Topamax® 50mg film tableta

Lek Topamax je indikovan kao monoterapija kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije, i primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima.

Lek Topamax je indikovan kao dopunska terapija kod dece uzrasta od 2 godine ili starije, adolescenata i odraslih sa parcijalnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije ili sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima i za terapiju napada udruženih sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom.

Lek Topamax je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih osoba nakon pažljive evaluacije drugih terapijskih opcija. Topiramat nije namenjen za terapiju akutnog stanja bolesti.

Doziranje

Preporučuje se da se terapija započne sa malom dozom, nakon čega se vrši titracija do efektivne doze. Dozu i stepen titracije odrediti na osnovu kliničkog odgovora.

Kako bi se postigao optimalan terapijski efekat leka Topamax, nije neophodno praćenje koncentracije topiramata u plazmi. U retkim slučajevima će možda biti potrebno prilagođavanje doze fenitoina prilikom uvođenja topiramata u terapiju, da bi se dostigao odgovarajući klinički odgovor. Uvođenje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina kao dodatne terapije sa lekom Topamax, možda će zahtevati prilagođavanje doze leka Topamax.

Kod pacijenata sa ili bez prethodne istorije napada ili epilepsije, potrebno je da se antiepileptički lekovi (AEL), uključujući i topiramat, postepeno ukidaju da bi se smanjio rizik od nastanka napada ili povećanja učestalosti napada. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih osoba sa epilepsijom, smanjivanje doze je rađeno u nedeljnim intervalima, pri čemu se dnevna doza smanjivala za 50 – 100 mg, dok se kod odraslih pacijenata sa migrenom koji su dobijali topiramat za profilaksu migrene u dozama većim od 100 mg/dan, doza smanjivala za 25-50 mg. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, topiramat se postepeno ukidao u periodu od 2 do 8 nedelja.

Monoterapija epilepsije

Opšte

Kada se ukida AEL koji se koristio zajedno sa topiramatom u terapiji epilepsije, da bi se postiglo lečenje samo sa topiramatom, potrebno je uzeti u obzir kakve će to efekte imati na kontrolu napada. Ako bezbednost pacijenta ne zahteva naglo ukidanje dodatnog antiepileptičkog leka, preporučuje se postepeno ukidanje dodatne terapije i to smanjenje jedne trećine doze na svake dve nedelje.

Kada se povuku lekovi koji indukuju enzime, koncentracije topiramata će se povećati. Ukoliko je klinički indikovano može se smanjiti doza leka Topamax (topiramat).

Odrasli

Prilikom određivanja doze i titracije doze treba se rukovoditi kliničkim odgovorom. Titraciju treba započeti sa 25 mg uveče tokom 1 nedelje. Doziranje bi onda trebalo da se povećava u intervalima od 1 ili 2 nedelje, dodavanjem doze od 25 ili 50 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između doza.

Preporučena početna ciljna doza za monoterapiju primenom topiramata kod odraslih iznosi 100 mg/dan do 200 mg/dan u dve podeljene doze. Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 500 mg/dan u dve podeljene doze. Neki pacijenti sa refraktornom formom epilepsije su podnosili monoterapiju topiramatom u dozama od 1000 mg/dan. Ove preporuke u pogledu doziranja odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju već prisutno oboljenje bubrega.

Pedijatrijska populacija (deca starija od 6 godina)

Prilikom određivanja doze i stope titracije kod dece treba se rukovoditi kliničkim ishodom. Lečenje dece starije od 6 godina treba da se započne sa 0,5 do 1 mg/kg uveče tokom prve nedelje. Doziranje zatim treba povećavati u intervalima od 1 ili 2 nedelje, za 0,5 do 1 mg/kg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Ukoliko dete ne podnosi režim titracije, mogu da se primene manje doze ili duži intervali između doza.

Preporučena početna ciljna doza topiramata kao monoterapije kod dece koja imaju više od 6 godina, je 100 mg/dan u zavisnosti od kliničkog odgovora (što je oko 2,0 mg/kg/dan za decu uzrasta od 6 do 16 godina).

Dopunska terapija epilepsije (parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije, primarno generalizovani tonično-klonički napadi ili napadi udruženi sa Lennox-Gastaut sindromom).

Odrasli

Terapiju treba započeti sa 25 – 50 mg uveče tokom jedne nedelje. Prijavljeni su slučajevi upotrebe manjih početnih doza, ali ovo nije bilo sistematski ispitivano. Nakon toga, u intervalima od jedne do dve nedelje dozu treba povećavati za po 25-50 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Kod nekih pacijenata se efikasnost terapije dostiže jednodnevnim doziranjem.

U kliničkim ispitivanjima topiramata kao dodatne terapije, 200 mg topiramata je bila najmanja efektivna doza. Uobičajena ukupna dnevna doza iznosi 200 mg do 400 mg, podeljeno u dve pojedinačne doze.

