija zbog povećane pH vrednosti želuca su azolni antimikotici (ketokonazol,
itrakonazol i posakonazol), anti-HIV lekovi (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, sakvinavir, raltegravir, ledipasvir i rilpivirin) i inhibitori tirozin kinaze (erlotinib, dasatinib i nilotinib).
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može se istovremeno primeniti bez razmaka između primene doza sa oralnim lekovitim proizvodima čija bioraspoloživost ne zavisi od pH vrednosti.
U drugom ispitivanju interakcija između lekova sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena leka LOKELMA u dozi od 15 g sa 5 mg takrolimusa je dovela do smanjenja vrednosti PIK takrolimusa za 37%, i Cmax za 29%.
Prema tome, takrolimus treba uzimati najmanje 2 sata pre ili posle leka LOKELMA. U istoj studiji, istovremena upotreba leka LOKELMA i ciklosporina nije pokazala klinički značajnu interakciju.
Trudnoća
Nema podataka o primeni natrijum cirkonijum ciklosilikata kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3.). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka LOKELMA tokom trudnoće.
Dojenje
U postnatalnom ispitivanju sprovedenom na pacovima, izloženost skotne ženke natrijum cirkonijum ciklosilikatu nije uticala na postnatalni razvoj. Zbog svojih fizičko-hemijskih svojstava, natrijum cirkonijum ciklosilikat ne podleže sistemskoj resorpciji i zbog toga se ne očekuje njegovo izlučivanje u majčino mleko. Pošto je sistemska izloženost dojilje natrijum cirkonijum ciklosilikatu zanemarljiva, ne očekuju se dejstva na dojeno novorođenče/odojče. Lek LOKELMA se može uzimati tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju natrijum cirkonijum ciklosalicilata na plodnost kod ljudi. Kod pacova primena natrijum cirkonijum ciklosilikata nije uticala na plodnost.
Lek LOKELMA nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su hipokalemija (4,1%) i događaji povezani sa edemom (5,7%).
U dva otvorena klinička ispitivanja izloženosti leku LOKELMA u trajanju od godinu dana koja su obuhvatala 874 ispitanika, prijavljeni su sledeći događaji povezane sa lekom: gastrointestinalni događaji [otežano pražnjenje creva (2,9%), mučnina (1,6%), dijareja (0,9%), abdominalni bol/distenzija abdomena (0,5%) i povraćanje (0,5%)]; i reakcije preosetljivosti [osip (0,3%) i pruritus (0,1%)]. Ovi događaji su bili blagi do umerene prirode, nijedan nije prijavljen kao ozbiljan i uglavnom su nestali tokom nastavka terapije. Zbog otvorenog dizajna studije, uzročno-posledična veza između ovih događaja i leka Lokelme ne može se ustanoviti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednosni profil leka LOKELMA ocenjivan je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1760 pacijenata, od kojih je njih 507 bilo izloženo leku u periodu od godinu dana.
Neželjene reakcije prijavljene u kontrolisanim ispitivanjima i postmarketinškim izveštajima prikazane su u tabeli 1. Neželjene reakcije navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasama sistema organa.
Za određivanje učestalosti neželjenih dejstava korišćene su sledeće kategorije: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).
Tabela 1. Lista neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim studijama i u postmarketinškim izveštajima Klasa sistema organa ČestaPoremećaji metabolizma i ishrane Hipokalemija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Događaji povezani sa
edemom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalemija
U kliničkim ispitivanjima se kod 4,1% pacijenata lečenih lekom LOKELMA razvila hipokalemija, uz koncentraciju kalijuma u serumu manju od 3,5 mmol/L, i povukla se nakon prilagođavanja doze ili prekida primene leka LOKELMA.
