Erlotinib Remedica 25mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Erlotinib 25mg
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)
Lek Erlotinib Remedica je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor – receptor za epidermalni faktor rasta) aktivirajućim mutacijama.
Lek Erlotinib Remedica je takođe indikovan za terapiju održavanja (engl. switch maintenance) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije.
Lek Erlotinib Remedica je takođe indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog režima hemioterapije. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija lek Erlotinib Remedica je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju odgovarajućim.
Prilikom propisivanja leka Erlotinib Remedica, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.
Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalno faktor rasta (EGFR-IHC negativni tumori) nije dokazano produženo preživljavanje, niti drugi klinički značajni efekti lečenja (videti odeljak 5.1).
Karcinom pankreasa
Lek Erlotinib Remedica je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan u terapiji metastatskog karcinoma pankreasa.
Prilikom propisivanja leka Erlotinib Remedica, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano poboljšanje u preživljavanju.
Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije. Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)
Potrebno je sprovesti testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1). Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Remedica je 150 mg, a primenjuje se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane.
Pacijenti sa karcinomom pankreasa
Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Remedica je 100 mg, a primenjuje se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unosa hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije tokom prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Erlotinib Remedica treba ponovo proceniti (videti odeljak 5.1).
Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (videti odeljak 4.4). Lek Erlotinib Remedica je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.
Istovremena upotreba sa CYP3A4 supstratima i modulatorima može zahtevati prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primene leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ukoliko se pojave teške neželjene reakcije na lek, treba razmotriti smanjenje doze ili prestanak primene leka Erlotinib Remedica. Bezbednost i efikasnost erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti)). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu > 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba u odobrenim indikacijama kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pedijatrijskih pacijenata.
Pušači
Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 - 60%. Maksimalna podnošljiva doza leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa NSCLC koji su pušači je 300 mg. Kod pacijenata koji nastave da puše, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala poboljšanu efikasnost u drugoj liniji lečenja nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Određivanje statusa EGFR mutacije
Kada se razmatra primena leka Erlotinib Remedica kao prve linije lečenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC, važno je odrediti status EGFR mutacije.
Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test koji ima unapred definisan prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK – engl. circulating free DNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.
Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa na uzorku plazme.
Pušači
Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, zato što je koncentracija erlotiniba u plazmi kod pušača smanjena u odnosu na nepušače. Obim smanjenja koncentracije je verovatno klinički značajan (videti odeljke 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).
Intersticijalna bolest pluća
Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. Interstitial Lung Disease, ILD), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, povremeno su prijavljivani kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista i u placebo i u erlotinib grupi. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod NSCLC (izuzimajući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, zbog nedostatka kontrolne grupe) incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 0,9% kod pacijenata u erlotinib grupi u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 2,5% u grupi pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u odnosu na 0,4% u grupi pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da su
imali simptome slične ILD, prijavljene dijagnoze su uključivale pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalnu pneumoniju, intersticijalnu bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućnu fibrozu, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltraciju pluća. Simptomi su počeli da se ispoljavaju u rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci nakon početka primene erlotiniba. Učestali su bili ometajući faktori (engl. confounding factor) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factor) kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) primećena je među pacijentima u studijama sprovedenim u Japanu.
Kod pacijenata kod kojih se razvije akutni početak novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju erlotinibom treba privremeno obustaviti dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente na istovremenoj terapiji erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnosti slične ILD. Ako se utvdi dijagnoza ILD, treba prekinuti primenu erlotiniba i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).
Dijareja, dehidratacija, poremećaj ravnoteže elektrolita i insuficijencija bubrega
Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa smrtnim ishodom) se javila kod približno 50% pacijenata na terapiji erlitinibom; umerenu do tešku dijareju treba lečiti na primer loperamidom. U nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su postepeno smanjivane za po 50 mg. Postepeno smanjivanje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili uporne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja udruženo sa dehidratacijom, terapiju lekom Erlotinib Remedica treba privremeno prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i insuficijencije bubrega (uključujući one sa smrtnim ishodom). Neki slučajevi su bili posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su u nekim slučajevima uzroci nejasni usled istovremeno primenjene hemioterapije. U slučajevima teže ili upornije dijareje, ili stanjima koja vode dehidrataciji, posebno u grupama pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (pogotovo istovremena hemioterapija i primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lekom Erlotinib Remedica treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere u cilju intenzivne rehidratacije pacijenata intravenskim putem. Pored toga, kod pacijenata koji su pod rizikom od dehidratacije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.