Ove preporuke u pogledu doziranja odnose se na sve odrasle osobe, uključujući i starije osobe, ukoliko nemaju osnovno oboljenje bubrega (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (deca uzrasta od 2 godine i starija)

Preporučena ukupna dnevna doza leka Topamax kao dopunske terapije je približno 5 do 9 mg/kg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Titraciju treba započeti dozom od 25 mg (ili manje, na osnovu doziranja 1-3 mg/kg/dan) uveče tokom prve nedelje. Zatim, dozu treba povećavati u intervalima od 1 do 2 nedelje, dodavanjem od 1 do 3 mg/kg/dan (podeljeno u dve pojedinačne doze), do postizanja optimalnog kliničkog odgovora.

Dnevne doze do 30 mg/kg/dan su ispitivane i generalno se dobro podnose.

Kod pedijatrijskih i starijih pacijenata, potrebno je pre primene leka Topamax, utvrditi primenjlivost farmaceutskog oblika film tablete.

Migrena

Odrasli

Preporučena ukupna dnevna doza topiramata za profilaksu migrenoznih glavobolja je 100 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze. Titraciju treba započeti dozom od 25 mg uveče tokom prve nedelje. Zatim, dozu treba povećavati u intervalima od 1 nedelje dodavanjem doze od 25 mg/dan. Ukoliko pacijent ne podnosi režim titracije, mogu da se primene duži intervali između prilagođavanja doza.

Kod nekih pacijenata ukupna dnevna doza od 50 mg/dan može biti od koristi za pacijenta. Pacijenti su primali ukupnu dnevnu dozu veću od 200 mg/dan. Ova doza može biti efikasna kod nekih pacijenata, ali se savetuje oprez zbog povećane incidence neželjenih dejstava.

Pedijatrijska populacija

Lek Topamax (topiramat) se ne preporučuje za terapiju ili prevenciju migrene kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Preporuke doziranja leka Topamax kod posebnih populacija pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 70 mL/min), topiramat treba davati sa oprezom jer su klirens topiramata iz plazme i renalni klirens smanjeni. Osobama sa poznatim oštećenjem funkcije bubrega će možda biti potrebno duže vreme za dostizanje stanja ravnoteže prilikom uzimanja svake doze. Preporučuje se polovina uobičajene početne doze i doze održavanja (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata u terminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, zbog toga što se topiramat uklanja iz plazme hemodijalizom, potrebno je da se primeni dodatna doza topiramata koja iznosi oko polovine dnevne doze u danima kada se vrši hemodijaliza. Dodatna doza topiramata treba da se primeni u dve pojedinačne doze, na početku i kraju hemodijalizne procedure. Dodatna doza se može razlikovati zbog različitih karakteristika opreme koja se koristi za hemodijalizu (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, topiramat treba korisiti sa oprezom jer je klirens topiramata smanjen.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata ako nije oštećena funkcija bubrega. Način primene

Lek Topamax je dostupan u obliku film tableta za oralnu primenu. Ne preporučuje se lomljenje film tableta. Lek Topamax se može uzimati nezavisno od obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Profilaksa migrene u trudnoći i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste visoko efektivnu metodu kontracepcije.

U situacijama kada je potrebno naglo prekinuti uzimanje topiramata, preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenta (videti odeljak 4.2).

Kao i prilikom uzimanja drugih AEL, kod nekih pacijenata se može javiti povećanje učestalosti epilepitičnih napada ili može doći do pojave novih tipova napada prilikom uzimanja topiramata. Ova pojava može biti posledica predoziranja, smanjenja koncentracije antiepileptika u plazmi koji se uzima zajedno sa topiramatom, progresije bolesti ili paradoksalnog efekta.

Odgovarajuća hidratacija tokom primene topiramata je veoma značajna. Hidratacija može da smanji rizik od nefrolitijaze (videti u nastavku). Pored toga, hidratacijom pre i tokom vežbanja ili izlaganja visokim temperaturama, može se smanjiti rizik od neželjenih reakcija vezanih za pregrejavanje (videti odeljak 4.8).

Žene u reproduktivnom periodu

Topiramat može izazvati oštećenje fetusa i dovesti do smanjenog fetalnog rasta (manja mase u odnosu na gestacijski period i male telesne mase na rođenju) kada se primenjuje kod trudnica. Podaci iz Severno američkog registra trudnoća sa antiepileptičkim lekovima (engl. „North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) koji prati upotrebu lekova tokom trudnoće pokazuju da je približno 3 puta veća prevalenca velikih kongenitalnih malformacija (4,3%) sa monoterapijom topiramata kod trudnica u poređenju sa referentnom grupom koja ne uzima AEL (1,4%). U dodatku, podaci iz drugih studija ukazuju da, u poređenju sa monoterapijom, postoji povećan rizik od teratogenih efekata povezanih sa upotrebom više AEL u kombinovanoj terapiji.

Pre započinjanja terapije topiramatom kod žena u reproduktivnom periodu, potrebno je uraditi test na trudnoću i preporučiti visoko efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.5). Potrebno je da se pacijenti u potpunosti informišu o riziku upotrebe topiramata tokom trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Oligohidroza

Oligohidroza (smanjeno znojenje) je prijavljena kod pacijenata koji uzimaju topiramat. Smanjeno znojenje i hipertermija (povećanje telesne temperature) se mogu javiti naročito kod male dece koja su izložena visokoj ambijetalnoj temperaturi.

