Dexdor 100mikrograma/ml koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Dexdor 100mikrograma/ml
Lek Dexdor primenjuje se za sedaciju odraslih pacijenata u jedinici intenzivne nege, kojima je potrebna sedacija ne dublja od one koja omogućava buđenje verbalnom stimulacijom (prema Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) od 0 do -3).
Lek Dexdor primenjuje se za sedaciju neintubiranih odraslih pacijenata pre i/ili tokom dijagnostičkih ili hirurških procedura za koje je potrebna sedacija, tj. proceduralna sedacija/sedacija u budnom stanju („svesna sedacija“).
Primena za sedaciju odraslih pacijenata u jedinici intenzivne nege, kojima je potrebna sedacija ne dublja od one koja omogućava buđenje verbalnom stimulacijom (prema Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) od 0 do -3).
Samo za primenu u stacionarnim zdravstvenim ustanovama. Lek Dexdor smeju da primenjuju zdravstveni radnici, koji su obučeni da brinu o pacijentima u jedinici intezivne nege.
Doziranje
Kod već intubiranih i sediranih pacijenata, može se preći na deksmedetomidin uz početnu brzinu infuzije od 0,7 mikrograma/kg/sat, koja se dalje, u zavisnosti od pacijentovog odgovora, može postepeno podešavati unutar raspona doze od 0,2 do 1,4 mikrograma/kg/sat sa ciljem da se dostigne željeni nivo sedacije. Kod
zdravstveno kompromitovanih pacijenata treba razmotriti primenu infuzije manjom početnom brzinom. Deksmedetomidin je veoma jak lek, stoga je brzina infuzije izražena po satu. Nakon prilagođavanja doziranja, novo stanje ravnoteže („steady state“) sedacije ne može biti postignuto u roku do jednog sata.
Maksimalna doza
Maksimalna doza od 1,4 mikrograma/kg/sat se ne sme prekoračiti. Pacijente kod kojih se ne dostigne odgovarajući nivo sedacije uz primenu maksimalne doze deksmedetomidina, treba prevesti na drugo sredstvo za sedaciju.
Primena veće udarne doze leka Dexdor za sedaciju pacijenata u jedinici intenzivne nege se ne preporučuje, jer je ista povezana sa povećanjem neželjenih reakcija. Mogu se, ukoliko je potrebno, primeniti propofol ili midazolam, dok se ne ispolji kliničko dejstvo deksmedetomidina.
Dužina trajanja terapije
Nema kliničkih podataka o primeni leka Dexdor duže od 14 dana. Primenu leka Dexdor duže od navedenog perioda treba redovno procenjivati.
Za sedaciju neintubiranih odraslih pacijenata pre i/ili tokom dijagnostičkih ili hirurških procedura, za koje je potrebna sedacija, tj. proceduralna sedacija/sedacija u budnom stanju.
Lek Dexdor treba da primenjuju samo zdravstveni radnici obučeni za primenu anestezije pacijentima u operacionoj sali ili tokom dijagnostičkih procedura. Kada se lek Dexdor primenjuje za „svesnu sedaciju“, pacijenti treba da budu pod neprekidnim nadzorom zdravstvenih radnika koji nisu uključeni u dijagnostičku ili hiruršku proceduru. Pacijenti treba da budu pod neprekidnim nadzorom kako bi se uočili rani znakovi hipotenzije, hipertenzije, bradikardije, respiratorne depresije, opstrukcije disajnih puteva, apneje, dispneje i/ili desaturacije kiseonika (videti odeljak 4.8).
Kad je to indikovano, dodatni kiseonik mora biti odmah dostupan i primenjen. Saturaciju kiseonika treba pratiti pulsnom oksimetrijom.
Lek Dexdor primenjuje se kao infuzija udarne doze, nakon koje sledi infuzija održavanja. U zavisnosti od procedure, može biti neophodna istovremena primena lokalne anestezije ili analgezije za dostizanje željenog kliničkog dejstva. U slučaju bolnih procedura, ili potrebe za dubljim nivoom sedacije, preporučuje se dodatna analgezija ili sedativi (na primer: opioidi, midazolam ili propofol). Farmakokinetičko poluvreme distribucije leka Dexdor procenjeno je na oko 6 minuta, što treba uzeti u obzir zajedno sa dejstvom drugih primenjenih lekova tokom procene vremena potrebnog za titraciju do željenog kliničkog dejstva leka Dexdor.
Uvođenje u proceduralnu sedaciju („svesna sedacija“)
-
Primeniti udarnu dozu infuzije od 1,0 mikrograma/kg tokom 10 minuta. Za manje invazivne procedure, kao što je hirurška intevencija na oku, može biti pogodna inicijalna doza infuzije od 0,5 mikrograma/kg tokom 10 minuta.
Održavanje proceduralne sedacije („svesne sedacije“)
-
Doza održavanja infuzije obično se započinje sa 0,6 – 0,7 mikrograma/kg/sat i titrira se do postizanja željenog kliničkog dejstva, sa dozama u rasponu od 0,2 do 1,0 mikrograma/kg/sat. Brzinu infuzije doze održavanja treba podesiti tako da se dostigne željeni nivo sedacije.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Prilagođavanje doze obično nije potrebno kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2). Primećeno je da stariji pacijenti imaju povećan rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4), mada ograničeni podaci dostupni za proceduralnu sedaciju ne ukazuju na jasnu doznu zavisnost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Deksmedetomidin se metaboliše u jetri i treba ga primeniti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Može se razmotriti smanjenje doze održavanja (videti odeljak 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Dexdor kod dece uzrasta do 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o doziranju.
