Alexan® Ebewe 50mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Citarabin se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima kod odraslih i dece:

• akutna mijeloidna leukemija (AML)

• akutna limfoblastna leukemija (ALL)

• hronična mijeloidna leukemija (CML)

• intermedijarni non-Hodgkin limfomi i veoma maligni non-Hodgkin limfomi (na primer limfoblastni non- Hodgkinovi limfomi i Burkitt-ov limfom)

Citarabin se može primenjivati intratekalno sam ili u kombinaciji sa metotreksatom i kortikosteroidima kao profilaksa i terapija leukemije u centralnom nervnom sistemu.

Citarabin se mora isključivo primenjivati u specijalizovanim klinikama, od strane lekara koji imaju veliko iskustvo u hemioterapiji i koji mogu ponuditi dovoljno mogućnosti za suportivnu terapiju.

Citarabin se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Za pripremu infuzione tečnosti, citarabinu se dodaje 0,9% rastvor natrijum-hlorida i 5% rastvor glukoze.

Brza intravenozna infuzija citarabina podnosi se bolje nego kontinuirana infuzija iste doze. Ovaj fenomen je povezan sa brzom inaktivacijom leka, koja je posledica brze primene leka, i kratke izloženosti normalnih i neoplastičnih ćelija značajnoj količini leka. Normalne i neoplastične ćelije izgleda da na parelalan način reaguju na ove različite načine primene i ni za jednu nije definisana jasna klinička prednost.

Citarabin nije aktivan kada se koristi oralno. Raspored i metod primene zavisi od protokola terapije koji će se primenjivati.

Citarabin se primenjuje intravenski kroz infuziju ili injekciju, supkutano ili intratekalno.

Indukcija remisije

Standardne doze za indukciju remisije su 100 do 200 mg citarabina/m² telesne površine (BSA) na dan. U većini slučajeva primenjuje se kao kontinuirana intravenska infuzija ili brza infuzija u periodu od 5 do 10 dana.

Dužina trajanja i učestalost terapije zavisi od kliničkih i morfoloških rezultata (koštana srž).

Održavanje remisije

Doze za održavanje remisije obično su 70-200 mg citarabina/m² telesne površine (BSA) na dan, u obliku brze intravenske injekcije ili kao supkutana injekcija jednom dnevno u toku pet dana u razmacima od po 4 nedelje ili jednom nedeljno.

Terapija non-Hodgkin limfoma

Terapija kod odraslih:

Za ovu indikaciju koriste se odgovarajući protokoli polihemoterapije.

Terapija kod dece:

Upotreba citarabina kod non-Hodgkin limfoma kod dece zavisi od stadijuma i histološkog tipa bolesti. Primenjuje se u različitim dozama u različitim terapijskim protokolima (na primer BFM-protokol). Detalji se mogu naći u odgovarajućoj medicinskoj literaturi.

Terapija visokim dozama

Terapija visokim dozama obično se sprovodi sa 1-3 g citarabina/m² telesne površine na dan u intravenskoj infuziji, u toku 1-3 sata, u razmacima od 12 sati, tokom 4 – 6 dana.

Intratekalna primena

Uobičajena doza kreće se između 5-75 mg citarabina/m²telesne površine.

Učestalost primene i doze razlikuju se od protokola do protokola. Najčešće korišćena doza je 30 mg/m² jednom na svaka 4 dana, sve dok se cerebrospinalna tečnost ne oslobodi povećanog broja malignih ćelija.

Ukoliko rastvor za intratekalnu injekciju mora da se razblaži, kao rastvarač se mora koristiti 0,9% natrijum hlorid bez konzervansa.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Anemija, leukopenija ili trombocitopenija ne-malignog porekla (npr. aplazija koštane srži), osim ukoliko korist premašuje rizik.

Degenerativne i toksične encefalopatije, naročito nakon primene metotreksata ili tretmana sa jonizujućim zračenjem.

Lek citarabin se ne sme koristiti tokom dojenja.

Citarabin treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata koji su nedavno primili radioterapiju ili druge citotoksične lekove.

Citarabin treba primenjivati sa oprezom po uputstvima specijalističke onkološke službe koja ima mogućnosti za redovno praćenje kliničkih biohemijskih i hematoloških efekata tokom i nakon primene leka.

