Uzpruvo® 45mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC05

Lek Uzpruvo je biološki sličan lek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za lekove http://www.ema.europa.eu

Mehanizam dejstva

Ustekinumab je kompletno humano IgG1κ monoklonsko antitelo koje se specifično vezuje za zajedničku proteinsku subjedinicu p40 humanih citokina interleukina IL-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira biološku aktivnost humanih IL-12 i IL-23 sprečavajući da se p40 veže za IL-12Rβ1 receptorski protein koji je ispoljen na površini imunskih ćelija. Ustekinumab se ne može vezati za IL- 12 i IL-23 koji su već vezani za IL-12Rβ1 površinske receptore. Usled ovoga, ustekinumab ne učestvuje u komplement- ili antitelo-posredovanoj citotoksičnosti ćelija sa IL-12 i/ili IL-23 receptorima. IL-12 i IL-23 su heterodimerski citokini koji se izlučuju aktivacijom antigen prezentujućih ćelija, kao što su makrofage i dendritske ćelije, i oba citokina učestvuju u imunim funkcijama: IL-12 stimuliše prirodne ćelije ubice (engl. natural killer, NK) i dovodi do diferencijacije CD4+ T ćelija u fenotip T helper 1 (Th1) ćelija, IL-23 indukuje put T helper 17. Ipak, izmenjena regulacija IL-12 i IL- 23 je bila udružena sa imuno posredovanim bolestima, kao što su psorijaza, psorijatični artritis i Kronova bolest.

Vezivanjem za zajedničku p40 subjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može da ispoljava svoj klinički efekat na psorijazu, psorijatični artiris i Kronovu bolest preko prekida puta Th1 i Th17 citokina, koji predstavljaju srž patologije ove bolesti.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, lečenje ustekinumabom dovelo je do smanjenja markera inflamacije uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalni kalprotektin tokom faze uvođenja terapije, što se zatim održalo tokom faze održavanja terapije. CRP je bio procenjen tokom produžetka ispitivanja, a smanjenja koja su zapažena tokom terapije održavanja uglavnom su se zadržala kroz 252 nedelje.

Imunizacija

Tokom dugotrajnog produženja ispitivanja Psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli pacijenti koji su lečeni ustekinumabom najmanje 3,5 godine imali su sličan imunski odgovor (antitela) i na pneumokokne polisaharide i na tetanusne vakcine u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata kod koje nije vršena sistemska terapija psorijaze. Sličan udeo pacijenata je razvio zaštitne koncentracije antipneumokoknih i antitetanusnih antitela, a titar antitela je bio sličan kod odraslih pacijenata lečenih ustekinumabom i kontrolne grupe pacijenata.

Klinička efikasnost

Psorijaza tipa plaka (odrasli)

Bezbednost i efikasnost primene ustekinumaba ispitivana je u dva randomizovana dvostruko slepa placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod 1996 pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Takođe, sprovedeno je i jedno randomizovano, slepo, aktivno-kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su upoređivani ustekinumab i etanercept kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na ciklosporin, MTX ili PUVA terapiju, koji nisu podnosili ove terapije ili je primena ovih terapija bila kontraindikovana.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) procenjeno je 766 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 53% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu podnosili, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je data doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u 0. i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo u 0. i

4. nedelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i 16. nedelji, a nakon toga svakih 12 nedelja. Pacijenti koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala ustekinumab, a koji su postigli odgovor od PASI 75 (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI), a to je poboljšanje od 75% u odnosu na početno stanje i u 28. i 40. nedelji lečenja, re-randomizovani su kako bi primali ustekinumab svakih 12 nedelja ili placebo (odnosno ukidanje terapije). Pacijenti

koji su u 40. nedelji re-randomizovani da primaju placebo, ponovo su započeli primenu ustekinumaba prema njihovom originalnom doznom režimu, u trenutku kada je došlo do najmanje 50% gubitka PASI poboljšanja dostignutog u 40. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 76. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2) procenjeno je 1230 pacijenata. Od ukupnog broja, njih 61% ili nisu postigli klinički odgovor na prethodnu sistemsku terapiju, ili je nisu podnosili, ili je ta sistemska terapija bila kontraindikovana. Grupa pacijenata kod kojih je primenjen ustekinumab je randomizovana u dve podgrupe, jednoj je primenjena doza od 45 mg, a drugoj 90 mg u 0. i 4. nedelji, a dalje je primenjivana ista doza svakih 16 nedelja. Pacijenti koji su randomizovani da primaju placebo terapiju u 0. i 4. nedelji, su prebačeni (ukršteni) da primaju ustekinumab (45 ili 90 mg) u 12. i

16. nedelji. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 (ACCEPT) poređena je efikasnost ustekinumaba u odnosu na etanercept i procenjivana je bezbednost ustekinumaba i etanercepta kod 903 pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka kod kojih nije bilo adekvatnog odgovora na drugu sistemsku terapiju, koji nisu podnosili drugu sistemsku terapiju ili je primena druge sistemske terapije bila kontraindikovana. Tokom aktivno-kontrolisanog dela studije u trajanju od 12 nedelja, pacijenti su randomizovani tako da je jedna grupa primala etanercept (50 mg dva puta nedeljno), druga ustekinumab 45 mg u 0. i 4 nedelji, a treća ustekinumab 90 mg 0. i 4 nedelji.