Događaji povezani sa edemom
Događaje povezane sa edemom, uključujući preopterećenje tečnošću, retenciju tečnosti, generalizovani edem, hipervolemiju, lokalizovani edem, edem, periferni edem i periferno oticanje, prijavilo je 5,7% pacijenata lečenih lekom LOKELMA. Ti događaji su zabeleženi samo u fazi održavanja i češće su beleženi kod pacijenata lečenih dozom od 15 g. Do 53% pacijenata je lečeno uvođenjem diuretika ili podešavanjem doze diuretika; ostalima nije bilo potrebno lečenje.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - LOKELMA 5g
Mehanizam dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je nepolimerni neorganski prašak jednolične mikroporozne strukture koji se ne resorbuje i koji preferencijalno vezuje kalijum u zamenu za katjone vodonika i natrijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat je in vitro visoko selektivan za jone kalijuma, čak i u prisustvu drugih katjona, kao što su katjoni kalcijuma i magnezijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje kalijum kroz celi gastrointestinalni (GI) trakt i smanjuje koncentraciju nevezanog kalijuma u gastrointestinalnom lumenu, na taj način snižavajući koncentracije kalijuma u serumu i povećavajući njegovo izlučivanje fecesom kako bi se otklonila hiperkalemija.
Farmakodinamska dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat počinje da snižava koncentraciju kalijuma u serumu već 1 sat nakon ingestije i normokalemija može biti postignuta obično tokom 24 do 48 sati. Natrijum cirkonijum ciklosilikat ne utiče na koncentracije kalcijuma ili magnezijuma u serumu, niti na izlučivanje natrijuma putem urina. Postoji bliska korelacija između početnih vrednosti kalijuma u serumu i jačine dejstva; pacijenti sa većim početnim koncentracijama kalijuma u serumu imaju veće smanjenje koncentracije kalijuma u serumu. Izlučivanje kalijuma putem urina je smanjeno kao posledica smanjene koncentracije kalijuma u serumu. U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika koji su primali lek LOKELMA u dozi od 5 g ili 10 g jednom dnevno tokom četiri dana smanjenje koncentracije kalijuma u serumu zavisno od doze i ukupno izlučivanje kalijuma putem urina bilo je praćeno prosečnim povećanjima izlučivanja kalijuma fecesom. Nisu zabeležene statistički značajne promene u izlučivanju natrijuma putem urina.
Nije bilo studija sprovedenih radi ispitivanja farmakodinamike kada se natrijum cirkonijum ciklosilikat uzima sa hranom ili bez nje.
Pokazalo se da natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje amonijak in vitro i in vivo, uklanjajući tako amonijak i povećavajući koncentracije bikarbonata u serumu. Kod pacijenata lečenih lekom LOKELMA koncentracija bikarbonata povećana je za 1,1 mmol/L pri dozi od 5 g jednom dnevno, 2,3 mmol/L pri dozi od 10 g jednom dnevno i 2,6 mmol/L pri dozi od 15 g jednom dnevno, dok je srednja vrednost povećanja koncentracije bikarbonata kod pacijenata koji su primali placebo iznosila 0,6 mmol/L. U uslovima u kojima drugi faktori koji utiču na renin i aldosteron nisu bili kontrolisani, lek LOKELMA je, nezavisno od doze, doveo do promene srednje vrednosti koncentracije aldosterona u serumu (raspon: od -30% do -31%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (+14%). Nije uočen dosledan efekat na sistolini i dijastolini krvni pritisak.
Pored toga, uočena su prosečna smanjenja koncentracije azota iz uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) u grupi lečenoj dozom od 5 g (1,1 mg/dL) i grupi lečenoj dozom od 10 g (2,0 mg/dL) tri puta dnevno, u poređenju sa malim prosečnim povećanjima u grupi koja je primala placebo (0,8 mg/dL) i grupi lečenoj malom dozom natrijum cirkonijum ciklosilikata (0,3 mg/dL).
