• Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drugs, DmARD).

• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)

• Antipsorijatične: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i primena retinoida.

• Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.

Lek Methotrexat Ebewe smeju da propisuju samo lekari sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika terapije metotreksatom.

Lekar koji propisuje lek treba da odredi dan u nedelji kada će pacijent uzimati lek.

Lekar koji propisuje lek mora da bude siguran da se pacijent ili njegovi negovatelji mogu pridržavati

režima doziranja jednom nedeljno.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1,5-2 sata posle jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna doza je pojedinačna doza od 7,5 mg jednom nedeljno, sa povećanjem od 2,5 mg nedeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog meseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne sme da pređe 25 (30) mg/nedeljno, parenteralna primena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije na lek.

Terapijsko dejstvo se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksična dejstva, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja primene maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeno dejstvo trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.

Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak4.4).

Citostatici:

Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m², dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/min)

> 50: 100% doze

20-50: 50% doze

< 20%: metotreksat se ne sme primenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• teška i/ili aktivna postojeća infekcija

• stomatitis, ulkus gastrointestinalnog trakta

• teško oštećenje funkcije jetre

• težak poremećaj funkcije bubrega

• poremećaj hematopoetskog sistema (npr. nakon prethodne radioterapije ili hemioterapije)

• imunodeficijencija

• povećana konzumacija alkohola

• trudnoća, dojenje (videti odeljak 4.6)

• istovremena vakcinacija živim vakcinama

Lekar koji propisuje lek treba da naznači na receptu dan uzimanja leka.

Lekar koji propisuje lek treba da se uveri da pacijenti razumeju da lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) treba da uzimaju samo jednom nedeljno.

Pacijente treba uputiti o važnosti pridržavanja uzimanja leka jednom nedeljno.

Toksičnost

Pacijenti koji su podvrgnuti terapiji metotreksatom moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti sa smrtnim ishodom), kako bi se prepoznali i procenili znaci mogućih toksičnih dejstava sa minimalnim zakašnjenjem.

Pacijenti moraju biti informisani o mogućoj koristi i rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Takođe, treba ih obavestiti o neophodnosti hitne konsultacije sa lekarom u slučaju pojave simptoma intoksikacije i obavestiti o naknadnom neophodnom praćenju simptoma intoksikacije (uključujući laboratorijske testove).

Obustavljanje terapije metotreksatom ne dovodi uvek do potpune remisije neželjenih reakcija.

Lečenje metotreksatom zahteva da se može odrediti koncentracija metotreksata u serumu. Doze koje prelaze 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži.

Metotreksat se sporo izlučuje iz patološki nakupljene tečnosti u telesnim šupljinama (tzv. „treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i neočekivane toksičnosti.

Ovo nagomilavanje tečnosti treba ukloniti pre terapije metotreksatom, ako je moguće punkcijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Ukoliko se pojave ulcerozni stomatitis ili dijareja, hematemeza, crna prebojenost stolice ili krv u stolici, terapija treba da se prekine, jer u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usled intestinalne perforacije.

Krv i limfni sistem

Metotreksat može da suprimira hematopoezu, uzrokujući anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju.

Prvi znaci ovih po život opasnih komplikacija mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracije oralne sluznice, tegobe nalik na grip, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija.

U lečenju neoplastičnih bolesti, terapija metotreksatom treba da se nastavi samo ukoliko je moguća korist veća od rizika teške mijelosupresije.

Posebno tokom dugotrajnog lečenja gerijatrijskih pacijenata, prijavljena je megaloblastna anemija. Kod stanja nakon terapije lekovima sa kumulativnom mijelotoksičnošću, kao i zračenja koje

zahvata koštanu srž, treba uzeti u obzir rezervu koštane srži. To može rezultirati povećanom osetljivošću koštane srži na terapiju metotreksatom uz pojačanu supresiju hematopoetskih sistema.

Tokom dugotrajnije terapije metotreksatom, treba po potrebi sprovesti biopsiju koštane srži.