U kliničkim ispitivanjima Psorijaza 1 i 2, na početku ispitivanja karakteristike bolesti su bile konzistentne u svim grupama pacijenata sa srednjom vrednošću PASI skora od 17 do 18, medijanom vrednosti površine tela (engl. Body Surface Area, BSA) ≥ 20 i medijanom vrednosti indeksa dermatološkog kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u opsegu od 10 do 12. Približno 1/3 pacijenata iz studije (Psorijaza 1) i 1/4 pacijenata iz studije (Psorijaza 2) imalo je psorijatični artritis (PsA). I u kliničkom ispitivanju Psorijaze 3 težina bolesti je bila slična.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovim kliničkim ispitivanjima je bio udeo pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor od početka ispitivanja do 12. nedelje (videti tabele 3 i 4).

Tabela 3: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 (PHOENIX 1) i kliničkom ispitivanju Psorijaza 2 (PHOENIX 2)

a p < 0,001 za ustekinumab u dozo od 45 mg ili 90 mg u poređenju sa placebom (PBO)

^b PGA = sveobuhvatna procena lekara (engl. Physician Global Assessment, PGA)

Tabela 4: Pregled kliničkog odgovora u kliničkom ispitivanju Psorijaza 3 u 12 nedelji ispitivanja (ACCEPT)

a p < 0,001 za ustekinumab u dozi od 45 mg ili 90 mg u odnosu na etanercept

b p = 0,012 za ustekinumab u dozi od 45 mg u odnosu na etanercept

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1 održavanje PASI 75 je bilo značajno superiornije pri kontinuiranoj terapiji u odnosu na prekid terapije (p<0,001). Slični rezultati su primećeni primenom bilo koje doze ustekinumaba. U jednoj godini (52. nedelja), 89% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 63% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije) (p<0,001). U 18 meseci (76. nedelja), 84% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor, u poređenju sa 19% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo (prekid terapije). U tri godine (148. nedelja), 82% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor. U pet godina (244. nedelja), 80% pacijenata koji su re-randomizovani na terapiju održavanja imali su PASI 75 odgovor.

Kod 85% pacijenata re-randomizovanih u grupu koja je primala placebo, a koji su nakon gubitka ≥ 50% PASI poboljšanja ponovo započeli osnovno lečenje ustekinumabom, ponovo je postignut PASI 75 odgovor tokom 12 nedelja od ponovnog započinjanja terapije.

U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, u 2. i 12. nedelji, ispoljilo se značajno poboljšanje od početka primene ispitivanog leka prema DLQI u svakoj grupi pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Poboljšanje se održavalo tokom 28 nedelja. Slično tome, značajno poboljšanje uočeno je i u kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, u 4. i 12. nedelji, a koje se održalo tokom

24. nedelje. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 1, poboljšanje psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index), poboljšanje fizičke i mentalne komponente ukupnog skora SF-36, kao i poboljšanje na Vizuelnoj analognoj skali svraba (engl. Itch Visual Analogue Scale, VAS) bilo je značajno kod svake grupe pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U kliničkom ispitivanju Psorijaza 2, prema Skali bolničke anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), kao i Upitniku o radnoj sposobnosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ) zabeleženo je značajno poboljšanje kod svih grupa pacijenata lečenih ustekinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Psorijatični artritis (PsA) (odrasli)

Pokazano je da ustekinumab poboljšava znake i simptome, fizičku funkcionalnost i kvalitet života koji je u vezi sa zdravljem, a smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom.

Bezbednost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana kod 927 pacijenata u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa aktivnim PsA (≥ 5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih (ukočenih) zglobova) uprkos uzimanju nesteroidnih antinflamatornih lekova (NSAIL) ili lekova koji modifikuju bolest (DMARD). Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu PsA najmanje 6 meseci. Uključeni su pacijenti svih subtipova PsA, uključujući poliartikularni artritis bez dokaza o postojanju reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalni interfalangealni artritis (12%) i artritis mutilans (0,5%). Preko 70% i 40% pacijenata u obe studije su imali entezitis (zapaljenja mesta spojeva tetiva ili ligamenata za kost) i daktilitis na početku terapije, respektivno. Pacijenti su randomizovani da primaju terapiju ustekinumabom 45 mg, 90 mg ili placebo supkutano u nedeljama 0 i 4 a nakon toga na svakih 12 nedelja (q12w). Aproksimativno 50% pacijenata je nastavilo sa uzimanjem stabilnih doza MTX (≤ 25 mg/nedeljno).