Način primene
Lek Dexdor se mora primenjivati samo kao razblažena intravenska infuzija pomoću uređaja za kontrolisanje brzine infuzije.
Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Uznapredovala blokada srca (2. ili 3. stepen), osim ako pacijent ima ugrađen pejsmejker.
Nekontrolisana hipotenzija. Akutna cerebrovaskularna stanja.
Praćenje
Lek Dexdor namenjen je za upotrebu u jedinici intenzivne nege, operacionim salama i tokom dijagnostičkih procedura. Ne preporučuje se upotreba u drugim okolnostima. Tokom primene infuzije leka Dexdor, pacijenti treba da imaju stalno praćenje rada srca. Kod neintubiranih pacijenata potrebno je pratiti respiraciju, zbog rizika od depresije disanja i u nekim slučajevima apneje (videti odeljak 4.8).
Prijavljeno vreme oporavka nakon upotrebe deksmedetomidina je otprilike jedan sat. Tokom primene u uslovima dnevne bolnice, treba nastaviti pažljivo praćenje pacijenta najmanje još jedan sat (ili duže u zavisnosti od stanja pacijenta), uz nastavak medicinskog nadzora najmanje još jedan sat, kako bi se obezbedila bezbednost pacijenta.
Opšte mere opreza
Ne treba primenjivati lek Dexdor u velikim inicijalnim dozama (tzv. „bolus“ doze), a u jedinici intenzivne nege se ne preporučuje primena udarne doze. Stoga, zdravstveni radnici treba da budu spremni na upotrebu drugih sedativa za akutnu kontrolu agitacije ili u toku procedura, naročito tokom prvih nekoliko sati terapije. Tokom proceduralne sedacije („svesna sedacija“) mogu se koristiti drugi sedativi primenom male bolus doze, ako je potrebno brzo povećanje nivoa sedacije.
Primećeno je da se neki pacijenti koji primaju lek Dexdor, prilikom stimulacije bude i postaju svesni. U odsustvu drugih kliničkih znakova i simptoma, samo ovaj znak ne treba smatrati kao dokaz o nedostatku efikasnosti.
Deksmedetomidin uobičajeno ne izaziva duboku sedaciju i pacijenti mogu lako biti probuđeni. Stoga, deksmedetomidin nije pogodan za primenu kod pacijenata koji neće dobro podnositi ovaj profil dejstava, kao što su na primer oni koji zahtevaju kontinuiranu duboku sedaciju.
Lek Dexdor se ne sme koristiti kao sredstvo za indukciju opšte anestezije radi postavljanja asistirane ventilacije, ili za sedaciju tokom primene miorelaksanasa.
Deksmedetomidin ne poseduje antikonvulzivno dejstvo kao neki drugi sedativi, samim tim neće potisnuti postojeću epileptičnu aktivnost.
Treba pažljivo postupati prilikom kombinovanja deksmedetomidina sa drugim supstancama koje imaju sedativno dejstvo ili dejstvo na kardiovaskularni sistem, jer se mogu javiti aditivni efekti.
Lek Dexdor se ne preporučuje za sedaciju koju kontroliše pacijent. Odgovarajući podaci o tome nisu dostupni.
Tokom primene leka Dexdor u uslovima dnevne bolnice, pacijenti se obično otpuštaju da o njima brine odgovarajuća osoba. Pacijente treba savetovati da se suzdrže od upravljanja vozilima, ili od drugih opasnih radnji, i gde je moguće, da izbegavaju upotrebu drugih supstanci sa sedativnim dejstvom (kao što su benzodiazepini, opioidi, alkohol), tokom odgovarajućeg perioda procenjenog na osnovu dejstva deksmedetomidina, primenjene procedure, istovremene primene drugih lekova, životne dobi i stanja pacijenta.
Potreban je oprez prlikom primene deksmedetomidina kod starijih pacijenata. Pacijenti stariji od 65 godina mogu biti skloniji hipotenziji u toku primene deksmedetomidina, uključujući udarnu dozu tokom procedura. Treba razmotriti smanjenje doze. Videti odeljak 4.2.
Smrtnost kod pacijenata od 65 godina i mlađih
U randomizovanom kontrolisanom kliničkom ispitivanju SPICE III, sprovedenom kod 3904 kritično obolela odrasla pacijenta u jedinicama intenzivne nege, deksmedetomidin je primenjivan kao primarni sedativ i upoređen je sa uobičajenom sedacijom. Ispitivanje nije pokazalo razliku u ukupnoj smrtnosti tokom perioda od 90 dana između grupe koja je primala deksmedetomidin i grupe koja je primala uobičajenu sedaciju (smrtnost 29,1% u obe grupe), ali je primećena heterogenost uticaja starosti na smrtnost. Deksmedetomidin je bio povezan sa povećanom smrtnošću u starosnoj grupi ≤ 65 godina (odnos verovatnoće 1.26 [ 95% interval pouzdanosti 1.02 – 1.56]) u poređenju sa drugim sedativima. Iako mehanizam još nije jasan, heterogenost uticaja starosti na smrtnost bila je najizraženija kod pacijenata koji su primljeni iz drugih razloga koji ne spadaju pod postoperativnu negu, a povećavala se sa povećanjem vrednosti APACHE II i smanjenjem starosne dobi. Pri primeni kod mlađih pacijenata, navedene podatke treba odmeriti u odnosu na očekivanu kliničku korist deksmedetomidina u poređenju sa drugim sedativima.