Klinička efikasnost i bezbednost
Dejstva leka LOKELMA na smanjenje koncentracije kalijuma dokazana su u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa hiperkalemijom. Sve tri studije ispitivale su početno dejstvo leka LOKELMA na korekciju hiperkalemije tokom perioda od 48 sati, a dve studije su ispitivale održavanje postignute normokalemije. Ispitivanja terapije održavanja obuhvatile su pacijente sa hroničnom bubrežnom bolešću (58%), srčanom insuficijencijom (10%), dijabetes melitusom (62%) i pacijente lečene RAAS inhibitorima (68%). Pored toga, u dva otvorena ispitivanja terapije održavanja ispitivana je dugoročna bezbednost leka LOKELMA. U tih pet studija bilo je uključeno 1760 pacijenata koji su primali doze leka LOKELMA; 507 njih bilo je izloženo leku najmanje 360 dana. Osim toga, delotvornost i bezbednost leka LOKELMA ispitivana je u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 196 hroničnih pacijenata na hemodijalizi sa hiperkalemijom koji su primali doze leka LOKELMA tokom 8 nedelja. U tim studijama, lek LOKELMA je smanjio koncentraciju kalijuma u serumu i održavao ih je u normalnim vrednostima nezavisno od osnovnog uzroka hiperkalemije, životne dobi, pola, rase, komorbiditeta ili istovremene primene RAAS inhibitora. Nisu nametnuta nikakva ograničenja u ishrani; pacijenti su upućeni da nastave da se hrane kao i obično, bez ikakvih specifičnih promena.
Studija 1
Dvofazna, placebom kontrolisana studija primene radi korekcije i održavanja
Dvodelno, dvostruko slepo, randomizovano, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 753 pacijenta (srednje starosti od 66 godina, raspona od 22 do 93 godine) sa hiperkalemijom (5 do ≤ 6,5 mmol/L; prosečna početna koncentracija kalijuma: 5,3 mmol/L), među kojima su bili pacijenti sa hroničnom bubrežnom bolešću, srčanom insuficijencijom, dijabetes melitusom i pacijenti lečeni RAAS inhibitorima.
Tokom faze korekcije, pacijenti su randomizovani da primaju lek LOKELMA (u dozi od 1,25 g, 2,5 g, 5 g ili 10 g) ili placebo, koji su uzimali tri puta dnevno tokom prvih 48 sati (tabela 2).
Tabela 2. Faza korekcije (Studija 1): Procenat normokalemičnih ispitanika nakon 48 sati primanja leka LOKELMA Doza leka LOKELMA (tri puta dnevno)| Placebo | 1,25 g | 2,5 g | 5 g | 10 g | ||||
| N | 158 | 154 | 141 | 157 | 143 | |||
| Početna | koncentracija | kalijuma | u | 5,3 | 5,4 | 5,4 | 5,3 | 5,3 |
serumu, mmol/L
Normokalemični tokom 48 sati, % 48 51 68 78 86
p-vrednost u poređenju sa placebom NZ < 0,001 < 0,001 < 0,001 NZ: nije značajno
Lek LOKELMA u dozi od 10 g primenjenoj tri puta dnevno snizio je koncentraciju kalijuma u serumu za 0,7 mmol/L nakon 48 sati (p < 0,001 u poređenju sa placebom); statistički značajno smanjenje koncentracije kalijuma za 14% zabeleženo je 1 sat nakon prve doze. Pacijenti sa većim početnim vrednostima kalijuma imali su jači odgovor na lek LOKELMA. Pacijenti kojima su koncentracije kalijuma pre lečenja bile iznad 5,5 mmol/L (prosečna početna vrednost: 5,8 mmol/L) imali su prosečno smanjenje za 1,1 mmol/L nakon 48 sati, dok su oni s početnim vrednostima kalijuma od 5,3 mmol/L ili manje imali prosečno smanjenje za 0,6 mmol/L pri najvećoj dozi.
Pacijenti koji su postigli normokalemiju nakon primanja leka LOKELMA tokom faze korekcije bili su ponovo randomizovani za primanje placeba jednom dnevno ili leka LOKELMA jednom dnevno u istoj dozi u kojoj su ga primali tri puta dnevno tokom faze korekcije (tabela 3).
Tabela 3 Faza održavanja (12 dana, Studija 1): Srednji broj normokalemičnih dana
Terapija u fazi održavanja (jednom dnevno) Placebo LOKELMA P-vrednost u poređenju sa placebom| Doza leka LOKELMA korekcije | u | fazi | N | Dana | n | Dana | |
| 1,25 g tri puta dnevno | 41 | 7,6 | 49 | 7,2 | NZ | ||
| 2,5 g tri puta dnevno | 46 | 6,2 | 54 | 8,6 | 0,008 | ||
| 5 g tri puta dnevno | 68 | 6,0 | 64 | 9,0 | 0,001 | ||
| 10 g tri puta dnevno | 61 | 8,2 | 63 | 10,2 | 0,005 |
NZ: nije značajno
Na kraju perioda održavanja, kada se lek LOKELMA više nije primenjivao, prosečne koncentracije kalijuma povećane su do vrednosti blizu početnih.