U PsA kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) i PsA kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II), 80%, odnosno 86% pacijenata, prethodno je lečeno sa DMARD-ovima. U kliničkom ispitivanju 1 nije bilo dozvoljeno da prethodna terapija pacijenata bude sa anti-tumor faktor nekroze (TNF) alfa agensima. U kliničkom ispitivanju 2, većina pacijenata (58%, n=180) je prethodno lečena jednim ili više anti- TNF-alfa lekova, od kojih je preko 70% prekinulo sa terapijom anti-TNF-alfa zbog nedostatka efikasnosti ili intolerancije u bilo kom trenutku.

Znaci i simptomi

Terapija ustekinumabom je dovela do značajnog poboljšanja u merilima aktivnosti bolesti u odnosu na placebo u 24. nedelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio udeo pacijenata koji su dostigli ACR (engl. American College of Rheumatology, ACR) odgovor 20, u 24. nedelji. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u nastavku teksta, u Tabeli 5.

Tabela 5: Broj pacijenata koji su dostigli klinički odgovor u kliničkom ispitivanju 1 (PSUMMIT I) kliničkom ispitivanju 2 (PSUMMIT II) kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom u 24. nedelji

a p < 0,001

b p < 0,05

c p = NS

d Broj pacijenata sa ≥ 3% BSA zahvaćene kože psorijazom na početku

ACR odgovori 20, 50, 70 su nastavili sa poboljšanjem ili su bili održani tokom 52 nedelje (PsA klinička ispitivanja 1 i 2) i 100 nedelja (PsA kliničko ispitivanje 1). U PsA kliničkom ispitivanju 1,

ACR 20 odgovori u 100. nedelji su bili dostignuti kod 57% sa dozom od 45 mg, i kod 64% sa dozom od 90 mg. U PsA kliničkom ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. nedelji su bili dostignuti kod 47% sa dozom od 45 mg, i kod 48% sa dozom od 90 mg.

Udeo pacijenata koji su dostigli kriterijum odgovora da modifikuje PsA (PsARC) je takođe bio značajno veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo u 24 nedelji. PsARC odgovori su bili održani tokom 52. i 100. nedelje. Veći udeo pacijenata koji su lečeni ustekinumabom a koji su imali spondilitis sa perifernim artritisom dostigli su 50 i 70 procenata poboljšanja u BASDAI skoru (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indeks, BASDAI) u odnosu na placebo u 24. nedelji.

Odgovori uočeni u grupi pacijenata koja je primala ustekinumab su bili slični odgovorima kod pacijenata koji su primali MTX zajedno ustekinumabom ili nisu primali MTX zajedno sa ustekinumabom i bili su održani tokom 52. i 100. nedelje. Pacijenti koji su prethodno lečeni anti- TNFα i primali su ustekinumab su dostigli bolje odgovore u 24. nedelji nego pacijenti koji su primali placebo (ACR 20 odgovor u 24. nedelji za 45 mg je bio 37%, a za 90 mg 34%, u odnosu 15% postignuto sa placebom; p<0,05) i odgovori su bili održani tokom 52 nedelje.

Za pacijente sa entezitisom i/ili daktilitisom na početku, u kliničkom ispitivanju PsA 1 pokazano je značajno poboljšanje u skoru za entezitis i daktilitis, u grupi koja je dobijala ustekinumab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo u 24 nedelji. U kliničkom ispitivanju PsA 2, značajno poboljšanje u skoru za entezitis kao i numeričko poboljšanje (nije statistički značajno) u daktilitis skoru je pokazano u grupi koja je primala 90 mg ustekinumaba u odnosu na placebo u 24 nedelji. Poboljšanje u entezitis skoru i daktilitis skoru je bilo održano tokom 52 i 100 nedelja.

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje na obe šake i oba stopala je bilo izraženo kao promena u ukupnom van der Heijde-Sharp skoru (VdH-S skor), modifikovanom za PsA dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrednosti. Sprovedena je unapred integrisana analiza sa kombinovanim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA ispitivanja, 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajno smanjenje brzine progresije strukturnih oštećenja u odnosu na placebo, mereno promenom u odnosu na početnu vrednost do 24. nedelje u ukupnom modifikovanom vdH-S skoru (srednja vrednost ± SD skor je bio 0,97±3,85 u placebo grupi u odnosu na 0,40 ± 2,11 u grupi na 45 mg (p< 0,05) ustekinumaba, odnosno 0,39±2,40 u grupi na 90 mg (p<0,01) ustekinumaba. Ovaj efekat je vođen PsA kliničkim ispitivanjem 1. Smatra se da se efekat pokazao nezavisno od zajedničke upotrebe sa MTX, i bilo je održan tokom 52 nedelje (integrisane analize) i 100 nedelja (PsA kliničko ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvalitet života