Kardiovaskularna dejstva i mere opreza
Deksmedetomidin, kao centralni simpatolitik, usporava rad srca i smanjuje krvni pritisak, međutim pri većim koncentracijama izaziva perifernu vazokonstrikciju koja dovodi do hipertenzije (videti odeljak 5.1). Stoga, primena deksmedetomidina nije pogodna kod pacijenata sa ozbiljnom nestabilnošću kardiovaskularnog sistema.
Potreban je oprez kada se deksmedetomidin primenjuje kod pacijenata sa već postojećom bradikardijom. Podaci o dejstvu leka Dexdor kod pacijenata koji imaju puls manji od 60 otkucaja, su veoma ograničeni i treba oprezno postupati sa takvim pacijentima. Bradikardija uobičajeno ne zahteva lečenje, mada uobičajeno dobro reaguje na primenu antiholinergika ili na smanjenje doze, kada je to potrebno. Pacijenti, koji su u dobroj fizičkoj kondiciji i sa malim vrednostima pulsa u mirovanju, mogu posebno biti osetljivi na bradikardijski efekat agoniste alfa-2 receptora i prijavljeni su slučajevi prolaznog zastoja sinusnog ritma. Takođe su zabeleženi slučajevi srčanog zastoja, kojem su često prethodili bradikardija ili atrioventrikularni blok (videti odeljak 4.8).
Hipotenzivno dejstvo deksmedetomidina može biti od većeg značaja kod pacijenata sa već postojećom hipotenzijom (posebno ukoliko ne reaguju na primenu vazopresora), hipovolemijom, hroničnom hipotenzijom ili smanjenom funkcionalnom rezervom, kao što su pacijenti sa teškom ventrikularnom disfunkcijom i starije osobe. U ovim slučajevima se preporučuje poseban oprez (videti odeljak 4.3). Hipotenzija uglavnom ne zahteva specifičnu terapiju, ali kada je to potrebno, zdravstveni radnici treba da budu spremni da reaguju smanjivanjem doze, nadoknadom tečnosti i/ili primenom vazokonstriktora.
Pacijenti sa oštećenom perifernom autonomnom aktivnošću (npr. zbog povrede kičmene moždine) mogu imati više izražene hemodinamske promene nakon početka primene deksmedetomidina i oni treba da budu lečeni sa oprezom.
Prolazna hipertenzija primećena je primarno tokom primene udarne doze povezane sa perifernim vazokonstrikcijskim dejstvom deksmedetomidina, stoga se primena udarne doze ne preporučuje za sedaciju pacijenata u jedinici intenzivne nege. Lečenje hipertenzije obično nije bilo neophodno, mada se može savetovati smanjenje brzine kontinuirane infuzije.
Lokalna vazokonstrikcija pri velikim koncentracijama, može biti od većeg značaja kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili sa teškim cerebrovaskularnim oboljenjem, pa njih treba pažljivo nadgledati. Treba razmotriti smanjenje doze ili prestanak primene leka kod pacijenata kod kojih se razvijaju znaci ishemije miokarda ili cerebralne ishemije.
Savetuje se oprez tokom primene deksmedetomidina zajedno sa spinalnom ili epiduralnom anestezijom, zbog mogućeg povećanog rizika od hipotenzije ili bradikardije.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, jer prekomerno doziranje može povećati rizik od neželjenih reakcija, prevelike sedacije ili produženje trajanja dejstva, kao posledica smanjenog klirensa deksmedetomidina.
Pacijenti sa neurološkim poremećajima
Iskustvo o primeni deksmedetomidina kod pacijenata sa teškim neurološkim poremećajima kao što su povrede glave ili nakon neurohirurških intervencija je ograničeno, stoga lek tada primeniti s oprezom, naročito ako je potrebna duboka sedacija. Deksmedetomidin može smanjiti protok krvi u mozgu i sniziti intrakranijalni pritisak i to treba uzeti u obzir tokom odabira terapije.
Ostalo
Alfa-2 agonisti su retko povezani sa simptomima obustave leka, kada se naglo obustave nakon produžene upotrebe. Ukoliko se kod pacijenta pojavi agitacija i hipertenzija ubrzo nakon prekida primene deksmedetomidina, treba razmotriti mogućnost pojave simptoma obustave.
Deksmedetomidin može da izazove hipertermiju koja može da bude otporna na klasične metode snižavanja telesne temperature. Lečenje deksmedetomidinom treba prekinuti ako dođe do pojave neprekidne, neobjašnjive povišene telesne temperature (groznice) i ne preporučuje se kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji.
Zabeležen je dijabetes insipidus povezan sa primenom deksmedetomidina. Ako se javi poliurija, preporuka je da se prekine primena deksmedetomidina i proveri koncentracija natrijuma u serumu i osmolalnost urina.
Lek Dexdor sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po ml, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih osoba.
Primena deksmedetomidina u kombinaciji sa anesteticima, sedativima, hipnoticima i opioidima će najverovatnije dovesti do pojačanja dejstva, uključujući sedativno, anestetičko i kardiorespiratorno dejstvo. Specifične studije su potvrdile pojačanje dejstva sa izofluranom, propofolom, alfentanilom i midazolamom.