Studija 2
Višefazna, placebom kontrolisana studija održavanja sa dodatnom otvorenom fazom
U korekcionoj fazi studije, 258 pacijenata sa hiperkalemijom (prosečna početna vrednost: 5,6; raspon: 4,1 – 7,2 mmol/L) primalo je 10 g leka LOKELMA tri puta dnevno tokom 48 sati. Smanjenja koncentracije kalijuma zabeležena su 1 sat nakon primene prve doze leka LOKELMA od 10 g. Medijana vremena do uspostavljanja normokalemije iznosila je 2,2 sata; 66% pacijenata je postiglo normokalemiju nakon 24 sata, a 88% njih nakon 48 sati. Odgovor na lek bio je jači kod pacijenata sa težom hiperkalemijom; koncentracije kalijuma u serumu smanjile su se za 0,8, 1,2 i 1,5 mmol/L kod pacijenata kojima je početna vrednost kalijuma u serumu bila < 5,5, od 5,5 do 5,9 odnosno ≥ 6 mmol/L.
Pacijenti koji su postigli normokalemiju (koncentracije kalijuma između 3,5 i 5 mmol/L) bili su randomizovani na dvostruko slep način za primanje jedne od tri doza leka LOKELMA (5 g [n = 45], 10 g [n
= 51], 15 g [n = 56]) ili placeba (n = 85) jednom dnevno tokom 28 dana (dvostruko slepa, randomizovana faza prekida primene leka).
Udeo ispitanika sa prosečnom koncentracijom kalijuma u serumu < 5,1 mmol/L od 8. do 29. dana studije (tronedeljni period) bio je veći među pacijentima lečenim lekom LOKELMA u dozi od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno (80%, 90% odnosno 94%) u odnosu na one koji su primali placebo (46%). Srednje vrednosti smanjenja koncentracije kalijuma u serumu uz doze leka LOKELMA od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno, odnosno uz placebo, iznosile su 0,77 mmol/L, 1,10 mmol/L, 1,19 mmol/L odnosno 0,44 mmol/L, dok je udeo pacijenata kod kojih je održana normokalijemija iznosio 71%, 76%, 85% odnosno 48%.
Rezultati (otvorene) faze održavanja uz titraciju leka LOKELMA: 123 pacijenta su uključena u otvorenu fazu od 11 meseci. Udeo ispitanika sa prosečnom koncentracijom kalijuma u serumu < 5,1 mmol/L iznosio je 88%, a prosečna koncentracija kalijuma u serumu 4,66 mmol/L; udeo izmerenih koncentracija kalijuma u serumu ispod 3,5 mmol/L bio je manji od 1%, između 3,5 i 5,1 mmol/L bio je 77%, a između 3,5 i 5,5 mmol/L bio je 93%, bez obzira na druge faktore koji bi mogli da utiču na koncentraciju kalijuma u serumu. Lečenje je prekinuto na dan izlaska iz studije (365. dan).
Procene vremena do relapsa za fazu održavanja prema Kaplan–Meier-ovoj metodi pokazale su da vreme do relapsa zavisi od doze, a medijana tog vremena za dozu od 5 g bila je u rasponu od 4 dana do 21 dan, zavisno od početnih koncentracija kalijuma u serumu. Koncentraciju kalijuma u serumu treba periodično kontrolisati, a dozu leka LOKELMA titrirati kako je opisano u odeljku 4.2.
Na slici 1 prikazane su srednje koncentracije kalijuma u serumu tokom faze korekcije i faze održavanja u studiji.