Hepatitotoksičnost
Tokom primene erlotiniba su prijavljeni ozbiljni slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvani lekom (engl. drug induced liver injury – DILI) uključujući hepatitis, akutni hepatitis i insuficijenciju jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Tokom terapije lekom Erlotinib Remedica preporučuje se periodično testiranje funkcije jetre. Učestalost kontrolisanja funkcije jetre treba povećati kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem funkcije jetre ili opstrukcijom žučnih puteva. Kod pacijenata koji prijave simptome koji mogu ukazivati na oštećenje funkcije jetre, treba sprovesti hitnu kliničku procenu i ispitivanje funkcije jetre. Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Remedica kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Gastrointestinalna perforacija
Pacijenti na terapiji erlotinibom imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Pacijenti koji imaju povećan rizik su oni na istovremenoj terapiji antiangiogenim lekovima, kortikosteroidima, NSAIL i/ili hemioterapiji zasnovanoj na taksanima ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.8).
Bulozne i eksfolijativne promene na koži
Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikularnih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Erlotinib Remedica treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja teških buloznih, vezikularnih ili eksfolijativnih stanja. Pacijente sa
buloznim i eksfolijativnim promenama treba testirati na infekcije kože i lečiti u skladu sa lokalnim terapijskim smernicama.
Poremećaji oka
Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, kao što su akutno ili pogoršanje postojećeg: zapaljenja oka, lakrimacije, osetljivosti na svetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, potrebno je privremeno ili trajno obustaviti terapiju lekom Erlotinib Remedica. U slučaju uspostavljanja dijagnoze keratitisa, treba detaljno proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Erlotinib Remedica. Lek Erlotinib Remedica treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju keratitis, ulcerozni keratitis ili težak oblik suvog oka. Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija. Tokom terapije erlotinibom veoma retko su prijavljeni slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).
Interakcije sa drugim lekovima
Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećanja toksičnosti. Istovremenu primenu ovakvih lekova i erlotiniba treba izbegavati (videti odeljak 4.5).
Druge vrste interakcija
Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost gornjih partija gastrointestinalnog trakta, kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze erlotiniba tokom istovremene primene sa ovakvim lekovima, verovatno neće nadoknaditi smanjenu izloženost erlotinibu. Treba izbegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je verovatno. Stoga ovakve kombinacije treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko se upotreba antacida smatra neophodnom tokom terapije erlotinibom, treba je sprovesti najmanje 4 sata pre ili 2 sata posle primene dnevne doze leka Erlotinib Remedica.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lek Erlotinib Remedica sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Erlotinib i drugi CYP supstrati
Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1, i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor
glukuronidacije putem UGT1A1 in vitro.
Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.
Kada se erlotinib primenjivao istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK – površina ispod krive] značajno se povećala, i to za 39%, dok statistički značajne promene u Cmax nisu primećene. Slično tome, izloženost aktivnom metabolitu povećala se za oko 60% (PIK) i 48% (Cmax). Klinički značaj tog povećanja nije utvrđen. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije vezane za erlotinib njegova doza se može smanjiti.
Prethodna ili istovremena primena erlotiniba nije izmenila klirens prototipnih CYP3A4 supstrata, midazolama i eritromicina, ali se čini da je biološka raspoloživost oralno primenjenog midazolama bila smanjena za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku
istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Zbog toga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.
Inhibicija glukuronidacije može izazvati interakcije sa lekovima koji su supstrati za UGT1A1 i koji se eliminišu isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećanja koncentracije bilirubina u serumu, pa je neophodan oprez pri lečenju.
Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri preko hepatičnih citohroma, dominantno preko CYP3A4 a u manjoj meri preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi i metabolizam van jetre, preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije se mogu javiti sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima, ili su njihovi inhibitori ili induktori.
Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta dnevno tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez prilikom istovremene primene erlotiniba i snažnog inhibitora CYP3A4, npr. sa azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ukoliko je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se uoče znaci toksičnosti.
Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazano je da istovremena primena erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno u periodu od 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela do 69% smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom erlotiniba od 450 mg dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% u odnosu na izloženost nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba u terapiji bez rifampicina. Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu erlotiniba sa CYP3A4 induktorima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primena erlotiniba i snažnog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg uz pažljivo praćenje pacijenta sa aspekta bezbednosti primene (uključujući funkciju bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od 2 nedelje, treba razmotriti dalje povećanje doze na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti takođe može doći i pri primeni drugih induktora npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Potreban je oprez pri istovremenoj primeni ovih aktivnih supstanci sa erlotinibom. Kada god je moguće, treba razmotriti druge terapijske opcije, bez snažne CYP3A4 indukcione aktivnosti.
Erlotinib i kumarinski antikoagulansi
Kod pacijenata na terapiji erlotinibom prijavljeni su slučajevi interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koji su vodili povećanju INR vrednosti (engl. International Normalized Ratio) i pojavi krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima treba redovno pratiti u cilju uočavanja eventualnih promena u vrednostima protrombinskog vremena ili INR.
Erlotinib i statini
Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući i rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.
Erlotinib i pušači
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod pušača i nepušača ukazali su na to da pušenje značajno smanjuje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi mereno 24 sata nakon primene erlotiniba (i to 2,8, 1,5, i 9 puta redom). Zbog toga, pacijente koji još uvek puše treba podstaknuti da prestanu sa pušenjem što je pre moguće, pre početka terapije erlotinibom, jer u suprotnom dolazi do smanjenja koncentracije erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz CURRENTS ispitivanja, nije bilo dokaza da je korist lečenja kod aktivnih pušača veća pri primeni više doze erlotiniba (300 mg) nego pri primeni preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu
erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).
Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina
Erlotinib je supstrat P-glikoproteina, trensportera aktivnih supstanci. Istovremena primena sa inhibitorima P- glikoproteina, npr. sa ciklosporinom i verapamilom, može dovesti do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U ovakvim situacijama potreban je oprez.
Erlotinib i lekovi koji menjaju pH vrednost
Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost gornjih delova gastrointestinalnog trakta mogu izmeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba sa omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe - IPP), smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 46% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 61%. Nije bilo promene Tmax ili poluvremena eliminacije. Istovremena primena erlotiniba i ranitidina (H2 antagoniste) u dozi od 300 mg, smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 33% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 54%. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi smanjenje izloženosti erlotinibu. Međutim, kada je doziranje erlotiniba raspoređeno 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina (u dozi od 150 mg dva puta dnevno), izloženost erlotinibu (PIK) i maksimalna koncentracija (Cmax) smanjene su za samo 15% tj. 17%, redom. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitan, ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do manjih koncentracija erlotiniba u plazmi. Ukratko, istovremenu primenu erlotinaba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Ukoliko je neophodna primena antacida za vreme terapije erlotinibom, treba ih primeniti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze erlotiniba. Ukoliko se razmatra primena ranitidina, potrebno je adekvatno rasporediti doziranje tako da se erlotinib mora uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina.
Erlotinib i gemcitabin
U fazi Ib ispitivanja, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.
Erlotinib i karboplatin/paklitaksel
Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena primena erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako je statistički značajna, ovakva razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj praksi, mogu postojati drugi kofaktori koji vode povećanoj izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.
Erlotinib i kapecitabin
Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primenjen u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.
Erlotinib i inhibitori proteazoma
Može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, zbog svog mehanizma dejstva utiču na efekte inhibitora EGFR uključujući erlotinib. Ovaj uticaj potkrepljen je ograničenim kliničkim podacima i pretkliničkim ispitivanjima koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama nisu dale dokaze o teratogenosti ili problemima sa porođajem. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti pošto su
ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da izbegavaju trudnoću za vreme terapije lekom Erlotinib Remedica. Tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije potrebno je sprovoditi efekasne mera kontracepcije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ukoliko je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja kojim bi se procenio uticaj erlotiniba na stvaranje mleka ili njegova prisutnost u majčinom mleku. Budući da moguća opasnost po odojče nije poznata, majke treba savetovati da ne doje za vreme terapije erlotinibom i najmanje dve nedelje nakon primene poslednje doze ovog leka.