Citarabin je snažni supresor funkcije koštane srži. Terapiju treba početi sa oprezom kod pacijenata kod kojih već postoji supresija funkcije koštane srži izazvana lekovima. Pacijenti koji primaju ovaj lek moraju biti pod stalnim medicinskim nadzorom.U početku lečenja, trebalo bi svakodnevno određivati broj

leukocita i trombocita. Potrebno je sprovoditi periodično ispitivanje koštane srži. Ispitivanje treba raditi često nakon što nestanu blasti iz periferne krvi. U ustanovama trebaju biti obezbeđene mere za zbrinjavanje komplikacija potencijalno fatalne supresije koštane srži (infekcije nastale kao posledice granulocitopenije i oštećenih drugih mehanizama odbrane, kao i hemoragija nastala zbog trombocitopenije).

Terapiju treba prekinuti ili izmeniti ukoliko lekovima izazvana supresija koštane srži dovede do pada broja trombocita ispod 50000/mm³ ili pada broja polimorfonukleara ispod 1000/mm³. Vrednosti mogu nastaviti da opadaju i nakon prekida terapije i dostići najniže vrednosti nakon pet do sedam dana.

Terapija se može nastaviti kada se uoči oporavak koštane srži nakon uzastopnih ispitivanja koštane srži. Ne treba da se čeka ponovno započinjanje terapije dok vrednosti krvnih analiza ne dostignu normalne vrednosti. Ukoliko tretman nije nastavljen pre nego što parametri krvi dostignu normalne vrednosti, bolest može da se izmakne kontroli.

Prijavljen je slučaj anafilakse sa akutnim zastojem rada srca i pluća koji je zahtevao mere reanimacije. Do ovoga je došlo odmah nakon intravenske primene citarabina.

Potrebno je periodično kontrolisati funkciju koštane srži, funkcije jetre i bubrega, a lek treba primenjivati sa oprezom i u redukovanim dozama kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre. Međutim, izgleda da nije potrebna redukcija doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Jetra čoveka očigledno detoksikuje značajan deo primenjene doze citarabina. Lek treba primenjivati sa oprezom i u manjoj dozi kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.

Treba izbegavati istovremenu transfuziju granulocita jer je prijavljena teška respiratorna insuficijencija.

Kod pacijenata na terapji citarabinom se može javiti hiperurikemija sekundarno usled lize neoplastičnih ćelija. Potrebno je pratiti serumsku koncentraciju mokraćne kiseline, a istovremeno je potrebna profilaksa. Lekar treba da bude spreman da primeni suportivne i farmakološke mere koje mogu biti neophodne za kontrolu ovog problema.

Pokazano je da je citarabin mutagen i karcinogen kod životinja. Mogućnost postojanja sličnog efekta treba imati na umu kada se razmišlja o dugotrajnoj primeni kod pacijenata.

Primenjivan intratekalno, kao i kod bilo kog drugog intratekalnog leka, ne sme se primenjivati radioterapija ni tokom ni nakon tretmana. Dobro je poznato da ovo može pogoršati toksičnost radioterapije.

Ovaj lek sadrži 2,1 mmol (48 mg) natrijuma po 350 mg doze (2,7 mg/mL). Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti na kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili atenuisanih vakcina kod imunokompromitovanih pacijenata usled primene hemioterapije uključujući i citarabin, može za posledicu imati nastanak ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Primenu živih vakcina treba izbegavati kod pacijenata na terapiji citarabinom. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primeniti. Međutim, odgovor organizma na takve vakcine može biti smanjen.

Bolna osetljivost u abdomenu (peritonitis) i guaiac kolitis sa neutropenijom i trombocitopenijom, zabeleženi su kod pacijenata koji su primali konvencionalne doze citarabina u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti su dobro reagovali na neoperativne medicinske tretmane.

Odložena ascedentna progresivna paraliza sa smrtnim ishodom zabeležena je kod dece sa AML nakon intravenske primene citarabina u konvencionalnim dozama u kombinaciji sa drugim lekovima.

Primena visokih doza

Periferne motorne i senzorne neuropatije nakon konsolidacije sa velikim dozama citarabina, daunorubicina i asparaginaze, javljale su se kod odraslih pacijenata sa akutnom nelimfocitnom leukemijom.

Kod pacijenata koji su primili velike doze citarabina treba pratiti znake moguće neuropatije, jer će možda biti potrebno promeniti režim primene leka u cilju izbegavanja nastanka ireverzibilnih neuroloških poremećaja.

Rizik od CNS toksičnosti raste ukoliko se visoke doze citarabina daju u kombinaciji sa drugim CNS toksičnim tretmanima kao što su radioterapija ili kod pacijenata koji su prethodno imali CNS tretman poput intratekalne hemoterapije.

Teška plućna toksičnost, ponekad sa smrtnim ishodom, iznenadni respiratorni distres sindrom i plućni edem su se javljali nakon primenjenih visokih doza citarabina.