10 g*
Placebo 10 g
5 g
15 g
Titrirana doza
Bez terapije
Korekcija (sat) Fiksna doza održavanja (dan)
Izlazak Kraj studije
Titrirana doza održavanja (dan) Srednja koncentracija kalijuma sa 95% CI (mmol/L) Slika 1. Faza korekcije i faza održavanja (Studija 2): srednja koncentracija kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CIIzlazak = poslednja kontrola u roku od 1 dana od poslednje doze, Kraj studije (7 dana +/- 1 dan nakon poslednje doze)
* Davan tri puta dnevno
Studija 3
Studija sprovedena kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću i hiperkalemijom
Ova studija je bila dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija uz postupno povećavanje doze, sprovedena kod 90 pacijenata (60 pacijenata lečenih lekom LOKELMA; 30 kontrolnih ispitanika) sa početnom vrednošću eGFR od 30 do 60 mL/min/1,73 m2 i hiperkalemijom (početna konncentracija kalijuma u serumu: 5,2 mmol/L; raspon: 4,6 – 6 mmol/L). Pacijenti su bili randomizovani za primanje leka LOKELMA u dozama koje su se postupno povećavale (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba, tri puta dnevno uz obroke, tokom dva do četiri dana. Primarni parametar praćenja je bila je brzina promene koncentracije kalijuma u serumu u odnosu na početnu vrednost tokom prva 2 dana lečenja. Ispitivanje je postiglo primarni parametar praćenja uz doze leka LOKELMA od 3 g i 10 g u odnosu na placebo. Lek LOKELMA u dozi od 10 g i 3 g doveo je do maksimalnih smanjenja čije su srednje vrednosti iznosile 0,92 mmol/L odnosno 0,43 mmol/L. Prikupljanje uzoraka urina tokom 24 sata pokazalo je da je lek LOKELMA smanjio izlučivanje kalijuma putem urina za 15,8 mmol/24 sata u odnosu na početnu vrednost, dok je uz placebo zabeleženo povećanje za 8,9 mmol/24 sata (p < 0,001). Izlučivanje natrijuma ostalo je nepromenjeno u odnosu na placebo (povećanje za 25,4 mmol/24 sata uz dozu od 10 g u odnosu na povećanje za 36,9 mmol/24 sata uz placebo [NZ]).
Studija 4
Dvofazna, multicentrična otvorena studija bezbednosti i efikasnosti sa više doza
U ovoj studiji su se procenjivala dugoročna (do 12 meseci) dejstva leka LOKELMA kod 751 ispitanika sa hiperkalemijom (prosečna početna vrednost kalijuma u serumu: 5,59 mmol/L; raspon: 4,3 – 7,6 mmol/L). Komorbiditeti su uključivali hroničnu bubrežnu bolest (65%), dijabetes melitus (64%), srčanu insuficijenciju (15%) i hipertenziju (83%). Primenu diuretika prijavio je 51% ispitanika, a primenu RAAS inhibitora 70%.
Tokom faze korekcije, lek LOKELMA se primenjivao u dozi od 10 g tri puta dnevno tokom najmanje 24 sata, a najviše 72 sata. Ispitanici kod kojih je tokom 72 sata postignuta normokalemija (3,5 – 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti) ušli su u fazu održavanja u okviru studije. Svi ispitanici su u fazi održavanja primali lek LOKELMA u početnoj dozi od 5 g jednom dnevno, koja se mogla prilagođavati sa povećanjima od 5 g jednom dnevno (do maksimalno 15 g jednom dnevno) ili smanjivati (do minimalno 5 g svaki drugi dan) na osnovu režima titracije.
Normokalemija je postignuta kod 494/748 (66%), 563/748 (75%) i 583/748 (78%) ispitanika nakon 24, 48 i 72 sata doziranja u okviru faze korekcije, sa prosečnim smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu od 0,81 mmol/L, 1,02 mmol/L odnosno 1,10 mmol/L nakon 24 (n = 748), 48 (n = 104) odnosno 72 (n = 28) sata.
Normokalemija je zavisila od početne koncentracije kalijuma, kod ispitanika sa najvećim početnim koncentracijama kalijuma u serumu zabeleženo najizraženije smanjenje koncentracije kalijuma nakon uvođenja ispitivanog leka, ali i najmanji udeo ispitanika kod kojih je postignuta normokalemija. 126 pacijenata je imalo početnu koncentraciju kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/L (prosečna koncentracija kalijuma na početku: 6,28 mmol/L). Kod tih ispitanika je na kraju faze korekcije zabeležena srednja vrednost smanjenja za 1,37 mmol/L.
