Rekovelle® 72mcg/2.16mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Rekovelle 72mcg/2.16mL
Kontrolisana stimulacija ovarijuma u cilju razvoja multiplih folikula kod žena koje su podvrgnute postupcima tehnologija asistirane reprodukcije (engl. assisted reproductive technologies, ART), kao što su in vitro oplodnja (engl. in vitro fertilisation, IVF) ili ciklus intracitoplazmatske injekcije sperme (engl. intracytoplasmic sperm injection cycle, ICSI).
Potrebno je da se terapija započne pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju problema sa neplodnošću. Doziranje
Doziranje leka Rekovelle je individualizovano za svaku pacijentkinju i usmereno na dobijanje odgovora jajnika, što je povezano sa povoljnim profilom odnosa bezbednosti i efikasnosti, odnosno, sa ciljem da se dobije odgovarajući broj oocita i smanji broj intervencija za sprečavanje sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). Lek Rekovelle se dozira u mikrogramima (videti odeljak 5.1). Režim doziranja je specifičan za lek Rekovelle i doza u mikrogramima se ne može primeniti na druge gonadotropine.
U prvom ciklusu terapije, individualna dnevna doza biće određena na osnovu koncentracije anti-Milerovog hormona (AMH) u serumu žene i njene telesne mase. Dozu treba određivati na osnovu skorašnjeg određivanja koncentracije AMH (odnosno u poslednjih 12 meseci) izmerene pomoću sledećih dijagnostičkih testova: ELECSYS AMH Plus imunotest koji proizvodi Roche (test korišćen u kliničkim ispitivanjima u toku razvoja leka), ili alternativno ACCESS AMH Advanced koji proizvodi Beckman Coulter ili LUMIPULSE G AMH proizvođača Fujirebio (videti odeljak 4.4). Individualnu dnevnu dozu je potrebno održavati tokom perioda stimulacije. Za žene sa koncentracijom AMH <15 pikomol/L dnevna doza je 12 mikrograma, nezavisno od telesne mase. Za žene sa koncentracijom AMH ≥15 pikomol/L dnevna doza se smanjuje od 0,19 do 0,10 mikrograma/kg, sa povećanjem koncentracije AMH (Tabela 1). Dozu je potrebno zaokružiti na najbližih 0,33 mikrograma da bi odgovarala skali doziranja na injekcionom penu. Maksimalna dnevna doza u prvom ciklusu lečenja je 12 mikrograma. Za izračunavanje doze leka Rekovelle, potrebno je da se telesna masa izmeri bez obuće i ogrtača, pre samog početka stimulacije.
Tabela 1 Režim doziranja
| AMH(pikomol/L) | <15 | 15-16 | 17 | 18 | 19-20 | 21-22 23-24 | 25-27 | 28-32 | 33-39 | ≥40 |
| Stalna dnevna doza leka Rekovelle | 12mikrograma | 0,19 | 0,18 | 0,17 | 0,16 | 0,15 0,14mikrogram/kg | 0,13 | 0,12 | 0,11 | 0,10 |
Koncentraciju AMH je potrebno izraziti u pikomol/L i zaokružiti na najbliži ceo broj. Ako je koncentracija AMH izražena u nanogram/mL, koncentraciju je potrebno izraziti u pikomol/L množenjem sa 7,14 (nanogram/mL x 7,14 = pikomol/L) pre primene.
Pacijentkinje sa mogućim preteranim odgovorom na terapiju (pacijentkinje sa AMH>35 pikomol/L) nisu proučavane u protokolu terapije nishodnom regulacijom sa GnRH agonistom.
Vreme početka terapije lekom Rekovelle zavisi od vrste protokola:
-
u protokolu u kom se primenjuje antagonist gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), terapiju lekom Rekovelle treba započeti 2. ili 3. dana nakon početka menstrualnog krvarenja;
-
u protokolu u kom se primenjuje terapija nishodnom regulacijom sa GnRH agonistom, terapiju lekom Rekovelle treba započeti tačno 2 nedelje nakon primene terapije sa agonistom.