Nisu pokazane farmakokinetičke interakcije između deksmedetomidina i izoflurana, propofola, alfentanila i midazolama. Međutim, zbog mogućih farmakodinamskih interakcija tokom istovremene primene, može biti potrebno smanjenje doziranja deksmedetomidina ili istovremeno primenjenog anestetika, sedativa, hipnotika ili opioida.
Inhibicija CYP enzima, uključujući CYP2B6 deksmedetomidinom, ispitana je inkubacijom mikrozoma humane jetre. In vitro studije ukazuju da postoji mogućnost in vivo interakcije između deksmedetomidina i supstrata sa dominantnim CYP2B6 metabolizmom.
Indukcija deksmedetomidina in vitro primećena je kod CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, stoga ne može biti isključena i in vivo indukcija. Klinički značaj nije poznat.
Treba razmotriti mogućnost pojačanja hipotenzivnog i bradikardijskog dejstva kod pacijenata koji primaju druge lekove sa istim efektima, kao što su npr. beta blokatori, iako su dodatni efekti bili umereni u ispitivanju interakcija sa esmololom.
Trudnoća
Ne postoji, ili je ograničen broj podataka o primeni deksmedetomidina kod žena tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena leka Dexdor tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahteva terapiju deksmedetomidinom.
Dojenje
Deksmedetomidin se izlučuje u majčino mleko, međutim koncentracija leka će biti ispod limita detekcije nakon 24 sata od obustave terapije. Rizik po odojče ne može biti isključen. Mora se doneti odluka o tome da li prekinuti dojenje ili obustaviti terapiju deksmedetomidinom, uzimajući u obzir korist od dojenja po dete i koristi od terapije po ženu.
Plodnost
U ispitivanju plodnosti na pacovima, deksmedetomidin nije pokazao dejstvo na mušku, ili žensku plodnost. Ne postoje podaci o dejstvu na plodnost kod ljudi.
Pacijente treba savetovati da se suzdrže od upravljanja motornim vozilima, ili od drugih rizičnih radnji, određeno vreme nakon primene deksmedetomidina za proceduralnu sedaciju.
Sažetak bezbednosnog profila
Sedacija odraslih pacijenata u jedinici intenzivne nege (JIN)
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom primene deksmedetomidina u jedinici intenzivne nege (JIN) su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje se javljaju kod približno 25%, 15%, odnosno 13% pacijenata. Hipotenzija i bradikardija su takođe najčešće ozbiljne neželjene reakcije povezane sa upotrebom deksmedetomidina, i javljaju se kod oko 1,7%, odnosno 0,9% randomizovanih pacijenata u jedinici intezivne nege (JIN).
Proceduralna sedacija / svesna sedacija
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom primene deksmedetomidina tokom svesne sedacije navedene su u nastavku (protokoli faze III ispitivanja sadrže unapred definisane granice za prijavu promena u krvnom pritisku, brzini disanja i srčanom ritmu, kao neželjne događaje)
-
Hipotenzija (55% u grupi koja je primala deksmedetomidin, u poređenju sa 30% u placebo grupi koja je primala midazolam i fentanil kao terapiju za brzo ublažavanje simptoma (rescue));
-
Depresija disanja (38% u grupi koja je primala deksmedetomidin, u poređenju sa 35% u placebo grupi koja je primala midazolam i fentanil kao terapiju za brzo ublažavanje simptoma (rescue));
-
Bradikardija (14% u grupi koja je primala deksmedetomidin, u poređenju sa 4% u placebo grupi koja je primala midazolam i fentanil kao terapiju za brzo ublažavanje simptoma (rescue)).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u Tabeli 1 predstavljaju sakupljene podatke iz baze kliničkih ispitivanja u jedinici intezivne nege.
Neželjene reakcije navedene su u nastavku po klasama sistema organa i učestalosti javljanja, koristeći sledeću konvenciju određivanja učestalosti, pri čemu se prvo navode one najčešće: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije
Endokrini poremećaji
Nepoznato: Dijabetes insipidus;
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: Hiperglikemija, hipoglikemija; Povremeno: Metabolička acidoza, hipoalbuminemija;
Psihijatrijski poremećaji
Često: Agitacija;
Povremeno: Halucinacije;
Kardiološki poremećaji
Veoma često: Bradikardija 1,2;
Često: Ishemija miokarda ili infarkt, tahikardija;
Povremeno: Atrioventrikularni blok1, smanjen volumen izlaska krvi, srčani zastoj1;
Vaskularni poremećaji
Veoma često: Hipotenzija 1,2, hipertenzija 1,2;
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: Depresija disanja 2,3; Povremeno: Dispneja, apneja;
Gastrointestinalni poremećaji
Često: Mučnina 2, povraćanje, suva usta 2;
Povremeno: Nadutost;
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Često: Sindrom obustave, hipertermija; Povremeno: Neefikasnost leka, žeđ.
1 Videti odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“
2 Neželjene reakcije takođe primećene tokom ispitivanja svesne sedacije
3 Incidenca „često“ u ispitivanjima sedacije u JIN (jedinici intenzivne nege) Opis odabranih neželjenih reakcija
Klinički značajnu hipotenziju ili bradikardiju treba lečiti kao što je opisano u odeljku 4.4.