Promene raspoloženja i depresija

Povećana incidenca promene raspoloženja i depresije je zabeležena tokom terapije topiramatom. Suicid/suicidalne ideje

Sucidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata sa različitim indikacijama koji su lečeni antiepileptičkim lekovima. Meta analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih ispitivanja AEL pokazala je malo povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika prilikom uzimanja topiramata.

U dvostruko slepim kliničkim ispitivanjima sa topiramatom, neželjena dejstva povezani sa suicidom (engl. suicide related events, SREs) (suicidalne ideje, pokušaji samoubistva i samoubistvo) javila su se sa učestalošću od 0,5% pacijenata koji su primali topiramat (46 od 8652 lečenih pacijenata) što je približno 3 puta veća incidenca nego u grupi pacijenata koji su primali placebo (0,2%; 8 od 4045 lečenih pacijenata).

Zato pacijente treba pratiti zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja i, ukoliko je potrebno, razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijentima (i negovateljima pacijenata) treba savetovati da odmah traže savet lekara u slučaju da dođe do pojave suicidalnih ideja ili ponašanja.

Ozbiljne reakcije na koži

Zabeležene su ozbiljne reakcije na koži (Stevens-Johnson sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)) kod pacijenata koji su primali topiramat (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se pacijenti informišu o znacima ozbiljnih reakcija na koži. Ukoliko se sumnja na SJS ili TEN treba prekinuti primenu leka Topamax.

Nefrolitijaza

Neki pacijenti, naročito oni koji imaju predispoziciju za nastanak nefrolitijaze, mogu da budu izloženi povećanom riziku za stvaranje kamena u bubregu i udruženih znakova i simptoma, kao što su renalne kolike, bol u bubregu ili bol u slabinama.

Faktori rizika za nefrolitijazu uključuju prethodno stvaranje kamena u bubregu, pozitivna porodična anmneza nefrolitijaze i hiperkalciurija (videti u nastavku-Metabolička acidoza i posledice). Ni jedan od ovih faktora rizika nije pouzdan pokazatelj predviđanja za nastanak kamena u bubregu tokom lečenja topiramatom. Pored toga, pacijenti koji uzimaju druge lekove koji dovode do nefrolitijaze mogu imati povećan rizik za nastanak kamena u bubregu.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CL^CR ≤ 70 mL/min) topiramat treba primenjivati sa oprezom, jer je klirens iz plazme i renalni klirens topiramata smanjen. Za posebne preporuke za doziranje kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, videti odeljak 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, topiramat treba primenjivati sa oprezom, jer klirens topiramata može da bude smanjen.

Akutna miopija i sindrom sekundarnog glaukoma zatvorenog ugla

Sindrom akutne miopije udružen sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla prijavljen je kod pacijenata koji su primali topiramat. Simptomi uključuju pojavu akutnog smanjenja oštrine vida i/ili bol u oku. Oftalmološki nalaz može uključiti neke ili sve od navedenih: miopiju, midrijaza, smanjenje dubine prednje očne komore, okularnu hiperemiju (crvenilo oka) i ablacija retine (odvajanje horoidalnog sloja), ablacija pigmentnog dela retine, makularno oštećenje, povišen intraokularni pritisak. Ovaj sindrom može biti udružen sa supracilijarnom efuzijom koja dovodi do prednjeg pomeranja sočiva i irisa, sa sekundarnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi se tipično javljaju u roku od mesec dana od početka terapije topiramatom. Za razliku od primarnog glaukoma zatvorenog ugla koji se retko javlja kod osoba mlađih od 40 godina, sekundarni glaukom zatvorenog ugla koji se javlja prilikom upotrebe topiramata prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata i kod odraslih. Lečenje podrazumeva prekid primene topiramata, onoliko brzo koliko je to moguće, prema proceni lekara, kao i primenu odgovarajućih mera za smanjenje intraokularnog pritiska. Ove mere generalno dovode do smanjenja intraokularnog pritiska.

Povišeni intraokularni pritisak, bez obzira na eitologiju, ukoliko se ne leči, može dovesti do ozbiljnih posledica, uključujući i trajni gubitak vida.

Potrebno je doneti odluku da li pacjente sa prethodnom istorijom očnih bolesti treba lečiti topiramatom.

Oštećenje u vidnom polju

Oštećenje u vidnom polju je bilo prijavljivano kod pacijenata koji primaju topiramat, nezavisno od povišenog intraokularnog pritiska. U kliničkim ispitivanjima, većina ovih događaja je bila reverzibilna nakon obustave primene topiramata. Ukoliko dođe do pojave oštećenja u vidnom polju, u bilo kom trenutku tokom terapije topiramatom, treba razmotriti obustavu terapije ovim lekom.

Metabolička acidoza i posledice

Hiperhloremična metabolička acidoza, bez anjonskog „gapa” (odnosno smanjena koncentracija bikarbonata u serumu ispod normalne referentne vrednosti, bez respiratorne alkaloze) povezana je sa lečenjem topiramatom. Navedeno smanjenje koncentracije bikarbonata u serumu je posledica inhibitornog dejstva topiramata na renalnu karboanhidrazu. U principu, smanjenje koncentracije bikarbonata se javlja na početku lečenja, mada se može javiti bilo kada u toku terapije. Ova smanjenja su obično blaga do umerena (prosečno smanjenje od 4 mmol/L pri dozama od 100 mg/dan ili veće kod odraslih i od približno 6 mg/kg/dan kod dece). Smanjenja vrednosti ispod 10 mmol/L zabeležena su u retkim slučajevima. Stanja ili terapije koji predisponiraju acidozu (na primer oboljenje bubrega, teški respiratorni poremećaji, status epilepticus, dijareja, hirurška intervencija, ketogena dijeta ili određeni lekovi) mogu dodatno uticati na smanjenje koncentracije bikarbonata.