Tabela 4. Faza korekcije (Studija 4): udeo ispitanika sa koncentracijama kalijuma u serumu između 3,5 i 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti, ili između 3,5 i 5,5 mmol/L, uključujući navedene vrednosti, navedeno prema danu faze korekcije – populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat, ITT) LOKELMA 10 g tri puta dnevno (N = 749) Faza korekcije (FK) Koncentracija kalijuma u serumu 3,5 do 5,0 mmol/L, uključujući navedene vrednosti Koncentracija kalijuma u serumu 3,5 do 5,5 mmol/L, uključujući navedene vrednosti| n/N | Procenat | 95% CI | n/N | Procenat | 95% CI | |
| FK nakon 24 sata | 494/748 | 0,660 | 0,625; 0,694 | 692/748 | 0,925 | 0,904; 0,943 |
| FK nakon 48 sati | 563/748 | 0,753 | 0,720; 0,783 | 732/748 | 0,979 | 0,965; 0,988 |
| FK nakon 72 sata / Poslednja FK | 583/748 | 0,779 | 0,748; 0,809 | 738/748 | 0,987 | 0,976; 0,994 |
Napomena: Kod jednog ispitanika vrednost nakon primene doze izmerena je više od jednog dana nakon poslednje doze. Zbog toga je taj ispitanik mogao da bude uključen u ITT populaciju za fazu korekcije; međutim, ta vremenska tačka je isključena iz analize.
Normokalemija se održala dok su pacijenti primali lek, a nakon prekida primene proečna koncentracija kalijuma u serumu se povećala. Među pacijentima koji su na početku uzimali RAAS inhibitore, njih 89% nije prekinulo terapiju RAAS inhibitorima, a njih 74% je moglo da nastavi da prima istu dozu tokom faze održavanja, dok je među onima koji na početku nisu uzimali RAAS inhibitore, njih 14% moglo da započne tu terapiju. Tokom faze održavanja normokalemija se održala kod 75,6% ispitanika uprkos primeni RAAS inhibitora.
Slika 2 prikazuje prosečne koncentracije kalijuma u serumu tokom faze korekcije i faze održavanja.
Slika 2: Faza korekcije i faza održavanja u otvorenoj studiji od 12 meseci (4. studija) – srednja vrednost kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CI Koncentracija kalijuma u serumu sa 95% CI (mmol/L)10 g Titrirana doza
Bez terapije
CPBL MPBL Izlazak Kraj studije
Korekcija (sat) Održavanje (dan)CPBL = početna vrednost u fazi korekcije (engl. Correction Phase baseline), MPBL = početna vrednost u fazi održavanja (engl. Maintenance Phase Baseline)
Izlazak = poslednja doza u roku od 1 dana od poslednje doze, Kraj studije (7 dana +/- 1 dan nakon poslednje doze)
Studija 5
Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sprovedena kod pacijenata na hroničnoj hemodijalizi
U ovoj studiji, 196 pacijenata (prosečna starost: 58, raspon: 20–86 godina) koji su bili u završnom stadijumu bubrežne bolesti i na stabilnoj dijalizi tokom najmanje 3 meseca i koji su imali perzistentnu hiperkalemiju pre dijalize, je bilo randomizovano za primanje leka LOKELMA u dozi od 5 g ili placeba jednom dnevno, danima kada se nije vršila dijaliza. Pri randomizaciji je prosečna koncentracija kalijuma u serumu iznosila 5,8 mmol/L (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/L) u grupi koja je primala lek LOKELMA i 5,9 mmol/L (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/L) u grupi koja je primala placebo. Da bi se postigla koncentracija kalijuma u serumu pre dijalize od 4,0 do 5,0 mmol/L, tokom perioda prilagođavanja doze (prve 4 nedelje) doza se mogla prilagođavati jednom nedeljno u povećanjima od 5 g sve do doze od 15 g jednom dnevno, na osnovu koncentracija kalijuma u serumu izmerenih pre dijalize nakon dugog interdijaliznog intervala. Doza postignuta na kraju perioda prilagođavanja doze održavana je tokom perioda evaluacije od 4 nedelje koji je usledio. Na kraju perioda prilagođavanja doze, 37%, 43% odnosno 19% pacijenata primalo je lek LOKELMA u dozi od 5 g, 10 g odnosno 15 g. Udeo pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor, definisanih kao ispitanici kod kojih se koncentracija kalijuma u serumu merena pre dijalize održala između 4,0 i 5,0 mmol/L kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog interdijaliznog intervala i koji tokom perioda evaluacije nisu primili terapiju za hitno smanjenje koncentracije kalijuma, iznosio je 41% u grupi lečenoj lekom LOKELMA i 1% u grupi koja je primala placebo (p < 0,001) (videti sliku 3).