Terapiju lekom Rekovelle treba nastaviti dok se ne dostigne odgovarajući razvoj folikula (≥3 folikula ≥17 mm), što je u proseku do devetog ili desetog dana terapije (raspon od 5. do 20. dana). Zbog desenzibilisanja hipofize izazvanog agonistom GnRH, može biti potrebno duže trajanje stimulacije i stoga veća ukupna doza leka Rekovelle, da bi se postigao adekvatan folikularni odgovor. Pojedinačna injekcija sa 250 mikrograma rekombinantnog humanog horionskog gonadotropina (hCG) ili 5000 i.j. hCG, primenjuje se da se indukuje završno sazrevanje folikula. Kod pacijentkinja sa prekomernim razvojem folikula (od ≥ 25 folikula ≥12 mm), terapiju lekom Rekovelle treba obustaviti, bez pokretanja završnog sazrevanja folikula pomoću hCG.
Kod narednih ciklusa terapije, dnevnu dozu leka Rekovelle treba održavati ili korigovati zavisno od odgovora jajnika pacijentkinje u prethodnom ciklusu. Ako je pacijentkinja imala odgovarajući odgovor
jajnika u prethodnom ciklusu bez razvoja OHSS, potrebno je primeniti istu dnevnu dozu. Ako je odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bio preslab, potrebno je da se dnevna doza u sledećem ciklusu poveća za 25% ili 50%, u skladu sa zabeleženim odgovorom. U slučaju preteranog odgovora jajnika u prethodnom ciklusu, potrebno je da se dnevna doza u sledećem ciklusu smanji za 20% ili 33%, u skladu sa zabeleženim odgovorom. Kod pacijentkinja koje razviju OHSS ili kod kojih je u prethodnom ciklusu postojao rizik od OHSS-a, dnevna doza u sledećem ciklusu je 33% manja od doze koja je primenjena u ciklusu tokom koga se javio OHSS ili je postojao rizik od njegovog razvoja. Maksimalna dnevna doza je 24 mikrograma.
Starije pacijentkinje
Nema relevantne primene leka Rekovelle u populaciji starijih pacijentkinja.
Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Bezbednost, efikasnosti i farmakokinetika leka Rekovelle kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu posebno ispitivani u kliničkim ispitivanjima. Iako ograničeni, ovi podaci nisu ukazali na potrebu za drugačijim režimom doziranja leka Rekovelle u ovoj populaciji pacijentkinja (videti odeljak 4.4).
Pacijentkinje sa sindromom policističnih jajnika i anovulacijskim poremećajima
Pacijentkinje koje nemaju ovulaciju, a imaju sindrom policističnih jajnika nisu bile uključene u ispitivanje. Pacijentkinje koje imaju ovulaciju i policistične jajnike bile su uključene u kliničke studije (videti odeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka Rekovelle u pedijatrijskoj populaciji.
Način primene
Lek Rekovelle je namenjen za supkutanu primenu, po mogućnosti u trbušni zid. Potrebno je da se prva injekcija primeni pod neposrednim nadzorom lekara. Pacijentkinje moraju biti obučene kako se koristi injekcioni pen leka Rekovelle i da same sebi daju injekciju. Samo dobro motivisane, adekvatno obučene pacijentkinje kojima je dostupan savet stručnjaka, smeju da samostalno primene ovaj lek.
Za uputstva o primeni napunjenog injekcionog pena, videti "Uputstvo za upotrebu".