Hronična, nelečena metabolička acidoza povećava rizik za nastanak nefrolitijaze i nefrokalcinoze i potencijalno može dovesti do osteopenije (videti prethodno – Nefrolitijaza).

Hronična metabolička acidoza kod dece može usporiti rast. Efekti topiramata na posledice vezane za kosti nisu sistematski ispitivani kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 15 godina sprovedeno je jednogodišnje, otvoreno kliničko ispitivanje (videti odeljak 5.1).

U zavisnosti od osnovnih stanja, odgovarajuća procena, uključujući merenje koncentracije bikarbonata u serumu, preporučuje se kod terapije topiramatom. Ukoliko postoje znaci i simptomi (na primer: Kusmaulovo duboko disanje, dispnea, anoreksija, mučnina, povraćanje, preteran umor, tahikardija ili aritmija) koji upućuju na metaboličku acidozu, preporučuje se određivanje koncentracije bikarbonata u serumu. Ukoliko se metabolička acidoza razvije i perzistira, treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekida terapije topiramatom (uz postepeno smanjenje doze).

Topiramat treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa osnovim stanjima ili terapijom koja predstavlja faktor rizika za nastanak metaboličke acidoze.

Oštećenje kognitivne funkcije

Kognitivno oštećenje kod epilepsije je multifaktorijalno, a uzrok može biti postojeća etiologija, epilepsija ili lečenje antiepilepticima. U literaturi su prijavljeni slučajevi oštećenja kognitivne funkcije kod odraslih na terapiji topiramatom, što je zahtevalo odgovarajuće smanjenje u doziranju ili prekid terapije. Međutim, ispitivanja koja se odnose na kognitivni ishod kod dece koja su lečena topiramatom su nedovoljna i efekat se još uvek mora razjasniti.

Hiperamonemija i encefalopatija

Tokom lečenja topiramatom prijavljena je hiperamonemija sa ili bez encefalopatije (videti odeljak 4.8). Rizik za pojavu hiperamonemije pri primeni topiramata je dozno zavisan. Hiperamonemija je bila češće prijavljivana kada se topiramat koristio istovremeno sa valproinskom kiselinom (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata, kod kojih se javi neobjašnjiva letargija ili promene mentalnog stanja koji su povezani sa topiramatom kao monoterapijom ili dopunskom terapijom, preporučuje se razmatranje hiperamonemične encefalopatije i merenje nivoa amonijaka.

Dodatna ishrana

Kod nekih pacijenata se može javiti gubitak telesne mase prilikom uzimanja topitamata. Preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućeg gubitka telesne mase. Ukoliko pacijent, u toku terapije topiramatom, gubi na telesnoj masi, treba razmotriti mogućnost uvođenja dijetetskih suplemenata ili povećanog unosa hrane.

Intolerancija laktoze

Lek Topamax sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Jedna tableta sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), i u suštini je „bez natrijuma”.

Dejstva leka Topamax na druge antiepileptičke lekove

Dodavanje leka Topamax drugim AEL (fenitoinu, karbamazepinu, valproinskoj kiselini, fenobarbitalu, primidonu) nema uticaja na njihove koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže, osim kod nekih pacijenata kod kojih dodavanje leka Topamax fenitoinu za rezultat može da ima povećanje koncentracija fenitoina u plazmi. Ovo je verovatno posledica inhibicije specifične izoforme polimorfnog enzima (CYP2C19). Zbog

toga kod svakog pacijenta koji prima fenitoin i kod koga se pokažu klinički znaci i simptomi toksičnosti, moraju se pratiti koncentraciju fenitoina.

Farmakokinetičko ispitivanje interakcije kod pacijenata sa epilepsijom pokazalo je da dodavanje topiramata lamotriginu nije imalo uticaja na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju ravnoteže pri dozama topiramata od 100 do 400 mg/dan. Pored toga, nije bilo promene koncentracije topiramata u stanju ravnoteže u plazmi tokom ili posle prestanka lečenja lamotriginom (prosečna doza od 327 mg/dan).

Topiramat inhibira enzim CYP2C19 i može uticati na druge supstance koje se metabolišu preko ovog enzima (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Dejstva drugih antiepileptičkih lekova na lek Topamax

Fenitoin i karbamazepin smanjuju koncentraciju topiramata u plazmi. Dodavanje ili ukidanje fenitoina ili karbamazepina u terapiji lekom Topamax može zahtevati prilagođavanje doze topiramata. Ovo je potrebno izvršiti titracijom doze do postizanja kliničkog dejstva.

Dodavanje ili ukidanje valproinske kiseline ne dovodi do klinički značajnih promena u koncentraciji topiramata u plazmi, pa ne zahteva prilagođavanje doze leka Topamax.