Pacijenti lečeni ustekinumabom su pokazali značajno poboljšanje fizičke funkcije na osnovu procene upitnika indeksa invalidnosti (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ- DI) u 24 nedelji. Udeo pacijenata koji su dostigli klinički značajno ≥ 0,3 poboljšanje u HAQ-DI skoru u odnosu na početnu vrednost je takođe bio značajno veći u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI skora od početne vrednosti je bilo održano tokom 52 i 100 nedelja.

Postojalo je značajno poboljšanje u DLQI skoru u grupi koja je primala ustekinumab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24. nedelji, koje je održano tokom 52 i 100 nedelje. U PsA kliničkom ispitivanju 2, postoji značajno poboljšanje u skoru Funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti- umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F, scores) u grupi koja je primala ustekinimab u odnosu na grupu koja je primala placebo u 24. nedelji. Udeo pacijenata koji su dostigli klinički značajno poboljšanje za umor (4 poena u FACIT-F) je takođe bio značajano veći u grupi sa ustekinumabom u odnosu na placebo. Poboljšanje u FACIT skorovima je bilo održano tokom 52 nedelje.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka koji sadrži ustekinumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa juvenilnim idiopatskim artritisom (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene kod pedijatrijskih pacijenata).

Psorijaza tipa plaka kod pedijatrijskih pacijenata

Ustekinumab je pokazao poboljšanje znakova i simptoma, i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom tipa plaka uzrasta od 6 i više godina.

Adolescenti (uzrasta 12-17 godina)

Efikasnost ustekinumaba je ispitivana kod 110 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 do 17 godina sa umerenom do teškom psorijazom tipa plaka u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CADMUS). Pacijenti su bili randomizovani kako bi primili ili placebo (n=37), ili preporučenu dozu ustekinumaba (videti odeljak 4.2; n=36) ili polovinu preporučene doze ustekinumaba (n=37) u obliku supkutane injekcije 0. i 4. nedelje, a zatim je sledilo doziranje na svakih 12 nedelja (q12w). U 12. nedelji, pacijenti lečeni placebom su prebačeni na terapiju ustekinumabom.

Pacijenti sa PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću od najmanje 10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju, su bili prikladni za ispitivanje. Približno 60% pacijenata je bilo prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 11% pacijenata je bilo prethodno izloženo biološkim lekovima.

Primarni parametar praćenja je bio udeo pacijenata koji su u 12. nedelji postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametar praćenja je uključivao PASI 75, PASI 90, promenu u odnosu na početnu vrednost dečijeg dermatološkog indeksa kvaliteta života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), promenu u odnosu na početnu vrednost skale ukupnog rezultata PedsQL (engl. Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) u 12. nedelji. U 12. nedelji ispitanici lečeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvaliteta života povezane sa zdravstvenim stanjem, u odnosu na placebo (Tabela 6).

Nakon prve primene ispitivanog leka, svim pacijentima je praćena efikasnost terapije do 52. nedelje. Udeo pacijenata sa PGA skorom čist (0) ili minimalan (1) i udelom postignutog PASI 75 pokazao je odvajanje grupa lečenih ustekinumabom i placebom prilikom prve vizite nakon početka lečenja u 4. nedelji, postižući maksimum u 12. nedelji. Poboljšanja u PGA, PASI, CDLQI i PedsQL održana su kroz 52 nedelje (Tabela 6).

Tabela 6: Sažetak primarnih i sekundarnih parametar praćenja u 12. i 52. nedelji

a p<0,001

b CDLQI: CDLQI je dermatološki instrument za procenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 ukazuje da nema uticaja na kvalitet života deteta.

c p=0,002

d PedsQL: PedsQL Zbir ukupne skale je opšta mera kvaliteta života povezana sa zdravljem, razvijena za primenu kod dece i adolescenata. Za placebo grupu u 12. nedelji, N=36

e p = 0,028.

Tokom 12-nedeljnog placebo kontrolisanog perioda, efikasnost u obe grupe, sa preporučenom dozom i polovinom preporučene doze, je bila generalno uporediva u odnosu na primarni parametar praćenja (69,4%, odnosno 67,6%) mada je postojao dokaz o odgovoru na dozu za veći stepen kriterijuma efikasnosti (npr. PGA čisti (0), PASI 90). Posle 12 nedelja, efikasnost je uopšteno bila veća i bolje održana u grupi koja je primala preporučenu dozu u odnosu na grupu koja je primala polovinu preporučene doze u kojoj je češće zabeležen umeren gubitak efikasnosti pri kraju svakog dvanaesto nedeljnog intervala primene. Bezbednosni profil preporučene doze i polovine preporučene doze su bili uporedivi.