Plodnost
Studije na životinjama nisu dale dokaze o štetnom uticaju na plodnost. Međutim, štetno dejstvo na plodnost se ne može isključiti jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama; međutim erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.
Sažetak bezbednosnog profila
Procena bezbednosti erlotiniba se zasniva na podacima dobijen od više od 1500 pacijenata na terapiji najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primili erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg, u kombinaciji sa gemcitabinom.
Nemikrocelularni karcinom pluća (erlotinib primenjen kao monoterapija)
Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama
U otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III (ML20650) sprovedenom kod 154 pacijenta, bezbednost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procenjena je na 75 pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije na lek (NDR) primećene kod pacijenata lečenih erlotinibom u studiji ML20650 su bili osip i dijareja, većina je bila stepena 1/2 po ozbiljnosti i podnosila se bez medicinske intervencije. Pune informacije o stepenu i učestalosti osipa i dijareje za sve kliničke studije dostupne su u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.
Terapija održavanja
U druga dva dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije sprovedene su na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon prve linije standardne hemioterapije zasnovane na platini.
Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip i dijareja.
Druga i dalje linije terapije
U randomizovanom dvostruko slepom ispitivanju (BR.21; gde je erlotinib primenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su osip i dijareja. Većina neželjenih reakcija je bila stepena težine 1/2, i rešene su bez medicinske intervencije. Medijana vremena do pojave osipa bilo je 8 dana, dok je medijana vremena do pojave dijareje bilo 12 dana.
Karcinom pankreasa (primena erlotiniba istovemeno sa gemcitabinom)
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u pivotalnom ispitivanju PA.3 pacijenata sa karcinomom pankreasa na terapiji erlotinibom (u dozi od 100 mg) i gemcitabinom bile su umor, osip i dijareja. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bilo je 10 odnosno 15 dana.
Tabelarni pregled neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja primene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1. Neželjene reakcije su prikazane u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Objedinjeni prikaz neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog okruženja po kategoriji učestalosti:
| Infekcije i infestacije | |
| Veoma često | infekcija* |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često | anoreksija, smanjenje telesne mase |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Veoma često | depresija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | neuropatija, glavobolja |
| Poremećaji oka | |
| Veoma često | keratokonjunktivitis sicca |
| Često | keratitis, konjunktivitis |
| Povremeno | promene trepavica* |
| Veoma retko | perforacije rožnjače, ulceracije rožnjače, uveitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Veoma često | dispneja, kašalj |
| Često | epistaksa |
| Povremeno | intersticijska bolest pluća* |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | dijareja*, mučnina, povraćanje, stomatitis, bol u stomaku, dispepsija,nadutost |
| Često | gastrointestinalna krvarenja* |
| Povremeno | gastrointestinalne perforacije* |
| Retko | pneumatoza creva |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma često | izmenjeni rezultati testova funkcije jetre* |
| Retko | insuficijencija jetre*, hepatitis |
| Nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnihpodataka) | akutni hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često | osip*, svrab |
| Često | alopecija, suva koža, paronihija, folikulitis, akne/dermatitis akneiformni,fisure kože |
| Povremeno | hirzutizam, promene obrva, lomljivi i labavi nokti, blage kožne reakcijekao što je hiperpigmentacija |
| Retko | sindrom palmarne plantarne eritrodisestezije |
| Veoma retko | Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza* |
| Bubrega i urinarnog poremećaji | |
| Često | bubrežna insuficijencija |
| Povremeno | nefritis, proteinurija |
| Opšti poremećaji i uslovi na mestu primene | |
| Veoma često | umor, pireksija, ukočenost |
*Za dodatne detalje vidite odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Osip
Osip uključuje akneiformni dermatitis. Generalno, osip se manifestuje kao blagi ili umereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se savetovati zaštitna odeća i/ili upotreba kreme za sunčanje (npr. koja sadrži minerale).
Dijareja
Dijareja može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije. Uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).