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Tumori hipotalamusa ili hipofize
-
Uvećanje jajnika ili cista na jajnicima koje nije posledica sindroma policističnih jajnika
-
Ginekološka krvarenja nepoznate etiologije (videti odeljak 4.4)
-
Karcinom jajnika, materice ili dojke (videti odeljak 4.4)
U sledećim situacijama, nije verovatno da će ishod terapije biti povoljan, zbog čega se lek Rekovelle ne sme primenjivati kod:
-
primarne insuficijencije jajnika
-
malformacije polnih organa koje nisu kompatibilne sa trudnoćom
-
fibroidinih tumora materice koji nisu kompatibilni sa trudnoćom
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Lek Rekovelle sadrži snažnu gonadotropnu supstancu koja može da izazove blage do teške neželjene reakcije, pa ga sme primenjivati samo lekar, koji je detaljno upoznat sa problemima neplodnosti i njihovim lečenjem.
Terapija gonadotropinima zahteva mnogo vremena lekara i drugih zdravstvenih radnika, kao i dostupnost odgovarajućih uslova za praćenje. Bezbedna i efektivna primena leka Rekovelle iziskuje redovno praćenje odgovora jajnika pomoću samo ultrazvuka ili u kombinaciji sa merenjem koncentracija estradiola u serumu. Doza leka Rekovelle je individualno prilagođena za svaku pacijentkinju, da bi se postigao odgovor jajnika sa povoljnim profilom odnosa bezbednosti i efikasnosti. Moguće je da postoji određeni stepen varijabilnosti odgovora na primenu FSH među pacijentkinjama, sa slabim odgovorom na FSH kod nekih i prekomernim odgovorom kod drugih.
Pre nego što se započne terapija, potrebno je da se neplodnost para adekvatno proceni, kao i da se procene moguće kontraindikacije za trudnoću. Kod pacijentkinja treba posebno proveriti mogućnost postojanja hipotireoze i hiperprolaktemije i primeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.
Ne preporučuje se korišćenje rezultata dobijenih drugim testovima osim ELECSYS AMH Plus imunotesta, proizvođača Roche, ACCESS AMH Advanced koji proizvodi Beckman Coulter i LUMIPULSE G AMH proizvođača Fujirebio za određivanja doze leka Rekovelle, budući da dostupni AMH testovi za sada nisu standardizovani.
Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, može da dođe do uvećanja jajnika i postoji rizik od razvoja OHSS. Pridržavanje propisanih doza leka Rekovelle, postupanje po režimu primene i pažljivo praćenje terapije će incidencu takvih događaja da svede na najmanju meru.
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)
Određen stepen uvećanja jajnika je očekivana posledica kontrolisane stimulacije jajnika. Češće se javlja kod pacijentkinja sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez lečenja. Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestovati sa rastućim stepenima težine. Obuhvata izrazito uvećanje jajnika, velike vrednosti polnih steroida u serumu i povećanu propustljivost krvnih sudova, što može da dovede do nakupljanja tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj i retko, perikardijalnoj šupljini.
Važno je naglasiti važnost pažljivog i redovnog praćenja razvoja folikula, da bi se smanjio rizik od OHSS. Sledeći simptomi se mogu primetiti u teškim slučajevima OHSS: bol, nelagodnost i distenzija abdomena, teško uvećanje jajnika, povećanje telesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procena može da otkrije hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne izlive, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Vrlo retko, teški OHSS može da bude praćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.
Preterani odgovor jajnika na terapiju gonadotropinima retko dovodi do OHSS, osim ako se ne primeni hCG radi indukcije konačnog sazrevanja folikula. Uz to, ovaj sindrom može da bude teži i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Zbog toga, u slučaju hiperstimulacije jajnika, savetuje se da se hCG ne primeni, i da se pacijentkinji savetuje da se uzdrži od polnih odnosa ili da koristi mehaničke metode kontracepcije tokom najmanje 4 dana. OHSS može da napreduje brzo (od 24 sata do nekoliko dana) do ozbiljnog medicinskog događaja. Rani OHSS može da se javi u roku od 9 dana nakon pokretanja konačnog sazrevanja folikula.