Rezultati ovih interakcija su rezimirani u sledećoj tabeli:

↔ = Nema efekta na koncentraciju u plazmi (promena 15%)

** = Povećanje koncentracije u plazmi kod pojedinih pacijenata

↓ = Smanjenje koncentracije u plazmi NI = Nije ispitivano

AEL = Antiepileptički lek

Interakcije sa drugim lekovima

Digoksin

U ispitivanju pojedinačne doze, površina ispod krive (PIK) koncentracije digoksina u plazmi smanjila se za 12% pri istovremenoj primeni sa lekom Topamax. Klinički značaj ovog zapažanja nije ustanovljen. Kada se lek Topamax dodaje ili ukida kod pacijenata koji primaju digoksin, treba pažljivo pratiti koncentraciju digoksina u serumu.

Depresori centralnog nervnog sistema

Istovremena primena leka Topamax i alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (CNS) nije procenjivana u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga ne preporučuje se istovremena primena leka Topamax i depresora CNS-a ili alkohola.

Kantarion (Hypericum perforatum)

Kada se topiramat uzima zajedno sa kantarionom, postoji rizik od smanjenja koncentracije topiramata u plazmi koji može dovesti do gubitka efikasnosti. Ne postoje klinička ispitivanja u kojima su se ispitivale ove potencijalne interakcije.

Oralni kontraceptivi

U farmakokinetičkim ispitivanjima interakcije pri čemu su zdravi ispitanici dobijali kombinaciju oralnih kontraceptiva koji su sadržali 1 mg noretindrona (NET) sa 35 mikrograma etinilestradiola (EE), primena leka Topamax u dozama 50 do 200 mg/dan, nije bila udružena sa statistički značajnim promenama srednje vrednosti PIK ni kod jedne komponente oralnog kontraceptiva. U drugom ispitivanju, izloženost etinilestradiolu je bila statistički značajno smanjena pri dozama 200, 400 ili 800 mg/dan (18%, 21% i 30%) kada je kao dodatna terapija pacijentima sa epilepsijom bila uključena valproinska kiselina. U oba ispitivanja, lek Topamax (50-200 mg/dan kod zdravih ispitanika i 200-800 mg/dan kod pacijenata sa epilepsijom) nije imao značajan uticaj na izloženost noretindronu. Iako postoji dozno-zavisno smanjenje u izloženosti etinilestradiolu pri dozama topiramata između 200-800 mg/dan (kod pacijenata sa epilepsijom), nije bilo značajne dozno-zavisne promene koncentracije etinilestradiola pri dozama topiramata od 50- 200 mg/dan (kod zdravih ispitanika). Klinički značaj ovih izmena nije poznat. Kod pacijenata koji uzimaju kombinovane oralne kontraceptive zajedno sa lekom Topamax moguće je da se javi smanjenje efikasnosti kontraceptiva i pojačano probojno krvarenje. Pacijentkinje koje uzimaju oralne kontraceptive koji sadrže estrogen treba zamoliti da prijave svaku promenu u ciklusu krvarenja. Efikasnost kontraceptiva može biti smanjena čak i kada se ne javi probojno krvarenje.

Litijum

Kod zdravih dobrovoljaca primećeno je smanjenje sistemske izloženosti litijumu (za 18% smanjenje PIK) kod istovreme primene sa topiramatom 200 mg/dan. Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima, farmakokinetika litijuma nije bila izmenjena tokom terapije topiramatom u dozama od 200 mg/dan; ipak, pri dozama topiramata većim od 600 mg/dan, izloženost litijumu je bila povećana (za 26% povećanje PIK). Koncentracije litijuma treba pratiti pri istovremenoj primeni sa topiramatom.

Risperidon

U ispitivanjima interakcije lekova pri čemu su u jednom ispitivanju učestovali zdravi dobrovoljci koji su dobijali pojedinačnu dozu, i u dugom ispitivanju u kojem su učestovali pacijenti sa bipolarnim poremećajem, rezultati ispitivanja su bili slični. Kada je primenjen topiramat u rastućim dozama 100, 250, 400 mg/dan, primećeno je smanjenje sistemskoj izloženosti risperidonu (risperidon je primenjen u dozama od 1 do 6 mg/dan), a smanjenje je bilo za 16% i 33% vrednosti PIK-a u stanju ravnoteže pri dozama topiramata 250 odnosno 400 mg/dan). Ipak, razlike u vrednostima PIK-a ukupne aktivne frakcije, između monoterapije risperidonom i kombinovane terapije risperidona sa topiramatom, nisu bile statistički značajne. Primećena su minimalna odstupanja u farmakokinetici ukupne aktivne frakcije (risperidon i 9-hidroksirisperidon), a odstupanja u farmakokinetici 9-hidroksirisperidona nije bilo. Nije bilo značajnih razlika u sistemskoj izloženosti risperidonu (ukupna aktivna frakcija) ili topiramatu. Kada se topiramat (250-400 mg/dan) uključi u terapiju kod pacijenata koji već dobijaju risperidon (1-6 mg/dan), neželjena dejstva su prijavljena sa većom učestalošču, nego pre uvođenja topiramata (90% u odnosu na 54%). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva koja su se javila kada se topiramat doda risperidonu, bila su: somnolencija (27 i 12%), parestezija (22% i 0%) i mučnina (18% u odnosu na 9%).