Tabela 2: Objedinjen prikaz učestalosti i stepena osipa i dijareje uočenih u svakoj kliničkoj studiji
| Ispitivanje | Indikacija | Osip (%) | Dijareja (%) | ||||||||
| Stepen | Preduzeta mera | Stepen | Preduzeta mera | ||||||||
| Svi | 3 | 4 | Pre.1 | Pril.2 | Svi | 3 | 4 | Pre.1 | Pril.2 | ||
| ML20650 | NSCLC | 80 | 9 | 0 | 1 | 11 | 57 | 4 | 0 | 1 | 7 |
| BO18192 | NSCLC | 49.2 | 6.0 | 0 | 1 | 8.3 | 20.3 | 1.8 | 0 | <1 | 3 |
| BO25460 | NSCLC | 39.4 | 5.0 | 0 | 0 | 5.6 | 24.2 | 2.5 | 0 | 0 | 2.8 |
| BR.21 | NSCLC | 75 | 9 | 1 | 6 | 54 | 6 | 1 | 1 | ||
| PA.3 | karcinom pankreasa | - | 5 | 1 | 2 | - | 5 | 1 | 2 | ||
1Prekid lečenja
2Prilagođavanje doze
Infekcija
Ovo mogu biti teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključujući pneumoniju, sepsu i celulitis.
Promene trepavica
Promene uključuju urastanje trepavica, prekomerni rast i zadebljanje trepavica.
Intersticijska bolest pluća (ILD)
ILD uključuje smrtne slučajeve kod pacijenata koji primaju erlotinib za lečenje NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (videti odeljak 4.4). Veća incidenca je primećena kod pacijenata u Japanu (videti odeljak 4.4)
Gastro-intestinalno (GI) krvarenje
GI krvarenje uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina, a neki sa istovremenom primenom NSAIL (videti odeljak 4.5). Gastro-intestinalne perforacije takođe uključuju smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).
Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre
Izmenjeni rezultati uključuju povećanu alanin aminotransferazu [ALT], aspartat aminotransferazu [AST] i bilirubin. Slučajevi su uglavnom bili blagi do umereni po težini, prolazni po prirodi ili povezani sa metastazama u jetri.
Insuficijencija jetre
Ovo uključuje i smrtne slučajeve. Faktori rizika mogu uključivati već postojeće oboljenje jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4).
Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza
Ovo uključuje smrtne slučajeve (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Pojedinačna oralna doza do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba i do 1600 mg kod obolelih od karcinoma se dobro podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljeno doziranje od 200 mg dva puta dnevno nakon samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu se javiti pri primeni doza većih od preporučene.
Terapija
U slučaju sumnje na predoziranje, primenu leka Erlotinib Remedica treba obustaviti i započeti simptomatsku terapiju.
Farmakološki podaci - Erlotinib 25mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR)
ATC šifra: L01EB02 Mehanizam dejstva
Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih i kancerskih
ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.
EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usled blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se smrt ćelija preko intrizičkog puta apoptoze. Primećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.
Klinička efikasnost
Prva linija u terapiji nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primenjen kao monoterapija)
Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURATAC). Ova studija sprovedena je kod pacijenata bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili bilo koju drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze EGFR receptora (delecija egzona 19 ili mutacija egzona 21). Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.
Primarni parametar praćenja ishoda bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 3.
Slika 1 - Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema oceni istraživača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (podaci zaključno sa aprilom 2012.)
Tabela 3 - Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u ispitivanju ML20650 (EURTAC)
| Erlotinib | Hemioterapija | Hazard ratio(95% CI) | p-vrednost | ||
| n=77 | n=76 |
| Unapred planirana međuanaliza (sa 35% podataka za OS)(n=153)Datum preseka: Avgust 2010. | Primarni parametar praćenja ishoda: preživljavanje bez progresije bolesti (PFS, medijana u mesecima)* Procena istraživača**Nezavisna procena** | 9,410,4 | 5,25,4 | 0,42[0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] | p<0,0001 p=0,003 |
| Najbolja ukupnastopa odgovora (CR/PR) | 54,5% | 10,5% | p<0,0001 | ||
| Ukupno preživljavanje(OS) (meseci) | 22,9 | 18,8 | 0,80[0,47-1,37] | p= 0,4170 | |
| Eksplorativna analiza (sa 40% podataka za OS) (n=173)Datum preseka: Januar 2011. | n=86 | n=87 | |||
| PFS (medijana u mesecima), procena istraživača | 9,7 | 5,2 | 0,37[0,27-0,54] | p<0,0001 | |
| Najbolja ukupnastopa odgovora (CR/PR) | 58,1% | 14,9% | p<0,0001 | ||
| OS (meseci) | 19,3 | 19,5 | 1,04[0,65-1,68] | p=0,8702 | |
| Ažurirana analiza (sa 62% podataka za OS) (n=173)Datum preseka April 2012. | n=86 | n=87 | |||
| PFS (medijana u mesecima) | 10,4 | 5,1 | 0,34[0,23-0,49] | p<0,0001 | |
| OS*** (meseci) | 22,9 | 20,8 | 0,93[0,64-1,36] | p=0,7149 |
CR = kompletan odgovor (engl. complete response) PR = parcijalni odgovor (engl. partial response) OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival)
* Uočeno je smanjenje od 58% rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda.