Deca (6-11 godina)

Efikasnost ustekinumaba ispitivana je kod 44 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 do 11 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom u sklopu otvorenog, neuporednog, multicentričnog ispitivanja faze 3 (CADMUS Jr.). Pacijenti su bili lečeni preporučenom dozom ustekinumaba (videti odeljak 4.2; n=44), koja je primenjivana supkutanom injekcijom u 0. i 4. nedelji, a zatim svakih 12 nedelja (q12w).

U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti koji su imali PASI ≥ 12 i PGA ≥ 3, kao i BSA zahvaćenost od najmanje 10% telesne površine i koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju. Približno 43% pacijenata bilo je prethodno izloženo konvencionalnoj sistemskoj terapiji ili fototerapiji. Približno 5% pacijenata bilo je prethodno izloženo biološkim lekovima.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji su do 12. nedelje postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni parametri praćenja uključivali su PASI 75, PASI 90 i promenu vrednosti dečjeg dermatološkog indeksa kvalitete života (CDLQI) od početka ispitivanja do 12. nedelje. U 12. nedelji ispitanici lečeni ustekinumabom postigli su klinički značajna poboljšanja psorijaze i kvalitet života povezan sa zdravljem (Tabela 7).

Kod svih je pacijenata praćena efikasnost lečenja tokom perioda do 52. nedelje nakon prve primene ispitivanog leka. Udeo pacijenata kod kojih je u 12. nedelji zabeležen PGA skor čist (0) ili minimalan

(1) iznosio je 77,3%. Efikasnost (koja se definisala kao PGA 0 ili 1) je opažena već u 4. nedelji, pri prvoj poseti lekaru nakon početka ispitivanja, a udeo ispitanika koji su postigli PGA skor 0 ili 1 povećavao se do 16 nedelje, da bi se zatim održao na relativno stabilnom nivou do 52. nedelje. Poboljšanja PGA, PASI i CDLQI rezultata održala su se do 52. nedelje (Tabela 7).

Tabela 7: Sažetak primarnih i sekundarnih parametara praćenja u 12. nedelji i 52. nedelji

a CDLQI: CDLQI je dermatološki alat za ocenu uticaja problema sa kožom na kvalitet života povezan sa zdravljem u pedijatrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 znači da nema uticaja na kvalitet života deteta.

Kronova bolest

Bezbednost i efikasnost ustekinumaba je procenjivana u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Kronove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program se sastojao od dva ispitivanja intravenske primene početne terapije (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 nedelja, nakon čega je usledilo randomizovano ispitivanje supkutane primene terapije održavanja u trajanju od 44 nedelje (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 nedelje terapije.

Ispitivanja početne terapije uključivala su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacijenata. Primarni parametar praćenja za oba ispitivanja početne terapije bila je udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 poena) u 6. nedelji. Podaci o efikasnosti su prikupljani i analizirani do 8. nedelje za oba ispitivanja. Istovremene doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% pacijenata nastavilo je sa primanjem barem jednog od tih lekova. U oba ispitivanja, pacijenti su nasumično primali jednu intravensku dozu, bilo preporučene doze određene prema telesnoj masi (engl. tiered dose) od otprilike 6 mg/kg (videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka za ustekinumab, koncentrat za rastvor za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. nedelji.

Kod pacijenata u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNF-alfa terapija je bila neuspešna ili je pacijenti nisu podnosili. Otprilike 48% pacijenata imalo je 1 neuspešnu prethodnu anti-TNF-alfa terapiju, a 52% je imalo neuspešne 2 ili 3 prethodne anti-TNF-alfa terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% pacijenata imao je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgubili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNF- alfa terapiju.

Pacijenti u UNITI-2 imali su barem jednu neuspešnu konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, prethodno ili nisu primili anti-TNF-alfa terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNF-alfa terapiju koja je bila uspešna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2 ispitivanju, značajno veći udeo pacijenata bili su sa kliničkim odgovorom i remisijom u grupi lečenoj ustekinumabom u poređenju sa placebom (Tabela 8). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. nedelji kod pacijenata lečenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. nedelje. U ovim ispitivanjima početne terapije, efikasnost je bila veća i bolje se održala u grupi sa dozama određenim prema telesnoj masi u poređenju sa grupom sa dozom od 130 mg, pa se zato doziranje određeno prema telesnoj masi preporučuje za intravensku početnu dozu.

Tabela 8: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji.

Odgovor od 70 bodova definisan je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 poena.