Kod relativno zdravih ispitanika koji nisu bili u jedinici intezivne nege koji su primili deksmedetomidin, bradikardija je povremeno dovela do zastoja ili pauze sinusnog ritma. Simptomi su se povukli nakon podizanja nogu i primene antiholinergika, kao što su atropin ili glikopirolat. U izdvojenim slučajevima,
bradikardija je uznapredovala do perioda asistolije kod pacijenata sa već postojećom bradikardijom. Takođe su zabeleženi slučajevi srčanog zastoja, kojem su često prethodili bradikardija ili atrioventrikularni blok.
Hipertenzija je povezana sa primenom udarne doze leka, stoga se ta reakcija može ublažiti izbegavanjem takve udarne doze, smanjenjem brzine infuzije ili veličine udarne doze.
Pedijatrijska populacija
Kod dece starije od 1 meseca, kod koje je procenjivano lečenje najčešće nakon hirurške intervencije do 24 sata u jedinici intenzivne nege, pokazan je profil bezbednosti leka sličan kao kod odraslih. Podaci za novorođenčad (rođenu tokom 28 do 44 nedelje trudnoće) su vrlo ograničeni i odnose se na doze održavanja
≤ 0,2 mikrograma/kg/sat. U literaturi je prijavljen jedan slučaj hipotermijske bradikardije kod novorođenčeta. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja deksmedetomidinom i u kliničkim ispitivanjima i nakon puštanja leka u promet. Prijavljene najveće brzine infuzije deksmedetomidina u ovim slučajevima dostizale su 60 mikrograma/kg/sat tokom 36 minuta, odnosno 30 mikrograma/kg/sat tokom 15 minuta kod dvadesetomesečnog deteta, odnosno kod odrasle osobe. Najčešće prijavljene neželjene reakcije, povezane sa predoziranjem, uključuju bradikardiju, hipotenziju, hipertenziju, prekomernu sedaciju, depresiju disanja i srčani zastoj.
Terapija
U slučaju predoziranja sa ispoljenim kliničkim simptomima, primenu infuzije deksmedetomidina treba smanjiti ili obustaviti. Očekivani efekti su prvenstveno na kardiovaskularni sistem i treba ih lečiti simptomatski (videti odeljak 4.4). Pri većim koncentracijama leka hipertenzija može biti izraženija od hipotenzije. U kliničkim ispitivanjima, slučajevi sinusnog zastoja su se spontano povlačili ili je postignut terapijski odgovor na lečenje atropinom i glikopirolatom. Oživljavanje je bilo potrebno u izdvojenim slučajevima teškog predoziranja koja su praćena srčanim zastojem.
Farmakološki podaci - Dexdor 100mikrograma/ml
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali hipnotici i sedativi
ATC šifra: N05CM18
Deksmedetomidin je selektivni agonista alfa-2 receptora sa širokim spektrom farmakoloških osobina. Simpatolitičko dejstvo ostvaruje preko smanjenja oslobađanja noradrenalina iz simpatičkih nervnih završetaka. Sedativno dejstvo se ostvaruje putem smanjenja stimulacije locus coeruleus-a, predominantno
noradrenalinskog jezgra smeštenog u produženoj moždini. Deksmedetomidin ima analgetsko dejstvo i omogućuje upotrebu manjih količina anestetika/analgetika. Kardiovaskularno dejstvo zavisi od doze; pri manjim brzinama infuzije dominiraju uticaji na centralni nervni sistem, koji dovode do smanjenja brzine otkucaja srca i krvnog pritiska. Kod većih doza preovlađuju efekti periferne vazokonstrikcije, koji dovode do povećanja sistemske vaskularne otpornosti i krvnog pritiska, dok je bradikardijski efekat dalje naglašen. Kada se primenjuje kao monoterapija kod zdravih ispitanika, deksmedetomidin ne utiče depresivno na disanje.
Sedacija odraslih pacijenata u jedinici intenzivne nege
U placebo kontrolisanim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata nakon operacije u jedinici intenzivne nege koji su prethodno intubirani i sedirani midazolamom ili propofolom, lek Dexdor značajno je smanjio dodatnu potrebu za oba sedativa za brzo ublažavanje simptoma (midazolam i propofol) i opioida tokom sedacije do 24 sata. Većina pacijenata koji su primali deksmedetomidin, nisu zahtevali dodatnu primenu sedativa. Pacijenti mogu uspešno biti uklonjeni sa asistirane ventilacije, bez prekida primene infuzije leka Dexdor. Ispitivanja rađena kod pacijenata van jedinice intenzivne nege, potvrdila su da se lek Dexdor može bezbedno primeniti pacijentima bez endotrahealne asistirane ventilacije, ako se sprovodi odgovarajući monitoring.