Hidrohlorotiazid (HCTZ)

U ispitivanju interakcije lekova na zdravim dobrovoljcima procenjivana je farmakokinetika HCTZ u stanju ravnoteže (25 mg svaka 24 sata (h)) i topiramata (96 mg svakih 12 sati) kada se primenjuju pojedinačno i zajedno. Rezultati ove studije ukazuju da se vrednost C^max topiramata povećala za 27%, a vrednost PIK za 29%, kada je HCTZ dodavan topiramatu. Klinički značaj ove promene nije poznat. Dodavanje HCTZ terapiji topiramatom može da zahteva prilagođavanje doze topiramata. Istovremena primena topiramata nije značajno uticala na farmakokinetiku HCTZ u stanju ravnoteže. Klinički laboratorijski rezultati pokazivali su

smanjenje koncentracije kalijuma u serumu posle primene topiramata ili HCTZ, koji je bio veći kada se HCTZ i topiramat primenjivani u kombinaciji.

Metformin

U ispitivanju interakcije lekova sprovedenom sa zdravim dobrovoljcima, procenjivana je farmakokinetika u stanju ravnoteže metformina i topiramata u plazmi, kada je metformin primenjivan pojedinačno i kada su metformin i topiramat primenjivani istovremeno. Rezultati ove studije pokazali su da su srednja vrednost C^max i srednja vrednost PIK^0-12h metformina povećane za 18% odnosno 25%, dok je srednja vrednost CL/F smanjena za 20% kada je metformin primenjivan istovremeno sa topiramatom. Topiramat nije uticao na vrednost t^max metformina. Klinički značaj efekta topiramata na farmakokinetiku metformina nije jasan. Čini se da se klirens iz plazme oralno primenjenog topiramata smanjuje kada se uzima sa metforminom. Veličina promene klirensa nije poznata. Klinički značaj efekta metformina na farmakokinetiku topiramata nije jasan.

Kada se lek Topamax dodaje ili se ukida kod pacijenata koji su na terapiji metforminom, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta obolelog od dijabetesa, radi postizanja odgovarajuće kontrole bolesti.

Pioglitazon

U ispitivanju interakcije lekova sprovedenom sa zdravim dobrovoljcima procenjivana je farmakokinetika u stanju ravnoteže topiramata i pioglitazona, kada se primenjuju pojedinačno i zajedno. Zapaženo je smanjenje vrednosti PIK^τ,ss pioglitazona od 15%, bez promena vrednosti C^max,ss. Ovaj nalaz nije bio statistički značajan. Pored toga, primećeno je smanjenje od 13% odnosno 16% vrednosti C^max,ss i PIK^τ,ss aktivnog hidroksimetabolita, kao i smanjenje 60% C^max,ss i PIK^τ,ss aktivnog keto-metabolita. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Kada se lek Topamax dodaje pioglitazonu ili kada se pioglitazon dodaje leku Topamax, treba pažljivo pratiti stanje pacijenta obolelog od dijabetesa, radi postizanja odgovarajuće kontrole bolesti.

Glibenklamid

U ispitivanju interakcije lekova sprovednom kod pacijenata obolelih od dijabetesa tip 2 proučavana je farmakokinetika u stanju ravnoteže glibenklamida (5 mg/dan) kada je primenjivan pojedinačno ili u kombinaciji sa topiramatom (150 mg/dan). Kada je primenjivan sa topiramatom, došlo je do 25% smanjenja vrednosti PIK²⁴ glibenklamida. Sistemska izloženost aktivnim metabolitima, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) i 3-cis-hidroksigliburid (M2), je bila takođe smanjena za 13% odnosno za 15%. Farmakokinetika u stanju ravnoteže topiramata je bila nepromenjena prilikom istovremene primene glibenklamida.

Kada se topiramat dodaje glibenklamidu ili kada se glibenklamid dodaje topiramatu, potrebno je pažljivo praćenje primenom rutinskog monitoringa pacijenata u cilju odgovarajuće kontrole dijabetesa.

Ostali oblici interakcija:

Sredstva koja doprinose nastanku nefrolitijaze

Kada se lek Topamax primenjuje istovremeno sa drugim sredstvima koja predisponiraju nastanak nefrolitijaze, može da poveća rizik od nefrolitijaze. Kada se primenjuje lek Topamax, ovakva sredstva treba izbegavati, budući da mogu da stvore fiziološko okruženje koje povećava rizik od stvaranja kamena u bubregu.

Valproinska kiselina

Istovremena primena topiramata i valproinske kiseline, kod pacijenata koji su dobro podnosili svaki pojedinačno primenjen lek, bila je povezana sa nastankom hiperamonemije sa encefalopatijom ili bez nje. U većini slučajeva simptomi i znaci su se povlačili pri prestanku primene leka bilo kog od ova dva leka (videti odeljak 4.4 i odeljak 4.8). Ova neželjena reakcija nije izazvana farmakokinetičkom interakcijom.

Hipotermija, definisana kao nenameran pad temperature tela ispod <35 °C, prijavljena je prilikom istovremene primene topiramata i valproinske kiseline (engl. valproic acid, VPA), sa ili bez hiperamonemije. Ovaj neželjeni događaj kod pacijenata koji uzimaju topiramat i valproinsku kiselinu zajedno, se može javiti nakon započinjanja terapije topiramatom ili nakon povećanja dnevne doze.