Slučajevi kardiomiopatije sa smrtnim ishodom zabeleženi su nakon primene eksperimentalnih velikih doza citarabina i ciklofosfamida kada su primenjeni kod transplantacije koštane srži.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene citarabina kod beba nije utvrđena.

Kardiotonični glikozidi

Gastrointestinalna apsorpcija oralnih tableta digoksina može biti znatno smanjena kod pacijenata koji primaju kombinaciju hemoterapijskih režima (uključujui režime koji sadrže citarabin), verovatno kao rezultat privremenog oštećenja intestinalne mukoze izazvanog citotoksičnim agensima. Reverzibilno sniženje koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže, kao i smanjenje bubrežne ekskrecije glikozida primećeno je kod pacijenata koji su dobijali beta-acetildigoksin i hemoterapijske protokole koji sadrže ciklofosfamid, vinkristin i prednizon, sa ili bez citarabina ili prokarbazina. Ograničeni podaci ukazuju da na stepen gastrointestinalne apsorpcije digitoksina ne utiče značajno istovremena primena kombinovanih hemoterapijskih protokola za koje je poznato da smanjuju apsorpciju digoksina. Zbog toga, praćenje koncentracije digoksina u plazmi može biti indikovano kod pacijenata koji primenjuju slične kombinacije hemoterapijskih protokola. Upotreba digitoksina se može smatrati alternativom kod takvih pacijenata.

Antiinfektivni agensi

Jedna in vitro studija ukazuje da citarabin može antagonizovati aktivnost gentamicina prema K. pneumoniae. Kod pacijenata koji dobijaju citarabin, izostanak brzog terapijskog odgovora nakon primene gentamicina u lečenju infekcija izazvanih K. pneumoniae, može ukazati na potrebu za ponovnom procenom antibiotske terapije.

Citotoksični antibiotici

Povećana toksičnost se može javiti nakon istovremene primene citarabina i idarubicina.

5-fluorocitozin

Ne treba primenjivati 5-fluorocitozin istovremeno sa citarabinom, jer je pokazano da se u tom slučaju poništava terapijska efikasnost 5-fluorocitozina. Ograničeni podaci ukazuju da citarabin može antagonizovati antiinfektivnu aktivnost flucitozina, moguće kompetitivnom inhibicijom preuzimanja leka od strane gljivica.

Imunosupresivni agensi

Zbog imunosupresivnog efekta citarabina, virusne, bakterijske, gljivične, parazitarne ili saprofitne infekcije, na bilo kom mestu u telu, mogu biti povezane sa primenom citarabina, samog ili u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima u imunosupresivnim dozama koje utiču na celularni ili humoralni imunitet. Ove

infekcije mogu biti blage, ali i teške i ponekad fatalne.

Metotreksat

Postoje dokazi o farmakodinamskoj interakciji između metotreksata i citarabina koja dovodi do encefalopatije.

Trudnoća

Poznato je da je citarabin teratogen kod određenih životinjskih vrsta. Primenu citarabina kod žena koje su trudne ili koje mogu zatrudneti, treba sprovesti jedino nakon dobrog razmatranja i procene odnosa koristi i rizika.

Muškarci i žene moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom tretmana i 6 meseci nakon tretmana. Dojenje

Nije poznato da li se citarabin ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko dojilja. Ovaj lek ne treba primenjivati kod dojilja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije za ispitivanje reproduktivne toksičnosti. Gonadalna supresija, koja dovodi do amenoreje ili azospermije, može se pojaviti kod pacijenata koji su na terapiji citarabinom, posebno u kombinaciji sa alkilirajućim agensima. Uopšteno, izgleda da su ovi efekti povezani sa dozom i dužinom terapije i mogu biti ireverzibilni. S obzirom na to da citarabin ima mutageni potencijal koji može izazvati oštećenje hromozoma u spermatozoidima, muškarci koji su na terapiji citarabinom, kao i njihove partnere treba posavetovati da koriste pouzdane kontraceptivne metode.

Citarabin ne utiče na intelektualne funkcije ili psihomotorne sposobnosti. Ipak, pacijenti koji primaju hemioterapiju mogu imati smanjenu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na to ih treba upozoriti, i savetovati da izbegavaju pomenute radnje ako na njih tako utiče primena leka.

Neželjene reakcije su navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); povremene (≥1/1000, <1/100); retke (≥1/10000,

<1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjeni efekti citarabina su dozno-zavisni. Najčešći su gastrointestinalni neželjeni efekti. Citarabin je toksičan za koštanu srž i izaziva hematološke neželjene efekte.