Kasni OHSS se može razviti kao posledica hormonalnih promena tokom trudnoće 10 ili više dana nakon pokretanja konačnog sazrevanja folikula. Zbog rizika od razvoja OHSS, potrebno je da se pacijentkinje prate tokom najmanje dve nedelje nakon primene hCG-a.
Tromboembolijski događaji
Žene koje su nedavno imale ili imaju tromboembolijsku bolest ili žene koje imaju opšte poznate faktore rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična ili porodična anamneza, teška gojaznost (indeks telesne mase >30 kg/m2) ili trombofilija, mogu da imaju povećan rizik od venskog ili arterijskog tromboembolijskog događaja, tokom ili posle terapije gonadotropinima. Terapija gonadotropinima može dodatno da poveća rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. Kod tih žena je potrebno da se proceni odnos koristi i rizika od primene gonadotropina. Međutim, potrebno je napomenuti da i sama trudnoća, kao i OHSS, nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.
Torzija jajnika
Pojava torzije jajnika zabeležena je kod primene ciklusa tehnologije asistirane reprodukcije (ART). To može da bude povezano sa drugim faktorima rizika kao što su OHSS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodni slučajevi torzije jajnika, prethodna ili postojeća cista na jajniku, kao i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjene prokrvljenosti može se ograničiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom.
Višestruke (višeplodne) trudnoće
Višestruka trudnoća donosi povećan rizik od neželjenih ishoda za majku i neželjenih perinatalnih ishoda. Kod pacijentkinja koje su podvrgnute postupcima ART, rizik od višestruke trudnoće je obično povezan sa brojem prenesenih embriona, njihovim kvalitetom i godinama pacijentkinje, iako se blizanačka trudnoća može u retkim slučajevima razviti i iz transfera samo jednog embriona. Pre početka terapije, potrebno je pacijentkinje upozoriti na mogući rizik od višestruke trudnoće.
Gubitak trudnoće
Incidenca gubitka trudnoće zbog spontanog pobačaja ili abortusa je veća kod pacijentkinja koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika u sklopu postupaka ART, nego kod prirodnog začeća.
Ektopična trudnoća
Kod žena sa oboljenjima jajovoda u anamnezi postoji rizik od ektopične trudnoće, nezavisno od toga da li je trudnoća nastupila spontanim začećem ili posle terapija neplodnosti. Zabeleženo je da je prevalenca ektopične trudnoće veća posle postupaka ART nego u opštoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabeleženi su slučajevi neoplazmi jajnika i drugih organa reproduktivnog sistema, kako benignih tako i malignih, kod žena koje su bile podvrgnute višestrukim terapijskim režimima lečenja neplodnosti. Nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava rizik za nastanak ovih tumora kod neplodnih žena.
Kongenitalne malformacije
Prevalenca kongenitalnih malformacija posle postupaka ART može da bude neznatno veća nego u slučajevima spontanog začeća. Smatra se da je to posledica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. godine majke, karakteristike sperme) i višestruke trudnoće.
Druga medicinska stanja
Pre početka terapija lekom Rekovelle, potrebno je uzeti u obzir medicinska stanja koja predstavljaju kontraindikaciju za trudnoću.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Lek Rekovelle nije ispitivan kod pacijentkinja sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Sadržaj natrijuma
Lek Rekovelle sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa lekom Rekovelle. Klinički značajne interakcije sa drugim lekovima nisu ni prijavljene tokom terapije lekom Rekovelle, niti se one očekuju.
Trudnoća
Lek Rekovelle nije indikovan za primenu u trudnoći. Nakon kontrolisane stimulacije jajnika kod kliničke primene gonadotropina, nije prijavljen rizik od teratogenosti. Nema podataka o izloženosti trudnih žena u
slučaju nehotične primene leka Rekovelle. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod primene leka Rekovelle u dozama većim od preporučene maksimalne doze za ljude (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Lek Rekovelle nije indikovan za primenu tokom dojenja.
Plodnost
Lek Rekovelle je indikovan za primenu kod neplodnosti (videti odeljak 4.1).