** Ukupna stopa podudarnosti između procene istraživača (INV) i nezavisne komisije (IRC) bila je 70%
*** Veliki udeo pacijenata (82%) iz grupe koja je primala hemioterapiju, prešao je u nastavku terapije na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili dalje lečenje erlotinibom.
Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)
Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije kod NSCLC ispitana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija je sprovedena kod 889 pacienata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da oralno primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja u ispitivanju uključivao je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro
ujednačene između dve grupe ispitanika. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili renalnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.
U ovoj studiji je u ukupnoj populaciji pacijenata pokazana korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja (HR=0,71; p<0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja (HR=0,81; p=0,0088). Međutim, najveća korist zabeležena je u prethodno definisanoj eksplorativnoj analizi kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49) koja je pokazala značajnu korist u smislu PFS (HR= 0,10; 95%CI: 0,04 - 0,25; p<0,0001) i HR za ukupno preživljavanje od 0,83 (95% CI 0,34 do 2,02). U placebo kontrolisanoj podgrupi sa EGFR mutacijama 67% pacijenata primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorima EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKI).
Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je kod 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju egzona 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine.
Cilj studije bio je da se uporedi ukupno preživljavanje prve linije terapije održavanja erlotinibom u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarni parametar praćenja. Ukupno preživljavanje (OS) erlotiniba kao prve linije terapije održavanja nije bilo superiorno u odnosu na OS erlotiniba kao druge linije terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (HR=1,02; 95%CI 0,85 do 1,22; p=0,82). Sekundarni parametar praćenja (PFS) pokazao je da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR=0,94; 95%CI 0,80 do 1,11; p=0,48).
Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO) ne preporučuje se primena erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajuće mutacije.
Terapija NSCLC nakon neuspeha primene najmanje jednog režima hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija)
Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je uključila 731 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha najmanje jednog režima hemioterapije. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Parametri praćenja su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol) i bezbednost. Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje.
Demografske karakteristike bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci, a približno jedna trećina pacijenata je imala pre početka terapije (bazalni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset i tri procenata pacijenata u erlotinib grupi i 92% pacijenata u placebo grupi su prethodno bili na režimu na bazi platine, a 36% pacijenata iz erlotinib grupe i 37% pacijenata iz placebo grupe su prethodno bili na terapiji taksanima.
Prilagođeni HR (engl. hazard ratio) za smrtni ishod u grupi pacijenata koji su primali erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p=0,001). Udeo pacijenata preživelih nakon 12 meseci bio je 31,2% u erlotinib grupi i 21,5% u placebo grupi. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u poređenju sa 4,7 meseci u placebo grupi (95% CI, 4,1 do 6,3 meseca).
Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je unutar različitih podgrupa pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status (ECOG) na početku lečenja između 2 i 3 (HR=0,77, 95% CI 0,6-1,0) i između 0 i 1 (HR=0,73, 95% CI 0,6- 0,9), kod muškaraca
(HR=0,76, 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,8, 95% CI 0,6-1,1), pacijenata ispod 65 godina (HR=0,75, 95% CI 0,6-0,9) i starijih pacijenata (HR=0,79, 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primali jedan terapijski režim (HR=0,76, 95% CI 0,6-1,0) i više od jednog prethodnog režima (HR=0,75, 95% CI 0,6-1,0), belaca (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i Azijata (HR=0,61, 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71, 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67, 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod
pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04, 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u IV stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92, 95% CI 0,7-1,2) ili stadijumu bolesti < IV pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65, 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu pušili imali su mnogo veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0,42, 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su pušili (HR=0,87, 95% CI 0,71-1,05).
Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI, 0,61-0,98).
Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u poređenju sa 8,0 nedelja u placebo grupi pacijenata (95% CI, 7,9 - 8,1 nedelja).
Objektivna stopa odgovora po RECIST kriterijumima u grupi koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%), a kod 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).
Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u opsegu od 9,7 do 57,6+ nedelja. Udeo pacijenata koji su ostvarili potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti bio je 44,0% u erlotinib grupi u odnosu na 27,5% u placebo grupi pacijenata (p=0,004).
Prednost u preživljavanju sa erlotinibom takođe je primećena kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je pokazano vrednošću HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.
Primena erlotiniba dovela je do poboljšanja u pogledu simptoma tako što je značajno prolongirala vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola u odnosu na placebo.
U dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS) u kom su upoređivane dve doze erlotiniba (300 mg prema 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrednost 38 kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspeha hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila koristan efekat na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 prema 6,86 nedelja).
Svi sekundarni parametri praćenja bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja i nije uočena razlika u OS između pacijenata na terapiji erlotinibom u dozi od 300 mg/dan i onih na terapiji erlotinibom u dozi od 150 mg/dan (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32). Bezbednosni podaci za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje. Na osnovu podataka CURRENTS studije, nije bilo dokaza da je korist terapije kod aktivnih pušača veća pri primeni veće doze erlotiniba (300 mg) u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg.
U ovom ispitivanju pacijenti nisu bili odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.
Karcinom pankreasa (erlotinib primenjen istovremeno sa gemcitabinom u studiji PA.3)
Efikasnost i bezbednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prve linije terapije procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresekatbilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su bili randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedeljnog ciklusa; ciklus 2 i naredni ciklusi - dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režim doziranja za karcinom pankreasa videti Sažetak
karakteristika leka za gemcitabin]). Erlotinib ili placebo primenjeni su oralno jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja bio je ukupno preživljavanje.
Demografske i karakteristike bolesti pacijenata na početku ispitivanja bile su slične u obe grupe, (100 mg erlotiniba plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin), izuzev što je u grupi erlotinib/gemcitabin bio neznatno veći udeo žena u odnosu na grupu placebo/gemcitabin:
| Na početku ispitivanja | Erlotinib | Placebo |
| Žene | 51% | 44% |
| Početni ECOG performans status (PS)=0 | 31% | 32% |
| Početni ECOG performans status (PS)=1 | 51% | 51% |
| Početni ECOG performans status (PS)=2 | 17% | 17% |
| Metastatska bolest na početku ispitivanja | 77% | 76% |
Preživljavanje je procenjeno u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT - engl. intent-to-treat), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih tokom praćenja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe pacijenata sa metastatskim i lokalno uznapredovalim karcinomom izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).
| Ishod | Erlotinib (meseci) | Placebo (meseci) | ∆ (meseci) | CI za ∆ | HR | CI za HR | p- vrednost |
| Ukupna populacija | |||||||
| Medijana ukupnog preživljavanja | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
| Srednja vrednost ukupnog preživljavanja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | |||
| Populacija sa metastazama | |||||||
| Medijana ukupnog preživljavanja | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
| Srednja vrednost ukupnogpreživljavanja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | |||
| Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću | |||||||
| Medijana ukupnog preživljavanja | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| Srednja vrednostukupnog preživljavanja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | |||
Post-hoc analizom je pokazano da pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (mali intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobro funkcionalno stanje) imaju više koristi od primene erlotiniba. Ova prednost proizilazi najčešće od prisustva bola malog intenziteta.
Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su bili na terapiji erlotinibom i kod kojih se razvio osip imali duže vreme ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja osipa (medijana OS 7,2 meseca u odnosu na 5 meseci, HR:0,61). Kod 90% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je 10 dana.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama NSCLC i karcinom pankreasa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija erlotiniba u plazmi postiže se za približno 4 sata. Ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima, dobijena je procena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost se nakon oralne primene može povećati uzimanjem hrane.