U slučaju akutne limfatične leukemije, metotreksat može prouzrokovati bol u levom gornjem delu abdomena (zapaljenje kapsule slezine zbog razgradnje leukemijskih ćelija).

Funkcija jetre

Zbog svog potencijalno hepatotoksičnog dejstva, tokom terapije metotreksatom ne preporučuje se dodatno uzimanje hepatotoksičnih lekova ili lekova koji se smatraju hepatotoksičnim, kao ni konzumacija alkohola, odnosno, potrebno je ograničiti konzumaciju alkohola.

Postoji rizik da metotreksat može izazvati akutni hepatitis i hroničnu hepatotoksičnost (fibroza i ciroza) sa potencijalno smrtnim ishodom, ali uglavnom tek nakon dugotrajne upotrebe. Često se primećuje akutno povećanje enzima jetre. Obično je prolazno i asimptomatsko i nije naznaka oboljenja jetre.

Metotreksat može da izazove reaktivaciju infekcije hepatitisom B i pogoršanje infekcije hepatitisom C, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prekida primene metotreksata. Da bi se procenila postojeća bolest jetre kod pacijenata sa infekcijom hepatitisom B ili C u anamnezi potrebno je uraditi kliničke i laboratorijske analize. Na osnovu ovih analiza može se ustanoviti da lečenje metotreksatom možda nije prikladno za neke pacijente.

Pored toga, ukoliko postoji neaktivna, hronična infekcija, poput herpes zostera ili tuberkuloze, potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije.

Generalno je potreban poseban oprez kod pacijenata sa postojećim insulin zavisnim dijabetes melitusom, jer su se tokom terapije metotreksatom javili izolovani slučajevi ciroze jetre bez povremenog povećanja vrednosti transaminaza.

Bubrežna funkcija

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, terapija metotreksatom treba da se sprovodi samo uz povećan oprez i primenu male doze, zbog odložene eliminacije metotreksata kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Terapija metotreksatom može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje određenih laboratorijskih vrednosti (kreatinin, urea, koncentracije mokraćne kiseline u serumu) što može rezultirati akutnom bubrežnom insuficijencijom sa oligurijom/anurijom. To se verovatno može pripisati precipitaciji metotreksata i njegovih metabolita u renalnim tubulima.

Stanja koja dovode do dehidracije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata usled povećane koncentracije leka. U takvim slučajevima treba prekinuti uzimanje metotreksata do prestanka simptoma i uključiti suportivnu terapiju.

Nervni sistem

Hronična leukoencefalopatija pojavila se kod pacijenata koji su primili ponovljenu terapiju velikim dozama metotreksata zajedno sa zaštitnom terapijom kalcijum-folinatom bez prethodnog kranijalnog zračenja. Postoje izveštaji o leukoencefalopatiji kod pacijenata koji su primali metotreksat oralno.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata koji su primali metotreksat, uglavnom u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima. PML može imati smrtni ishod i treba je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novom pojavom ili pogoršanjem neuroloških simptoma.

Funkcija pluća

Poseban oprez potreban je kod pacijenata sa oštećenom funkcijom pluća.

Plućne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su suvi kašalj, povišena telesna temperatura, malaksalost, kašalj, bol u grudima, dispnea, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša ili nespecifična pneumonija koje se javljaju tokom terapije metotreksatom mogu biti znaci potencijalno opasnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom. Biopsije pluća pružile su različite nalaze (npr. intersticijalni edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Kod sumnje na ove komplikacije, terapiju metotreksatom treba odmah prekinuti, a potrebno je temeljno ispitivanje kako bi se isključile infekcije i tumori. Bolest pluća izazvana metotreksatom može se pojaviti bilo kada tokom akutne terapije, nije uvek u potpunosti reverzibilna i zabeležena je i prilikom primene malih doza od 7,5 mg/nedeljno.

Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i sa njima povezanim indikacijama zabeležena je plućna alveolarna hemoragija. Ovaj događaj takođe se može povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna laboratorijska ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Koža i potkožno tkivo

Nakon jedne ili kontinuirane primene metotreksata, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell- ov sindrom).

Fotosenzitivnost

Kod pojedinih pacijenata lečenih metotreksatom zabeležena je fotoosetljivost koja se manifestuje preteranim reakcijama na izloženost suncu u vidu opekotina (videti odeljak 4.8). Potrebno je izbegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indikovano. Pacijenti treba da primenjuju odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svetlosti.

Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv.

„recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Imunski sistem

Tokom lečenja metotreksatom mogu se javiti oportunističke infekcije sa potencijalno smrtnim ishodom, uključujući pneumocystis-jirovecii pneumoniju. Kod pacijenata sa plućnim simptomima mora se uzeti u obzir mogućnost pneumocistis-jirovecii pneumonije.

Metotreksat, zbog svog mogućeg uticaja na imunski sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunskih testova (radi procene imunske reakcije).

Vakcinacija tokom terapije metotreksatom može biti neefikasna.

Zbog povećanog rizika od infekcije tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi vakcinacija

živim vakcinama.

Neoplazme

Kod pacijenata sa brzorastućim tumorima, metotreksat, kao i drugi citostatici, može izazvati sindrom lize tumora. Odgovarajuće suportivne i farmakološke mere mogu da spreče ili smanje ove komplikacije.

Kod primene metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prekida terapije metotreksatom. Zbog toga, ako se pojave limfomi, treba prvo obustaviti terapiju metotreksatom, a samo ukoliko se limfom ne povuče, potrebno je

započeti odgovarajuću terapiju. U novijoj studiji povećana učestalost pojave limfoma tokom terapije metotreksatom nije mogla da se ustanovi.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema, vezivnog tkiva i kostiju

Radioterapija tokom primene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekog tkiva ili kostiju.

Suplementacija folne kiseline

Deficit folata može povećati toksičnost metotreksata (videti odeljak 4.5).

Upotreba folne kiseline ili folinske kiseline može umanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećanje vrednosti enzima jetre).

Pre uzimanja preparata folne kiseline, preporučuje se kontrola vrednosti vitamina B¹², jer uzimanje folata može da maskira nedostatak vitamina B¹², posebno kod odraslih starijih od 50 godina.

Preporučene kontrole i mere zaštite

Pre terapije treba obaviti sledeće analize:

• kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom,

• enzimi jetre (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP),

• bilirubin,

• serumski albumin,

• analiza funkcije bubrega (ako je potrebno sa klirensom kreatinina),

• serološki testovi za hepatitis (A, B, C),

• po potrebi treba isključiti tuberkulozu kao i uraditi rendgen grudnog koša.

Testovi funkcije pluća mogu biti korisni ako se sumnja na oboljenje pluća (npr. intersticijalnu pneumoniju) ili ako postoje relevantne referentne vrednosti od prvog pregleda.

Potrebno je redovno praćenje koncentracije metotreksata u serumu, u zavisnosti od doze ili primenjenog protokola lečenja, naročito tokom i posle terapije velikim dozama metotreksata (videti takođe odeljak 4.9). Prilagođavanjem doze metotreksata i primenom odgovarajućih zaštitnih mera, toksičnost i potencijalna smrtnost usled lečenja metotreksatom mogu se značajno smanjiti.

Kod pacijenata sa stanjima kao što su pleuralni izliv, ascites, okluzije u gastrointestinalnom traktu, prethodna terapija cisplatinom, dehidracija, sniženi pH mokraće ili oštećena funkcija bubrega postoji poseban rizik od povećanja koncentracije metotreksata ili sporog smanjivanja koncentracije metotreksata; moraju biti pod strogim nadzorom. Kod nekih pacijenata takođe može doći do odloženog izlučivanje metotreksata, i bez navedenih prepoznatljivih razloga. Važno je identifikovati ove pacijente u roku od 48 sati nakon terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Tokom terapije metotreksatom krvna slika, uključujući trombocite i leukocite, mora stalno da se prati (dnevno do jedanput nedeljno).