Varfarin

Smanjenje protrombinskog vremena/internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. Prothrombin Time/ international normalised ratio, PT/INR) je prijavljeno kod pacijenata lečenih topiramatom u kombinaciji sa varfarinom. Zbog toga, INR treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji se istovremeno leče topiramatom i varfarinom.

Dodatna farmakokinetička ispitivanja interakcije lekova

Sprovedena su klinička ispitivanja radi procene potencijalne interakcije između topiramata i drugih lekova. Promene u vrednostima C^max ili PIK kao rezultata interakcija prikazane su u sledećoj tabeli. U drugoj koloni (koncentracija istovremeno primenjivanog leka) opisuje se šta se događa sa koncentracijom istovremeno primenjenog leka navedenog u prvoj koloni kada se doda topiramat. U trećoj koloni (koncentracija topiramata) opisuje se kako istovremena primena leka navedenog u prvoj koloni modifikuje koncentraciju topiramata.

^a % vrednosti predstavljaju promene srednje vrednosi C^max ili PIK terapije u odnosu na monoterapiju

↔ = Nema uticaja na C^max i PIK (promena 15%) matičnog jedinjenja NI = Nije ispitivano

*DEA= dezacetil diltiazem, DEM= N-demetildiltiazem

b PIK flunazirina se povećava 14% kod ispitanika koji su uzmali samo flunarizin. Povećana izloženost može biti posledica nakupljanja leka tokom dostizanja stanja ravnoteže.

Trudnoća

Rizik povezan sa epilepsijom i AEL uopšteno

Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba pružiti savet specijaliste. Potrebno je preispitati potrebu za lečenjem AEL kada žena planira da zatrudni. Kod žena koje se leče od epilepsije treba izbegavati nagli prekid terapije AEL, jer to može dovesti do pojave probojnih epileptičnih napada koji mogu imati ozbiljne posledice po ženu i nerođeno dete. Prednost treba dati monoterapiji kada god je moguće, jer terapija sa više AEL može biti povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od kombinovanih antiepileptičkih lekova.

Rizik povezan sa topiramatom

Topiramat je bio teratogen kod miševa, pacova i kunića (videti odeljak 5.3). Kod pacova, topiramat prolazi kroz placentalnu barijeru.

Kod ljudi, topiramat prolazi kroz placentu i slične koncentracije su bile prijavljene u pupčanoj vrpci i krvi majke.

Klinički podaci dobijeni iz registara koji prate upotrebu lekova u trudnoći ukazuju da odojčad izložena topiramatu kao monoterapiji imaju:

• Povećan rizik od kongenitalnih malformacija (naročito rascepa nepca ili usana, hipospadije i anomalija koje zahvataju različite sisteme organa) nakon izlaganja tokom prvog trimestra trudnoće. Podaci iz Severno američkog registra trudnoća sa antiepileptičkim lekovima „North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry” za topiramat u monoterapiji pokazali su približno 3 puta veću prevalencu velikih kongenitalnih malformacija (4,3%) u poređenju sa referentnom grupom koja nije uzimala AEL (1,4%). Dodatno podaci iz drugih studija pokazuju da postoji povećan rizik od teratogenih efekata povezan sa upotrebom AEL u kombinovanoj terapiji, u poređenju sa monoterapijom. Prijavljen rizik je bio dozno zavistan, efekti su bili primećeni kod svih doza. Kod žena koje su lečene topiramatom i rodile dete sa kongenitalnom malformacijom, izgleda da postoji povećan rizik za mallformacije u narednim trudnoćama kada je izložena topiramatom.

• Povećanu prevalencu male telesne mase novorođenčadi (<2500 grama) u poređenju sa referentnom grupom.

• Povećanu prevalencu novorođenčadi male za gestacijski period (engl. small for gestational age. SGA; definiše se kao telesna mase novorođenčadi ispod 10-og percentila korigovana za njihov gestacijski period, stratifikovana prema polu). Dugoročne posledice nalaza SGA se ne mogu utvrditi.

Indikacija epilepsija

Preporučuje se razmatranje drugih terapijskih mogućnosti kod žena koje su u reproduktivnom periodu. Ukoliko se topiramat upotrebljava kod žena koje su u reproduktivnom periodu, preporučuje se korišćenje visoko efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.5), i da se žena u potpunosti informiše o poznatim rizicima od nekontrolisane epilepsije po trudnoću i potencijalnim rizicima od leka po fetus. Ako žena planira trudnoću, preporučuje se poseta lekaru pre začeća kako bi se preispitalo lečenje i razmotrile druge terapijske mogućnosti. U slučaju primene tokom prvog trimestra trudnoće, treba sprovesti pažljivo prenatalno praćenje.