Distribucija
Erlotinib ima prosečan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se u tumorsko tkivo kod ljudi. U studiji sprovedenoj kod 4 pacijenta (3 sa NSCLC i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali 150 mg/dan erlotiniba, uzorci tkiva tumora dobijeni nakon hiruške ekscizije devetog dana terapije pokazali su da je prosečna koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu 1185 nanograma/g. Ovo je odgovaralo ukupnom proseku od 63% (opseg 5-161%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u prosečnoj koncentraciji od 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom proseku od 113% (opseg 88-130%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme je u proseku 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG – engl. alpha-1 acid glycoprotein).
Biotransformacija
Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri putem citohroma, prvenstveno preko CYP3A4 i u manjoj meri preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi ekstrahepatični metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu.
Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, praćena oksidacijom do karboksilnih kiselina; 2) oksidacija acetilenskog dela praćena hidrolizom do aril karboksilne kiseline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni O-demetilacijom bilo kog bočnog lanca imaju uporedivu aktivnost u odnosu na erlotinib u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Prisutni su u plazmi u koncentracijama manjim od 10% od koncentracijae erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.
Eliminacija
Erlotinib se predominantno izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se mali deo oralno primenjene doze eliminiše putem bubrega (približno 9%). Manje od 2% oralno primenjene doze se izlučuje u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena kod 591 pacijenta na monoterapiji erlotinibom pokazala je prosečan prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Zbog toga, očekuje se da koncentracije u plazmi dostignu stanje ravnoteže za približno 7-8 dana.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije primećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosnog doba pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori samog pacijenta koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni serumski bilirubin, AAG i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači su imali ubrzan klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, ispitivanjem kod zdravih dobrovoljaca, nepušača i pušača, koji su primili jednokratnu oralnu dozu erlotiniba od 150 mg. Geometrijska sredina Cmax bila je 1056 nanograma/mL kod nepušača i 689 nanograma/mL kod pušača, uz srednji odnos vrednosti kod pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9; p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf bila je 18726 nanograma·h/mL kod nepušača i 6718 nanograma·h/mL kod pušača sa srednjim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3; p<0,0001). Geometrijska sredina C24h bila je 288 nanograma/mL kod nepušača i 34,8 nanograma/mL kod pušača sa srednjim odnosom od 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2; p= 0,0001).
U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC, kod pušača je postignuta koncentracija erlotiniba u plazmi neposredno pred primenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat bio je udružen sa povećanjem prividnog plazma klirensa erlotiniba od 24%. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod NSCLC pacijenata koji su pušači, farmakokinetičke analize u stanju ravnoteže ukazale su na dozno propocionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza povećana sa 150 mg do maksimalne doze od 300 mg koja se dobro podnosi. Minimalna koncentracija u stanju ravnoteže u plazmi pri dozi od 300 mg kod pušača u ovoj studiji iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17). Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.
Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, jer pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida povećava izloženost erlotinibu za oko 11%.
Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je uključila podatke o erlotinibu prikupljene kod 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su bili na terapiji erlotinibom i gemcitabinom. Ova studija je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već uočene u prethodnoj farmakokinetičkoj analizi monoterapije erlotinibom. Nisu otkriveni novi efekti kovarijansi. Istovremena primena gemcitabina nije imala efekat na plazma klirens erlotiniba.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedene posebne studije kod pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Nisu sprovedene posebne studije kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba bila je 27000 nanograma·h/mL odnosno 805 nanograma/mL, u poređenju sa 29300 nanograma·h/mL odnosno 1090 nanograma/mL, kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili sa metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno manja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teškog oštećenja funkije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećane serumske koncentracije ukupnog bilirubina bile su udružene sa smanjenim stepenom klirensa erlotiniba.
Oštećenje funkcije bubrega
Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri preko bubrega, jer se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna veza između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijenate sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min.
Farmaceutski podaci - Erlotinib 25mg
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat (E470b).
Film (obloga) tablete:
polivinil-alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b);
metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) tip A; natrijum-hidrogenkarbonat.
Unutrašnje pakovanje leka je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.