Citarabinski sindrom (imunoalergijski efekat): karakteriše se groznicom, mijalgijom, bolom u kostima, povremenim bolom u grudima, egzantemom, makulopapularnim osipom, konjuktivitisom, mučninom i malaksalošću. Obično se javlja 6-12 sati nakon primene leka. Pokazalo se da su kortikosteroidi delotvorni u tretmanu ili prevenciji ovog sindroma. Potrebno je razmotriti primenu kortikosteroida ukoliko su simptomi ovog sindroma toliko ozbiljni da zahtevaju tretman. Ukoliko je tretman efektivan, terapija citarabinom se može nastaviti.

Neželjeni efekti izazvani tretmanom visokim dozama citarabina, osim onih koji se javljaju primenom konvencionalnih doza, uključuju sledeće:

Teška i ponekad fatalna CNS, gastrointestinalna i pulmonarna toksičnost (različita od toksičnosti koja se javlja primenom konvencionalnih terapijskih protokola citarabinom) prijavljena je tokom eksperimentalnih terapijskih protokola citarabinom. Ove reakcije uključuju reverzibilnu kornealnu toksičnost; cerebralnu i celeberalnu disfunkciju, uglavnom reverzibilnu; somnolencija; konvulzije; teške gastrointestinalne ulceracije, uključujući intestinalnu cisteroidnu pneumatozu, koji dovode do peritonitisa; sepsa i apsces jetre; edem pluća.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Uočena je izražena pancitopenija, koja može trajati 15-25 dana, udružena sa težom aplazijom koštane srži nego onom izazvanom primenom konvencionalnih doza.

Poremećaji nervnog sistema

Nakon tretmana sa visokim dozama citarabina, simptomi uticaja na cerebralnu ili cerebelarnu funkciju poput promena ličnosti, izmenjena budnost, dizartrija, ataksija, tremor, nistagmus, glavobolja, konfuzija, somnolencija, vrtoglavica, koma, konvulzije itd. pojavljuju se u 8-37% tretiranih pacijenata. Učestalost kod starijih osoba (>55 godina) može biti i veća. Drugi predisponirajući faktori su oslabljena funkcija jetre i bubrega, prethodni tretman CNS-a (npr. radioterapija) i zloupotreba alkohola. Smetnje u CNS-u su u većini slučajeva reverzibilne.

Rizik od CNS toksičnosti raste ukoliko se tretman sa citarabinom primenjuje u vidu visokih i.v. doza u kombinaciji sa drugim CNS toksičnim tretmanima kao što su radioterapija ili visoke doze citotoksičnih agenasa.

Poremećaji oka

Uočene su reverzibilne kornealne lezije i hemoragijski konjuktivitis. Ovi fenomeni se mogu prevenirati ili smanjiti primenom kortikosteroidnih kapi za oči.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Mogu se javiti klinički znaci kao kod plućnog edema/ARDS. Ova reakcija je verovatno izazvana povredom alveolarnih kapilara. Teško je napraviti procenu učestalosti (navedeno je 10-26 % u različitim publikacijama) s obzirom na to da su pacijenti obično bili u relapsu kada drugi faktori mogu doprineti ovoj rekaciji.

Gastrointestinalni poremećaji

Teže reakcije se mogu pojaviti pored čestih gastrointestinalnih neželjenih rekacija, posebno sa tretmanom visokim dozama citarabina. Zabeleženi su intestinalna perforacija ili nekroza sa ileusom i peritonitisom. Pankreatitis je takođe primećen tokom terapije visokim dozama.

Hepatobilijarni poremećaji

Nakon terapije visokim dozama prijavljeni su apsces jetre, hepatomegalija i Budd-Chiari sindrom (hepatička venska tromboza).

Ostale neželjene reakcije

Zabeleženi su slučajevi kardiomiopatije i rabdomiolize usled terapije citarabinom. Prijavljen je slučaj anafilakse sa akutnim zastojem rada srca i pluća koji je zahtevao mere reanimacije.

Gastrointestinalni neželjeni efekti mogu se umanjiti ukoliko se citatabin primenjuje u vidu infuzije. Lokalno primenjeni glukokortikoidi se preporučuju za profilaksu hemoragijskog konjuktivitisa.

Amenoreja i azospermija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifičan antidot za lečenje predoziranja citarabinom. Prekid terapije praćen tretmanom depresije koštane srži koja je usledila, uključujući transfuziju pune krvi ili trombocita i primena antibiotika po potrebi.

Doza od 4,5 g/m² u obliku intravenske infuzije tokom 1 sata, ponavljane na svakih 12 sati, posle 12 doza izaziva ireverzibilnu i fatalnu toksičnost centralnog nervnog sistema.

Citarabin se može ukloniti hemodijalizom.