Pre početka kombinovane terapije koja uključuje velike doze metotreksata, broj leukocita i trombocita trebalo bi da bude iznad minimalnih vrednosti navedenih u odgovarajućem protokolu lečenja (leukociti 1000 do 1500/mikrolitar, trombociti 50000 do 100000/mikrolitar).

Najmanji broj cirkulišućih leukocita, neutrofila i trombocita obično se javljaju između 5 i 13 dana nakon i.v. primene metotreksata (sa oporavkom između 14 do 28 dana). Povremeno može doći do dva smanjenja broja leukocita i neutrofila, prvog koji se javlja 4-7 dana, a druga najmanja vrednost posle 12-21 dan, nakon čega sledi oporavak.

Ispitivanja funkcije jetre i bubrega kao i analiza mokraće trebalo bi da se vrši u redovnim intervalima.

Terapija se ne sme započeti ili je treba prekinuti ako postoje trajna ili značajna odstupanja u vrednostima testova funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsijama

jetre.

Privremeno povećanje vrednosti transaminaza do dva ili tri puta veće od gornje granice normale je prijavljeno kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu može biti indikativno za tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre ne moraju da prethode histološkim promenama, fibrozi i ređe cirozi jetre. Postoje slučajevi ciroze jetre gde su vrednosti transaminaza normalne. Stoga, pored testova funkcije jetre, treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, istoriju bolesti i rizike vezane za biopsiju. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prekomernu prethodnu konzumaciju alkohola, perzistentno povećanje vrednosti enzima jetre, bolest jetre u anamnezi, porodičnu anamnezu naslednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodni kontakt sa hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produženo lečenje metotreksatom. Tokom terapije metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove osim ako je to jasno neophodno. Treba izbegavati konzumiranje alkohola (videti odeljke 4.3 i 4.5). Pažljivije praćenje enzima jetre treba preduzeti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, potreban je povećan oprez, pošto se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvijala ciroza jetre bez ikakvog povećanja vrednosti transaminaza.

Preporučuje se praćenje koncentracije kreatinina, uree i elektrolita 2. i 3. dana, kako bi se u ranoj fazi dijagnostikovao poremećaj izlučivanja metotreksata.

Ako postoji dokaz o oštećenoj funkciji bubrega (npr. teška neželjena dejstva prilikom prethodne terapije metotreksatom ili urinarna opstrukcija), treba odrediti klirens kreatinina.

Ako su vrednosti kreatinina povećane, dozu treba smanjiti; za koncentracije kreatinina u serumu > 2 mg/dL terapiju metotreksatom ne treba započinjati. U slučaju granične oslabljenosti bubrežne funkcije (npr. u starijem dobu) potrebno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi kada se daju dodatni lekovi koji mogu smanjiti izlučivanje metotreksata, uzrokovati nefrotoksičnost (npr. nesteroidni antireumatici) ili dovesti do hematopoetskih poremećaja.

Trebalo bi svakodnevno pregledati usnu šupljinu i ždrelo zbog promena na sluzokoži.

Potrebno je posebno striktno praćenje pacijenta pri prethodnoj intenzivnoj radioterapiji, lošijem opštem stanju, i kod mladih i kod starijih.

Češće kontrole mogu biti potrebne pri započinjanju lečenja, promeni doze ili u epizodama povećanog rizika od povećane koncentracije metotreksata (npr. dehidratacija, oštećena funkcija bubrega, dodatna ili povećana primena istovremeno propisanih lekova, kao što su nesteroidni antireumatici).

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje plodnosti, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, delovanjem na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene, a čini se da su ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne malformacije kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa pacijentkinjama u generativnom dobu o mogućim rizicima usled uticaja leka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). U ne- onkološkim indikacijama, pre početka primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću. Ukoliko se leče polno zrele žene treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje šest meseci nakon prestanka terapije.