Deksmedetomidin je pokazao slične rezultate kao midazolam (odnos 1,07; 95% Cl 0,971; 1,176) i propofol (odnos 1,00: 95% Cl 0,922; 1,075) u pogledu vremena potrebnog za postizanje odgovarajućeg nivoa sedacije u većinskoj medicinskoj populaciji, koja je zahtevala produženu blagu do umerenu sedaciju (RASS od 0 do - 3) u jedinici intenzivne nege do 14 dana. Naime, deksmedetodimidin smanjio je trajanje mehaničke ventilacije u poređenju sa midazolamom; i smanjio potrebno vreme do ekstubiranja u poređenju sa midazolamom i propofolom. Kada se poredi sa propofolom i midazolamom, pacijenti su se lakše budili, bili kooperativniji i više bili u mogućnosti da komuniciraju da li osećaju bol ili ne. Pacijenti koji su primili deksmedetomidin imali su češće hipotenzije i bradikardije, ali ređe tahikardije, nego oni koji su primali midazolam, i češće tahikardije, ali sličnu učestalost hipotenzija nego oni koji su primali propofol. Delirijum, meren CAM-ICU skalom, smanjen je u studiji u poređenju sa midazolamom i smanjeni su neželjeni događaji povezani sa delirijumom, kada se poredi deksmedetomidin sa propofolom. Pacijenti kod kojih je prekinuta primena deksmedetomidina zbog nedovoljne sedacije, prevedeni su na primenu propofola ili midazolama. Rizik od nedovoljne sedacije povećan je kod pacijenata koje je bilo teško sedirati uobičajenom terapijom pre prevođenja na druge terapije.
Efikasnost kod pedijatriskih pacijenata pokazana je u dozno-kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata u jedinici intenzivne nege, kod velikog broja pacijenata nakon operacije uzrasta od 1 meseca do ≤
17 godina. Približno kod 50% pacijenata koji su primali deksmedetomidin nije bila potrebna dodatna primena midazolama (rescue terapija) tokom perioda lečenja od 20,3 sata, a najviše do 24 sata. Podaci o lečenju preko 24 sata nisu dostupni. Podaci o primeni kod novorođenčadi (rođeni tokom 28 do 44 nedelje trudnoće) su vrlo ograničeni i doze su ograničene na male doze (≤ 0,2 mikrograma/kg/sat) (videti odeljke 5.2 i 4.4). Novorođenčad mogu biti naročito osetljiva na bradikardijsko dejstvo leka Dexdor u prisustvu hipotermije i u slučajevima smanjenog volumena izlaska krvi zavisnog od brzine otkucaja srca.
U dvostruko-slepim, kontrolisanim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata u jedinici intezivne nege, incidenca supresije kortizola kod pacijenata koji su primili deksmedetomidin (n=778) bila je 0,5%, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primili bilo midazolam (n=338), ili propofol (n=275). Događaj je prijavljen kao blag u jednom, i kao umeren u 3 slučaja.
Proceduralna sedacija („svesna“ sedacija)
Bezbednost i efikasnost deksmedetomidina koji je korišćen za sedaciju kod neintubiranih pacijenata, pre i/ili u toku hirurških i dijagnostičkih procedura su procenjene u dva randomizovana, dvostruko-slepa, placebo kontrolisana, multicentrična klinička ispitivanja.
-
U prvoj studiji randomizovani pacijenti, koji podležu elektivnoj intervenciji/proceduri, koja je praćena anestezijom i lokalnom/regionalnom anestezijom, su dobili udarnu dozu infuzije deksmedetomidina od ili 1 mikrogram/kg (n=129), ili 0,5 mikrograma/kg (n=134), ili placebo (fiziološki rastvor, n=63), tokom 10 minuta, nakon čega je započeta primena doze održavanja infuzije od 0,6 mikrograma/kg/sat. Doza održavanja infuzije ispitivanog leka može se titrirati od 0,2
mikrograma/kg/sat do 1 mikrograma/kg/sat. Udeo pacijenata koji su dostigli željeni nivo sedacije (prema skali posmatračeve procene budnosti/sedacije (engl. Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale) ≤ 4), bez potrebe za dodatnom primenom midazolama (rescue terapija), bio je 54% od pacijenata koji su primili deksmedetomidin u dozi od 1 mikrogram/kg; odnosno 40% od pacijenata koji su primili deksmedetomidin u dozi od 0,5 mikrogram/kg; u poređenju sa 3% od pacijenata koji su primili placebo. Razlika rizika u udelu grupe pacijenata koja je primala deksmedetomidin u dozi od 1,0 mikrograma/kg, i one koja je primala dozu od 0,5 mikrograma/kg, a da nije bila potrebna dodatna primena midazolama (rescue terapija), iznosi 48% (95% Cl, 37%-57%), i 40% (95% Cl: 28%-48%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Medijana (opseg) vrednosti doze dodatog midazolama kao rescue terapije iznosila je 1,5 (0,5 - 7,0) mg u grupi pacijenata koja je primala deksmedetomidin u dozi od 1,0 mikrograma/kg; 2,0 (0,5 - 8,0) mg u grupi pacijenata koja je primala deksmedetomidin u dozi od 0,5 mikrograma/kg; i 4,0 (0,5 – 14,0) mg u grupi pacijenata koja je primala placebo. Razlika između potrebnih doza midazolama kao rescue terapije u grupama koje su primale 1,0 i 0,5 mikrograma/kg deksmedetomidina, u poređenju sa placebom, iznosila je -3,1 mg (95% Cl: -3,8 - -2,5) i -2,7 mg (95% Cl: -3,3 - -2,1), u korist deksmedetomidina. Medijana vremena, do momenta kada je bilo potrebno dati prvu, dodatnu dozu midazolama kao rescue terapije, iznosila je 114 minuta u grupi koja je primala 1,0 mikrogram/kg deksmedetomidina; 40 minuta u grupi koja je primala 0,5 mikrograma/kg deksmedetomidina; i 20 minuta u placebo grupi.