* Neuspešno lečenje anti-TNFα terapijom

** Neuspešno lečenje konvencionalnim terapijama

a p < 0,001

b p < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), procenjivano je kod 388 pacijenata koji su postigli klinički odgovor od 100 poena u 8. nedelji početne terapije sa ustekinumabom u ispitivanjima UNITI- 1 i UNITI-2. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja, 90 mg ustekinumaba svakih 12 nedelja ili placebo tokom 44 nedelje (za preporučeno doziranje održavanja, videti odeljak 4.2).

Značajno veći procenat pacijenata održao je kliničku remisiju i odgovor u grupama lečenim ustekinumabom u poređenju sa placebo grupom u 44. nedelji (videti tabelu 9).

Tabela 9: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. nedelje; 52 nedelje od uvođenja početne doze)

Klinička remisija je definisana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definisan kao smanjenje CDAI skora za najmanje 100 poena ili biti u kliničkoj remisiji.

* Placebo grupa se sastojala od pacijenata koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizovani u grupu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

† Pacijenti koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 poena na početku terapije održavanja

‡ Pacijenti kod kojih je konvencionalna terapija bila neuspešna, ali ne i anti-TNFα terapija

§ Pacijenti koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNF-alfa terapiju

a p < 0,01

b p < 0,05

c nominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 pacijenata nije održan odgovor na ustekinumab kod lečenja svakih 12 nedelja i bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 nedelja. Gubitak odgovora bio je definisan kao CDAI skor ≥ 220 poena i povećanje ≥ 100 poena u odnosu na CDAI skor na početku. Kod tih pacijenata, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% pacijenata 16 nedelja nakon prilagođavanja doze.

Pacijenti koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. nedelji ispitivanja početne terapije UNITI-1 i UNITI-2 (476 pacijenta) ušli su u ne-randomizovani deo ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam nedelja kasnije, 50,5% pacijenata postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati dozu održavanja svakih 8 nedelja; među tim pacijentima sa kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. nedelji, u procentima koji su slični pacijentima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 pacijenta koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizovani u placebo grupu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 nedelja. Većina pacijenata koji su izgubili odgovor i koji su ponovo nastavili s ustekinumabom, primili su to tokom 24 nedelje od uvođenja infuzije. Od tih 51

pacijenta, 70,6% je postiglo klinički odgovor i 39,2% je postiglo kliničku remisiju 16 nedelja nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

U IM-UNITI, pacijentima koji su bili u studiji tokom 44 nedelje, bilo je omogućeno da nastave sa terapijom tokom produženja studije. Među 567 pacijenata koji su bili uključeni u produžetak studije, klinička remisija i odgovor su se održavali kroz 252 nedelje u obe grupe pacijenata i to u grupi kod koje je prethodna TNF terapija bila bezuspešna i u grupi pacijenata koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju.

U ovom produžetku studije nisu identifikovani novi bezbednosni rizici i nakon 5 godina lečenja kod pacijenata sa Kronovom bolešću.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocenjivan kod 252 pacijenta u pod-ispitivanju sa početnom vrednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uslove. Primarni parametar praćenja bila je promena od početne vrednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Kronovu bolest (engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisustvo/veličinu ulkusa, udeo površine sluzokože prekriven ulkusima, udeo površine sluzokože zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip suženja/striktura. U 8. nedelji, nakon jedne intravenske početne doze, promena u SES-CD skoru bila je veća u grupi sa ustekinumabom (n=155, srednja vrednost promene=-2,8) nego u placebo grupi (n=97, srednja vrednost promena=-0,7, p=0,012).

Odgovor kod pacijenata sa fistulama

U podgrupi pacijenata koji su na osnovnoj kontroli u studiji imali fistule koje se dreniraju (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) pacijenata lečenih ustekinumabom tokom 44 nedelje postiže se klinički odgovor koji se ogleda u smanjenju broja fistula koje se dreniraju (definisano kao smanjenje broja fistula koje se dreniraju za ≥ 50% u odnosu na početno stanje na početku indukcione studije) u poređenju sa 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Kvalitet života povezan sa zdravljem bio je procenjivan pomoću upitnika za procenu kvaliteta života pacijenata sa inflamatornim bolestima creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procenu zdravlja. U 8. nedelji, pacijenti koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veće i klinički značajno poboljšanje ukupnog IBDQ skora i SF-36 ukupnog skora mentalne komponente i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 ukupnog skora fizičke komponente u UNITI-2, u poređenju sa placebom. Ova poboljšanja bila su uopšteno bolje održana kod pacijenata lečenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. nedelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem se održavao tokom produžetka studije tokom 252 nedelje.

Imunogenost

Antitela na ustekinumab se mogu javiti tokom terapije ustekinumabom i većina njih je neutrališuća. Stvaranje anti-ustekinumab antitela je udruženo sa povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću ustekinumaba, sa izuzetkom kod pacijenata sa Kronovom bolešću gde nije primećena smanjena efikasnost. Ne postoji očigledna povezanost između postojanja anti-ustekinumab antitela i pojave reakcije na mestu primene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lekova koji sadrže ustekinumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za Kronovu bolest (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene kod pedijatrijskih pacijenata).