Za savet o kontracepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Upotreba kod dece i adolescenata

Potrebno je obratiti posebnu pažnju prilikom primene metotreksata u lečenju dece. Lečenje treba da se sprovodi prema protokolima za lečenje posebno namenjenim deci.

Upotreba kod starijih pacijenata

Poseban oprez potreban je i kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba pregledati u kratkim intervalima radi otkrivanja ranih znakova toksičnosti.

Klinička farmakologija metotreksata kod starijih još nije u potpunosti istražena. Dozu metotreksata treba prilagoditi funkcijama jetre i bubrega koje se smanjuju starenjem. Delimično modifikovani protokoli lečenja, npr. za lečenje ALL, pripremljeni su za starije pacijente (od 55 godina i starije).

Lek Metotrexat Ebewe tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukoznom-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Pre primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću.

L-asparaginaza deluje antagonistički na dejstvo metotreksata tokom istovremene primene sa metotreksatom.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, zbog prekida enterohepatične cirkulacije.

Istovremena primena koncentrovanih eritrocita i metotreksata zahteva posebno praćenje pacijenata, jer može doći do povećane toksičnosti zbog produženih koncentracija metotreksata u serumu.

Istovremena upotreba lekova koji uzrokuju nedostatak folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim- sulfametoksazol) može dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Stoga je potreban poseban oprez i kod već postojećeg nedostatka folne kiseline.

S druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folnu kiselinu, kao i vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Hepatotoksičnost metotreksata može se povećati tokom redovne konzumacije alkohola ili primene drugih hepatotoksičnih lekova, kao štu su npr. azatioprin, leflunomid, retinoidi, sulfasalazin. Pacijente koji pored toga uzimaju hepatotoksične lekove potrebno je pažljivo pratiti. Tokom terapije metotreksatom treba izbegavati konzumiranje alkohola.

U izolovanim slučajevima, kortikosteroidi su doveli do diseminovanog herpes zostera kod pacijenata sa herpes zosterom ili postherpetičnom neuralgijom i istovremenom upotrebom metotreksata.

Kombinovana upotreba metotreksata sa leflunomidom može povećati rizik od pancitopenije.

Istovremena upotreba merkaptopurina i metotreksata može povećati koncentraciju merkaptopurina u plazmi, tako da će biti potrebno prilagođavanje doze tokom istovremene primene.

U ispitivanju na životinjama, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući salicilnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti usled povećane koncentracije metotreksata. Zbog toga se NSAIL i mala doza metotreksata moraju primenjivati istovremeno samo s oprezom.

Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina dati istovremeno pacijentima sa reumatoidnim artritisom, nije primećeno povećanje neželjenih reakcija. Lečenje reumatoidnog artritisa

takvim lekovima može se nastaviti tokom terapije malom dozom metotreksa, ali samo pod striktnim medicinskim nadzorom.

Zabeležena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući smrtne slučajeve, uključujući neočekivano izraženu supresiju koštane srži, aplastičnu anemiju i gastrointestinalnu toksičnost prilikom istovremene primene NSAIL-a i posebno velike doze metotreksata.

U prisustvu faktora rizika, npr. granična bubrežna funkcija, istovremena primena NSAIL-a i metotreksata se ne preporučuje.

Istovremena primena metotreksata i osnovnih terapeutika (npr. jedinjenja zlata, penicilamin, hidrohlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) nije ispitivana i ne može se isključiti povećanje toksičnih dejstava metotreksata.

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može pojačati dejstvo metotreksata, s obzirom da sulfasalazin uzrokuje inhibiciju sinteze folne kiseline. Ovo može rezultirati povećanim rizikom od neželjenih reakcija, mada je u nekoliko studija to primećeno samo kod pojedinačnih pacijenata.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičnu cirkulaciju inhibicijom crevne flore i inhibicijom metabolizma leka od strane bakterija.

Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata u izolovanom slučaju, tako da se mogu javiti povećane koncentracije metotreksata u serumu uz istovremenu hematološku i gastrointestinalnu toksičnost.

Bubrežna tubularna sekrecija se smanjuje ciprofloksacinom; upotrebu metotreksata sa ovim lekom treba pažljivo pratiti.

Pirimetamin ili kotrimoksazol koji se koriste u kombinaciji sa metotreksatom mogu izazvati pancitopeniju, verovatno aditivnom inhibicijom reduktaze dihidrofolinske kiseline zbog ovih supstanci i metotreksata (videti gore interakcije između sulfonamida i metotreksata).

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može dovesti do odlaganja ili inhibicije eliminacije metotreksata putem bubrega, a time i do povećanja koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga treba pratiti koncentraciju teofilina kada se primenjuje istovremeno sa metotreksatom.

Sledeći lekovi mogu povećati bioraspoloživost metotreksata (indirektni porast doze) i povećati njegovu toksičnost usled istiskivanja metotreksata sa mesta vezivanja za proteine plazme: derivati amidopirina, p-aminobenzoeva kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini, trankilizeri, derivati sulfoniluree, penicilini, pristinamicin i hloramfenikol. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Sledeći lekovi mogu da uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije i posledično povećanu toksičnost metotreksata, posebno pri malim dozama: p-aminohipurna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Tokom (prethodne) terapije lekovima koji mogu izazvati neželjene reakcije na koštanu srž (npr. derivati amidopirina, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, citostatici), treba voditi računa o mogućnosti izraženih poremećaja hematopoeze usled terapije metotreksatom.

Istovremena primena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksično dejstvo metotreksata, naročito kod pacijenata starije životne dobi. Zbog toga treba izbegavati njihovu istovremenu primenu.

Supresija koštane srži i smanjenje koncentracije folata opisano je kod istovremene primene

triamterena i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme da se sprovodi vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.4).

Prijavljeno je da istovremena primena levetiracetama i metotreksata smanjuje klirens metotreksata, što dovodi do povećane/produžene koncentracije metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji se istovremeno leče sa ova dva leka.

Upotreba azot oksida potencira dejstvo metotreksata na metabolizam folata dovodeći do povećane toksičnosti, kao što su teška nepredvidiva mijelosupresija, stomatitis kao i ozbiljna, nepredvidiva neurotoksičnost prilikom intratekalne primene. Iako se ovaj uticaj može umanjiti primenom kalcijum- folinata, treba izbegavati istovremenu primenu.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnog dejstva na dete povezanim sa terapijom, a treba uraditi preglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne anomalije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno delovanje, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

• Spontani pobačaji zabeleženi su u 42,5% trudnica izloženih lečenju malom dozom metotreksata (nižoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa zabeleženom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umestometotreksata.

• Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena izloženih lečenju niskom dozom metotreksata (nižom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija, posebno pri primeni doza koje se uobičajeno koriste u onkološkim indikacijama.

Kada se primena metotreksata prekine pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Kada se primenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat ne treba da se uzima tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. U svakom pojedinačnom slučaju mora se proceniti odnos koristi terapije u odnosu na rizik za fetus. Ukoliko se lek koristi tokom trudnoće, ili pacijentkinja ostane u drugom stanju dok uzima metotreksat, pacijentkinju treba informisati o potencijalnom riziku po fetus.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju trudnoće iplaniranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermatozoidu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca niskoj dozi metotreksata (nižoj od 30 mg nedeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom lečenja, a kod muških pacijenata i najmanje 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom terapije (videti odeljak 4.3). Ako primena leka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi. Smatra se da su u najvećem broju slučajeva ta dejstva reverzibilna nakon prestanka terapije. U onkološkim indikacijama, žene koje planiraju da zatrudne treba da odu u genetsko savetovalište, ako je moguće, već pre terapije, a muškarci treba da zatraže savet o mogućnosti zamrzavanja sperme pre započinjanja terapije, jer pri većim dozama metotreksat može biti genotoksičan (videti odeljak 4.4).

Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.

Učestalost i težina neželjenih reakcija zavise od primenjene doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da lekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskimintervalima.

Većina neželjenih reakcija je reverzibilna ako se na vreme uoče.

Međutim, neke od dole navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija mogu dovesti do iznenadne smrti u veoma retkim slučajevima.

Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju u zavisnosti od ozbiljnosti i intenziteta, i primeniti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i

sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Mijelosupresija i mukozitis su obično toksična dejstva koja ograničavaju dozu. Njihova ozbiljnost zavisi od doze, načina i trajanja upotrebe metotreksata. Mukozitis se pojavljuje približno 3-7 dana nakon upotrebe metotreksata, leukopenija i trombocitopenija se javljaju 5-13 dana nakon upotrebe metotreksata. Mijelosupresija i mukozitis su generalno reverzibilni u roku od 14 dana kod pacijenata sa neometanim mehanizmima eliminacije.

Neželjene reakcije koje se najčešće prijavljuju su trombocitopenija, leukopenija, glavobolja, vrtoglavica, kašalj, gubitak apetita, dijareja, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, ulcerozni stomatitis (naročito u prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata), povećanje vrednosti hepatičnih enzima i bilirubina, alopecija, smanjen klirens kreatinina, umor i malaksalost.

Ulcerozni stomatitis je obično prvi znak toksičnosti.

Učestalost u ovoj tabeli se definiše prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Više detalja je navedeno u sledećoj tabeli.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* Za informacije o ozbiljnim neželjenim dejstvima videti odeljak 4.4

**(prijavljene za metotreksat kada se koristi za reumatske i sa njima povezane indikacije)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, ponekad sa smrtnim ishodom, zbog pogrešne primene metotreksata za oralnu upotrebu jedanput dnevno umesto jedanput nedeljno. U tim slučajevima, obično prijavljeni simptomi bile su hematološke i gastrointestinalne reakcije.

Npr. javljale su se leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, neutropenija, mijelosupresija, mukozitis, stomatitis, ulceracije u ustima, mučnina, povraćanje, kao i gastrointestinalne ulceracije i hemoragije. U nekim slučajevima nije bilo znakova intoksikacije.

Prijavljeni su takođe slučajevi sa smrtnim ishodom usled predoziranja. U ovim slučajevima takođe su prijavljeni sepsa, septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapijske mere u slučaju predoziranja

Kalcijum-folinat je dostupan kao specifični antidot za sprečavanje i terapiju toksičnih neželjenih reakcija metotreksata.

U slučaju smanjenja broja leukocita pri primeni malih doza metotreksata, npr. 6- 12 mg kalcijum-folinata se može što pre primeniti putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što treba ponoviti još nekoliko puta (najmanje 4 puta) u istoj dozi u intervalu od 3- 6 sati.

Efikasnost kalcijum-folinata se smanjuje kako se povećava interval između primene metotreksata i upotrebe kalcijum-folinata. Da bi se odredila optimalna doza i trajanje terapije kalcijum-folinatom, neophodno je praćenje koncentracije metotreksata u serumu.

U slučaju masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina mogu biti neophodni radi prevencije precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima.

Ukoliko je intoksikacija uzrokovana značajno odloženom eliminacijom (koncentracije metotreksata u serumu), npr. kao rezultat akutne bubrežne insuficijencije, mogu se razmotriti hemodijaliza i/ili hemoperfuzija.

Efikasan klirens metotreksata postignut je putem hemodijalize sa visoko-protočnim dijalizatorom.

Ni standarna, ni peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšane eliminacije metotreksata.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može da

smanji toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre), videti odeljak 4.5. Pre upotrebe preparata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B¹², s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B¹², naročito kod odraslih starijih od 50 godina.