-
U drugoj studiji randomizovani pacijenti, koji podležu svesnoj, asistiranoj, fibroptičkoj ventilaciji pod topikalnom anestezijom, su dobili udarnu dozu infuzije deksmedetomidina od 1,0 mikrograma/kg (n=55) ili placebo (fiziološki rastvor) (n=50) tokom 10 minuta nakon čega je primenjena fiksna doza održavanja infuzije od 0,7 mikrograma/kg/sat. Za održavanje sedacije po Ramsay Sedation Scale ≥2, 53% pacijenata koji su primali deksmedetomidin nisu imali potrebu za dodavanjem midazolama kao rescue terapije, u poređenju sa 14% u grupi koja je primala placebo. Razlika rizika u udelu između pacijenata koji su primali deksmedetomidin, a da im nije bilo potrebno dodavati midazolam kao rescue terapiju, bila je 43% (95% Cl: 23% - 57 %), u poređenju sa placebom. Srednja vrednost dodate doze midazolama kao rescue terapije bila je 1,1 mg u grupi koja je primala deksmedetomidin, i 2,8 mg u placebo grupi. Razlika između srednjih doza dodatog midazolama kao rescue terapije, bila je -1,8 mg (95% Cl: -2,7 - -0,86), u korist deksmedetomidina.
Farmakokinetika deksmedetomidina je bila procenjivana nakon kratkotrajne intravenske primene kod zdravih dobrovoljaca, i nakon dugotrajne primene infuzije kod pacijenata u jedinici intenzivne nege.
Distribucija
Deksmedetomidin pokazuje model dvofazne (engl. two-compartment) distribucije. Kod zdravih dobrovoljaca iskazuje brzu fazu distribucije sa procenjenim centralnim poluvremenom distribucije (t1/2α) od oko 6 minuta. Srednje procenjeno poluvreme terminalne eliminacije (t1/2) je približno 1,9 do 2,5 sata (minimum 1,35 sati, maksimum 3,68 sata) i srednji procenjeni volumen distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state volume, Vss) je približno 1,16 do 2,16 L/kg (90 do 151 litar). Plazma klirens (Cl) ima srednju procenjenu vrednost od 0,46 do 0,73 l/sat/kg (35,7 do 51,1 l/sat). Srednja telesna masa za procenjene Vss i Cl iznosila je 69 kg. Farmakokinetika deksmedetomidina u plazmi slična je kao kod pacijenata u jedinici intenzivne nege nakon primene infuzije duže od 24 sata. Procenjeni farmakokinetički parametri su: t1/2 približno 1,5 sata, Vss približno 93 litra i Cl približno 43 l/sat. Farmakokinetika deksmedetomidina je linearna u opsegu doziranja od 0,2 do 1,4 mikrograma/kg/sat i nema kumulativnog efekta kod terapije koja traje do 14 dana. 94% deksmedetomidina se vezuje za plazma proteine. Vezivanje za plazma proteine je konstantno u opsegu koncentracija od 0,85 do 85 nanograma/ml. Deksmedetomidin vezuje se za humani albumin u serumu i alfa-1-glikoprotein, s tim što albumin u serumu čini većinski deo vezujućih proteina deksmedetomidina u plazmi.
Biotransformacija i eliminacija
Deksmedetomidin eliminiše se obimnim metabolizmom u jetri. Postoje 3 vrste inicijalnih metaboličkih reakcija: direktna N-glukuronidacija, direktna N-metilacija i oksidacija katalizovana citohromom P-450. Najzastupljeniji cirkulišući metaboliti deksmedetomidina su 2 izomerna N-glukuronida. Metabolit H-1, N-metil-3-hidroksimetil-deksmedetomidin-O-glukuronid je takođe glavni cirkulišući proizvod
biotransformacije deksmedetomidina. Citohrom P-450 katalizuje formiranje dva manje cirkulišuća metabolita, 3-hidroksimetil-deksmedetomidina nastalog hidroksilacijom na 3-metil grupi deksmedetomidina, i H-3 metabolita nastalog oksidacijom na imidazolskom prstenu. Dostupni podaci ukazuju da je formiranje oksidovanih metabolita posredovano sa nekoliko CYP enzimima: CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Ovi metaboliti imaju zanemarljivu farmakološku aktivnost.
Nakon intravenske primene radioaktivno-obeleženim deksmedetomidinom prikupljeno je u proseku 95% radioaktivnosti u urinu i 4% u fecesu nakon 9 dana. Glavni metaboliti koji se izlučuju urinom su dva izomerna N-glukuronida, koji zajedno čine oko 34% primenjene doze i N-metil-3-hidroksimetil-deksmedetomidin-O-glukuronid, koji čini oko 14,51% primenjene doze. Manje značajni metaboliti deksmedetomidina karboksilna kiselina, 3-hidroksimetil deksmedetomidin i njegov O-glukuronid, pojedinačno čine 1,11 do 7,66% primenjene doze. Manje od 1% nepromenjenog leka se izlučuje urinom. Približno 28% urinarnih metabolita čine neodređeni manje značajni metaboliti.
Posebne populacije
Nisu primećene značajne farmakokinetičke razlike na osnovu pola i starosti.