Resorpcija

Medijana vremena dostizanja maksimalne koncentracije u serumu (t^max) je 8,5 dana nakon jednokratne supkutane primene 90 mg ustekinumaba kod zdravih ispitanika. Medijana vrednosti t^max nakon jedne supkutane primene ustekinumaba, 45 mg ili 90 mg, kod pacijenata sa psorijazom uporediva je sa vrednošću izmerenoj pri primeni leka kod zdravih ispitanika.

Apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon supkutane primene jednokratne doze ustekinumaba procenjena je na 57,2% kod pacijenata sa psorijazom.

Distribucija

Medijana vrednosti volumena distribucije tokom terminalne faze (V^z), a nakon jednokratne intravenske primene leka kod pacijenata sa psorijazom, u opsegu je od 57 do 83 mL/kg.

Biotransformacija

Tačan metabolički put ustekinumaba nije poznat.

Eliminacija

Medijana vrednosti sistemskog klirensa (CL) nakon jednokratne intravenske primene leka kod pacijenata sa psorijazom kretala se u opsegu od 1,99 do 2,34 mL/dan/kg. Medijana vrednosti poluvremena eliminacije (t^1/2) ustekinumaba iznosila je približno 3 nedelje kod pacijenata sa psorijazom, psorijatičnim artritisom, ili Kronovom bolešću, u opsegu od 15 do 32 dana tokom svih kliničkih ispitivanja terapije psorijaze i psorijatičnog artritisa. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi vrednost prividnog klirensa (CL/F) je 0,465 L/dan, a vrednost prividnog volumena distribucije (V/F) 15,7 L kod pacijenata sa psorijazom. Pol nije uticao na vrednost CL/F ustekinumaba. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je trend većeg klirensa ustekinumaba kod pacijenata koji su bili pozitivni na antitela prema ustekinumabu.

Linearnost doze

Sistemska izloženost ustekinumabu (C^max i PIK) povećala se približno proporcionalno dozi nakon jednokratne intravenske primene u opsegu od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg, odnosno nakon jednokratne supkutane primene u opsegu od 24 mg do 240 mg kod pacijenata sa psorijazom.

Pojedinačna doza u odnosu na višestruke doze

Profil koncentracija u serumu-vreme ustekinumaba je bio očekivan nakon supkutano primenjene pojedinačne ili višestrukih doza. Kod pacijenata sa psorijazom, stanje ravnoteže koncentracije ustekinumaba u serumu postignuto je do 28. nedelje nakon inicijalne primene supkutane doze u 0. i 4. nedelji, praćene ponovnim dozama svakih 12 nedelja. Medijana najmanje koncentracije u stanju ravnoteže je u opsegu od 0,21 mikrograma/mL do 0,26 mikrograma/mL (45 mg) i od 0,47 mikrograma/mL do 0,49 mikrograma/mL (90 mg). Nije zabeležena jasna akumulacija koncentracije ustekinumaba u serumu tokom vremena kada je primenjivan supkutano svakih 12 nedelja.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. nedelji, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primenjena svakih 8 ili 12 nedelja. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. Medijana najmanjih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od 1,97 mikrograma/mL do 2,24 mikrograma/mL i od 0,61 mikrograma/mL do 0,76 mikrograma/mL za 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja, odnosno svakih 12 nedelja. Najmanje vrednosti ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koji su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 nedelja bile su povezane s većim stopama kliničke remisije u poređenju sa najmanjim vrednostima u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 nedelja.

Uticaj telesne mase na farmakokinetiku

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi koristeći podatke od pacijenata sa psorijazom, uočeno je da je telesna masa najznačajniji faktor koji utiče na klirens ustekinumaba. Medijana vrednosti CL/F kod

pacijenata telesne mase > 100 kg je približno veća za 55% u poređenju sa pacijentima ≤ 100 kg. Medijana vrednosti V/F kod pacijenata telesne mase > 100 kg je približno veća za 37% u poređenju sa pacijentima telesne mase ≤ 100 kg. Medijana minimalne vrednosti koncentracije ustekinumaba u serumu kod pacijenata sa većom telesnom masom (> 100 kg) u grupi kojoj je primenjena doza od 90 mg se mogla porediti sa istom vrednošću kod pacijentima manje telesne mase (≤ 100 kg) u grupi kojoj je primenjena jačina od 45 mg. Slični rezultati su dobijeni potvrđujućom populacionom farmakokinetičkom analizom za koju su korišćeni podaci pacijenata sa psorijatičnim artritisom.