Indikacija profilaksa migrene

Lek Topiramat je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje u reproduktivnom periodu ne koriste visoko efektivnu metodu kontracepcije (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se topiramat izlučuje u mleko. Izlučivanje topiramata u humano mleko nije ispitivano u kontrolisanim ispitivanjima. Ograničeni podaci kod pacijentkinja ukazuju na ekstenzivnu ekskreciju topiramata u majčino mleko. Efekti koji su primećeni kod novorođenčadi/odojčadi koja doje majke na terapiji uključuju dijareju, pospanost, iritabilnost i neodgovarajuće dobijanje na telesnoj masi. Zbog toga se mora doneti odluka da li prekinuti dojenje ili ukinuti primenu leka, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije topiramatom za ženu (videti odeljak 4.4).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na smanjenu plodnosti tokom primene topiramata (videti odeljak 5.3). Efekat topiramata na plodnost kod ljudi nije ustanovljen.

Lek Topamax ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašina. Lek Topamax deluje na centralni nervni sistem i može dovesti do pospanosti, vrtoglavice i drugih sličnih simptoma. Ovaj lek, takođe, može izazvati poremećaje vida i/ili zamućen vid. Ove neželjene reakcije mogu da budu potencijalno opasne po pacijente koji upravljaju vozilom ili mašinama, naročito dok pacijent ne vidi kako ovaj lek utiče na njega.

Bezbednost topiramata procenjena iz baze podataka kliničkih ispitivanja koja se sastojala od 4111 pacijenta (3182 koji su primali topiramat i 929 na placebo) koji su učestvovali u 20 dvostruko-slepih kliničkih ispitivanja i iz 34 otvorenih ispitivanja u kojima je učestvovalo 2847 pacijenata, pri čemu je topiramat korišćen kao dodatna terapija kod primarnih generalizovanih toničko-kloničkih napada, parcijalnih napada i napada udruženih sa Lennox-Gastaut sindromom, kao monoterapija za novu ili skoro dijagnostifikovanu epilepsiju ili za profilaksu migrene. Najveći broj neželjenih dejstava je bio po ozbiljnosti blag do umeren. Neželjene reakcije, koje su identifikovane u toku kliničkih ispitivanja i tokom postmarkeninškog perioda (su označene sa „*”), su prikazane prema nijhovoj učestalosti javljanja u kliničkim ispitivanjima u Tabeli 1.

Neželjena dejstva su rangirana po učestalosti:

Veoma često (≥1/10 )

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Najčešće neželjene reakcije (sa incidencom >5% i većom nego što su se javile kod placebo grupe u dvostruko-slepim kliničkim ispitivanjima sa topiramatom kod najmanje jedne indikacije) su uključivale: anoreksiju, smanjen apetit, bradifreniju, depresiju, poremećaj jezičkog izražavanja, insomniju, neuobičajenu koordinaciju, poremećaj pažnje, vrtoglavicu, dizartriju, disgeuziju, hipoesteziju, letargiju, poremećaj memorije, nistagmus, parestezije, somnolenciju, tremor, diplopiju, zamućen vid, dijareju, mučninu, umor, uznemirenost, smanjenje telesne mase.

*neželjene reakcije dobijene iz spontanih postmarketinških izveštaja. Frekvencija ovih neželjenih reakcija je izračunata na osnovu incidence iz kliničkih ispitivanja ili je izračunata ukoliko se događaj nije dogodio u kliničkim studijama.

Kongenitalne malformacije i smanjen fetalni rast (videti odeljke 4.4 i 4.6) Pedijatrijska populacija

Neželjene reakcije koje se češće javljaju kod dece (> 2 puta) nego kod odraslih u dvostruko slepim kontolisanim ispitivanjima uključuju:

• Smanjen apetit

• Povećan apetit

• Hiperhloremijsku acidozu

• Hipokalemiju

• Izmenjeno ponašanje

• Agresiju

• Apatiju

• Inicijalnu insomniju

• Suicidalne ideje

• Poremećaj pažnje

• Letargiju

• Poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja

• Loš kvalitet sna

• Povećanje lakrimacije

• Sinusna bradikardija

• Neuobičajen osećaj

• Poremećaj hoda

  Neželjene reakcije koje su prijavljene kod dece, ali ne i kod odraslih u dvostuko slepim kontolisanim ispitivanjima:

• Eozinofilija

• Psihomotorna hiperaktivnost

• Vrtoglavica

• Povraćanje

• Hipertermija

• Pireksija

• Poremećaj sposobnosti učenja

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi

Prijavljivani su slučajevi predoziranja topiramatom. Znaci i simptomi su bili sledeći: konvulzije, pospanost, poremećaji govora, zamućen vid, diplopija, poremećaj mentalne aktivnosti, letargija, poremećaj koordinacije, stupor, hipotenzija, abdominalni bol, uznemirenost, vrtoglavica i depresija. U većini slučajeva, kliničke posledice nisu bile ozbiljne, ali su prijavljeni smrtni slučajevi posle predoziranja uzimanjem više lekova od kojih je jedan bio topiramat.

Predoziranje topiramatom može da dovede do teške metaboličke acidoze (videti odeljak 4.4). Terapija

U slučaju predoziranja treba prekinuti primenu topiramata i sprovesti opšte suportivne mere dok se klinička toksičnost ne smanji ili povuče. Pacijenta treba dobro hidrirati. Dokazano je da hemodijaliza predstavlja efektivan način za eliminisanje topiramata iz organizma. Mogu se sprovesti i druge mere u skladu sa odlukom lekara.