U post-hoc analizama broj merenja u kojima su pacijenti imali koncentracije kalijuma u serumu između 4,0 i 5,0 mmol/L nakon dugog interdijaliznog intervala tokom perioda evaluacije bio je veći u grupi lečenoj lekom LOKELMA. U grupi koja je primala lek LOKELMA 24% pacijenata je bilo u tom rasponu prilikom sve 4 kontrole, dok u grupi koja je primala placebo nije zabeležen nijedan slučaj. Post-hoc analiza pokazala je da je udeo pacijenata, kod kojih se koncentracija kalijuma u serumu održala između 3,5 i 5,5 mmol/L kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog interdijaliznog intervala, tokom perioda evaluacije, iznosio 70% u grupi lečenoj lekom LOKELMA i 21% u grupi koja je primala placebo.
Na kraju lečenja prosečna koncentracija kalijuma u serumu nakon dijalize iznosila je 3,6 mmol/L(raspon: 2,6 – 5,7 mmol/L) u grupi koja je primala lek LOKELMA i 3,9 mmol/L (raspon: 2,2 – 7,3 mmol/L) u grupi koja je primala placebo. Nije bilo razlika između grupe koja je primala lek LOKELMA i grupe koja je primala placebo u pogledu interdijaliznog povećanja telesne mase (engl. interdialytic weight gain, IDWG). Interdijalizno povećanje telesne mase bilo je definisano kao razlika između telesne mase pre dijalize i telesne mase posle dijalize i mereno je nakon dugog interdijaliznog intervala.
LOKELMA
Placebo
Skrining (dan)
Ispitanici (n)
LOKELMA
Placebo
Prilagođavanje (dan)
doze
Evaluacija (dan)
PK (dan)
Koncentracija kalijuma u serumu sa 95% CI (mmol/L)Slika 3: Srednje vrednosti koncentracije kalijuma u serumu pre dijalize tokom vremena kod pacijenata na hroničnoj dijalizi
PK – period kontrole
Prikazani stupci greške odgovaraju intervalima pouzdanosti od 95%.
n = broj pacijenata za koje nisu nedostajali podaci o izmerenim koncentracijama kalijuma pri određenoj kontroli.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka LOKELMA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za hiperkaliemiju (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je neorgansko, nerastvorivo jedinjenje koje ne podleže enzimskom metabolizmu. Pored toga, kliničko ispitivanje su pokazale da ne dolazi do njegove sistemske resorpcije. U studiji masenog balansa in vivo sprovedenoj na pacovima, natrijum cirkonijum ciklosilikat pronađen je u fecesu, bez dokaza sistemske resorpcije. S obzirom na navedene faktore i nerastvorljivost leka, nisu sprovedene studije in vivo ni in vitro koje bi ispitale njegovo dejstvo na enzime citohroma P450 (CYP450) ili aktivnost transportera.
Eliminacija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat se eliminiše putem fecesa.
Farmaceutski podaci - LOKELMA 5g
LOKELMA, 5 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 5 g
Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 5 g praška.
Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 5 g) i Uputstvo za lek. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 3 x 10 g
Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od
PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.
Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 kesice (3 x 10 g) i Uputstvo za lek. LOKELMA, 10 g, prašak za oralnu suspenziju, 30 x 10 g
Unutrašnje pakovanje je troslojna kesica od PET/alu/LLDPE ili petoslojna kesica od PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE koja sadrži 10 g praška.
Spoljašne pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 kesica (30 x 10 g) i Uputstvo za lek.