Prilagođavanje učestalosti primene leka

Prema opaženim podacima i populacijskim farmakokinetičkim analizama, među pacijentima sa Kronovom bolešću, randomizovani ispitanici koji su izgubili odgovor na terapiju imali su manje koncentracije ustekinumaba u serumu tokom vremena u poređenju sa ispitanicima koji nisu izgubili odgovor. Kod Kronove bolesti prilagođavanje doziranja sa 90 mg svakih 12 nedelja na 90 mg svakih

8 nedelja bilo je povezano sa povišenjem najmanjih serumskih koncentracija ustekinumaba i propratnim povećanjem efikasnosti.

Posebne grupe pacijenata

Ne postoje farmakokinetički podaci kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega i jetre. Uticaj ovog leka nije ispitivan kod starijih pacijenata.

Farmakokinetika ustekinumaba generalno je uporediva između azijatskih i ne-azijatskih pacijenata koji boluju od psorijaze.

Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, na varijabilnost klirensa ustekinumaba uticali su telesna masa, vrednost albumina u serumu, pol i status antitela na ustekinumab, kao glavne kovarijante koje su imale uticaja na volumen distribucije. Dodatno, kod Kronove bolesti, CRP, status neuspeha lečenja TNF antagonistima i rasa (azijati naspram ne-azijata) su uticali na klirens. Istovremena primena imunomodulatora nije imala značajan uticaj na dispoziciju ustekinumaba. Uticaj ovih kovarijanti bio je unutar ± 20% uobičajenih ili referentnih vrednosti određenih farmakokinetičkih parametara, te stoga nije potrebno prilagođavanje doze za ove kovarijante. Istovremena primena imunomodulatora nije imala značajan uticaj na raspoloživost ustekinumaba.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nisu uočeni efekti duvana i alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina sa psorijazom, lečenih preporučenom dozom zasnovanom na telesnoj masi, generalno su bile uporedive sa onima u populaciji odraslih pacijenata sa psorijazom lečenih dozom za odrasle. Koncentracije ustekinumaba u serumu kod pedijatrijskih pacijenata 12-17 godina (CADMUS) sa psorijazom lečenih sa pola preporučene doze koja se zasniva na telesnoj masi bile su uopšteno manje nego kod odraslih pacijenata.

Regulacija enzima CYP450

Efekti IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450 procenjivani su in vitro u studiji na humanim hepatocitima, u kojoj je pokazano da IL-12 i/ili IL-23, u koncentracijama od 10 nanograma/mL, nisu menjali aktivnost humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; videti odeljak 4.5).

Histidin;

Histidin-monohidrohlorid, monohidrat; Polisorbat 80;

Saharoza;

Voda za injekcije.

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim proizvodima.

2 godine.

Pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, do najviše 30°C jednokratno tokom perioda do 30 dana, u originalnoj kutiji, radi zaštite od svetlosti. Kada se napunjeni injekcioni špric jednom izvadi iz frižidera, označite datum odbacivanja na predviđenom mestu na spoljašnjoj kutiji. Datum odbacivanja ne sme premašiti izvorni datum isteka roka odštampan na kutiji. Jednom kada je špric izvađen i čuvan na sobnoj temperaturi (do 30°C), ne sme se vraćati u frižider. Odbaciti špric ako se ne upotrebi u roku od 30 dana čuvanja na sobnoj temperaturi ili nakon isteka roka upotrebe, koji god datum nastupi ranije.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ako je potrebno, pojedinačni napunjeni injekcioni špricevi mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, do 30°C (videti odeljak 6.3).

Uzpruvo, 45 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla tipa I, od 1 mL, koji sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i pasivnim zaštitnikom za iglu, i čepom klipa (bromobutil guma), klipom i krutim zaštitnikom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric sa 0,5 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Uzpruvo, 90 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla tipa I, od 1 mL, koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i pasivnim zaštitnikom za iglu, i čepom klipa (bromobutil guma), klipom i krutim zaštitnikom za iglu.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rastvor u napunjenom injekcionom špricu leka Uzpruvo ne treba mućkati. Potrebno je rastvor vizuelno pregledati kako bi se uočile čestice ili promena boje, pre supkutane primene leka. Rastvor je bistar, bezbojan do svetložute boje i praktično je bez vidljivih čestica. Lek ne treba upotrebiti koliko je rastvor zamrznut, promenio boju ili je zamućen, ili ukoliko su prisutne vidljive čestice. Pre primene, potrebno je da lek Uzpruvo dostigne sobnu temperaturu (oko pola sata). Detaljna uputstva o upotrebi su data u Uputstvu za lek.

Lek koji se zadržao u špricu ne treba ponovo koristiti. Lek Uzpruvo se isporučuje kao sterilni, j napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu.

Špric i igla se nikada ne smeju ponovo koristiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.