Vezivanje deksmedetomidina za plazma proteine smanjeno je kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike. Srednja vrednost udela nevezanog deksmedetomidina u plazmi je u opsegu od 8,5% kod zdravih ispitanika, do 17,9% kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Ispitanici sa promenljivim stepenom oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa A, B ili C) imali su smanjen stepen klirensa deksmedetomidina kroz jetru i produženo poluvreme eliminacije plazme t1/2. Srednje vrednosti plazma klirensa nevezanog deksmedetomidina kod osoba sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre bile su 59%, 51%, odnosno 32% od onih koje su primećene kod zdravih ispitanika. Srednje poluvreme eliminacije kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, produženo je na 3,9, 5,4 odnosno 7,4 sata. Iako se deksmedetomidin primenjuje do pojave dejstva, neophodno je razmotriti smanjenje inicijalne doze/doze održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, u zavisnosti od stepena oštećenja i odgovora.
Farmakokinetika deksmedetomidina kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) nije promenjena u poređenju sa zdravim osobama.
Podaci o primeni kod novorođenčadi (rođeni od 28 do 44 nedelje trudnoće) do dece uzrasta 17 godina su ograničeni. Poluvreme deksmedetomidina kod dece (od 1 meseca do 17 godina) slično je kao kod odraslih, ali kod novorođenčadi (mlađe od 1 meseca) je duže. Kod dece uzrasta od 1 meseca do 6 godina, plazma klirens prilagođen telesnoj masi čini se povećan, dok je kod starije dece smanjen. Čini se da je plazma klirens prilagođen telesnoj masi kod novorođenčadi (mlađe od 1 meseca) manji zbog nesazrevanja (0,9 L/sat/kg), nego kod starije dece. Dostupni podaci su objedinjeni u sledećoj tabeli.
| Srednje vrednosti (95% Cl) | |||
| Uzrast | N | Cl (L/sat/kg) | t1/2 (sat) |
| Mlađi od 1 meseca | 28 | 0,93(0,76; 1,14) | 4,47(3,81; 5,25) |
| Od 1 do < 6 meseci | 14 | 1,21(0,99; 1,48) | 2,05(1,59; 2,65) |
| Od 6 do < 12meseci | 15 | 1,11(0,94; 1,31) | 2,01(1,81; 2,22) |
| Od 12 do < 24meseca | 13 | 1,06(0,87; 1,29) | 1,97(1,62; 2,39) |
| Od 2 do < 6 godina | 26 | 1,11(1,00; 1,23) | 1,75(1,57; 1,96) |
| Od 6 do < 17godina | 28 | 0,80(0,69; 0,92) | 2,03(1,78; 2,31) |
Farmaceutski podaci - Dexdor 100mikrograma/ml
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Ispitivanja kompatibilnosti pokazala su potencijal za adsorbovanje deksmedetomidina na neke vrste prirodne gume. Iako se deksmedetomidin dozira do postizanja dejstva, savetuje se upotreba delova opreme sa sintetičkim ili obloženim zatvaračem od prirodne gume.
3 godine
Rok upotrebe nakon razblaživanja
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah.
Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati ampule u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je staklena ampula (tip I) zapremine 2 ml.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 25 ampula sa po 2 ml koncentrata za rastvor za infuziju (25 x 2 ml) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ampule su namenjene za upotrebu samo za jednog pacijenta.
Priprema rastvora
Lek Dexdor može se razblažiti rastvorom glukoze koncentracije 50 mg/ml (5%), Ringerovim rastvorom, rastvorom manitola ili natrijum-hlorid rastvorom za injekcije koncentracije 9 mg/ml (0,9%), kako bi se pre primene postigla potrebna koncentracija od 4 mikrograma/ml ili 8 mikrograma/ml.
U tabeli videti zapremine potrebne za pripremu infuzije.
U slučaju da je potrebna koncentracija od 4 mikrograma/ml:
| Volumen leka Dexdor 100 mikrograma/mlkoncentrat za rastvor za infuziju | Volumen rastvarača | Ukupan volumen infuzije |
| 2 ml | 48 ml | 50 ml |
| 4 ml | 96 ml | 100 ml |
| 10 ml | 240 ml | 250 ml |
| 20 ml | 480 ml | 500 ml |
U slučaju da je potrebna koncentracija od 8 mikrograma/ml:
| Volumen leka Dexdor 100 mikrograma/mlkoncentrat za rastvor za infuziju | Volumen rastvarača | Ukupan volumen infuzije |
| 4 ml | 46 ml | 50 ml |
| 8 ml | 92 ml | 100 ml |
| 20 ml | 230 ml | 250 ml |
| 40 ml | 460 ml | 500 ml |
Rastvor treba blago protresti kako bi se dobro promešao.
Pre primene lek Dexdor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica ili promenu boje.
Lek Dexdor kompatibilan je kada se primeni sa sledećim intravenskim rastvorima i lekovima:
Ringerov laktat, 50 mg/ml (5%) rastvor glukoze, natrijum-hlorid rastvor za injekciju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), rastvor manitola koncentracije 200 mg/ml (20%), tiopental-natrijum, etomidat, vekuronijum-bromid, pankuronijum-bromid, sukcinilholin, atrakurijum-besilat, mivakurijum-hlorid, rokuronijum-bromid, glikopirolat bromid, fenilefrin hidrohlorid, atropin-sulfat, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolam, morfin-sulfat, fentanil-citrat i zamene za plazmu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.