Lek Rekovelle nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće zabeležene neželjene reakcije tokom primene leka Rekovelle su OHSS, glavobolja, bol u karlici, mučnina i umor. Učestalost ovih neželjenih reakcija može se smanjiti tokom ponovljenih ciklusa lečenja, kao što je to primećeno u kliničkim ispitivanjima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela u nastavku (Tabela 2) pokazuje neželjene reakcije uočene u kliničkim ispitivanjima pacijentkinja na terapiji lekom Rekovelle koristeći režim doziranja zasnovan na algoritmu. U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 2 Neželjene reakcije u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
| Klase sistema organa | Često(≥1/100 do <1/10) | Povremeno (≥1/1000 do<1/100) |
| Psihijatrijski poremećaji | Promene raspoloženja | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | SomnolencijaVrtoglavica |
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina | Dijareja Povraćanje KonstipacijaNelagodnost u abdomenua |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | OHSSBol u karlicib | Vaginalno krvarenjeNelagodnost u dojkamac |
| Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene | Umor |
a Nelagodnost u abdomenu uključuje bol u abdomenu/distenziju abdomena.
b Bol u karlici uključuje nelagodnost u karlici i bol adneksa materice.
c Nelagodnost u dojkama uključuje bol u dojkama, oticanje dojki, osetljivost dojki i/ili bol u bradavicama.
Opis odabranih neželjenih reakcija
OHSS je intrinzički rizik kod stimulacije jajnika. Poznati gastrointestinalni simptomi povezani sa OHSS uključuju bol, nelagodnost i distenziju abdomena, mučninu, povraćanje i dijareju. Torzija jajnika i tromboembolijski događaji poznati su kao retke komplikacije kod terapije stimulacijom jajnika (videti odeljak 4.4).
Imunogenost u smislu razvoja anti-FSH antitela predstavlja mogući rizik kod terapije gonadotropinima (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Dejstvo predoziranja nije poznato, ipak, postoji rizik od pojave OHSS (videti odeljak 4.4).
Farmakološki podaci - Rekovelle 72mcg/2.16mL
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema, gonadotropini
ATC šifra: G03GA10
Mehanizam dejstva
Najvažnije dejstvo parenteralne primene FSH je razvoj većeg broja zrelih folikula.
Folitropin delta je rekombinantni humani FSH. Sekvence aminokiselina u obe podjedinice FSH kod folitropina delta su identične sa sekvencama kod endogenog humanog FSH. Budući da se folitropin delta proizvodi u humanoj ćelijskoj liniji PER.C6, profil glikozilacije je drugačiji nego kod folitropina alfa i folitropina beta.
Farmakodinamska dejstva
Nakon svakodnevne primene jednakih doza leka Rekovelle, u internacionalnim jedinicama (i.j.), i folitropina alfa, kako je određeno u in vivo biotestiranju na pacovima (test Steelman-Pohley), zabeležen je veći odgovor jajnika (odnosno estradiol, inhibin B i volumen folikula) kod pacijentkinja posle primene leka Rekovelle u poređenju sa folitropinom alfa. Kako biotestiranje na pacovima ne mora u potpunosti da oslika potentnost FSH iz leka Rekovelle kod ljudi, lek Rekovelle se dozira u mikrogramima, a ne u i.j. Podaci kliničkih ispitivanja ukazuju na to da dnevna doza od 10,0 [95% CI 9,2; 10,8] mikrograma leka Rekovelle za većinu pacijenatkinja daje odgovor jajnika blizu onog dobijenog sa 150 i.j./dan folitropina alfa.
Broj dobijenih oocita se povećava sa dozom leka Rekovelle i koncentracijom AMH u serumu. Nasuprot tome, sa povećanjem telesne mase opada broj dobijenih oocita (klinički značajno samo za doze leka Rekovelle manje od 12 mikrograma). Na osnovu ovoga, režim doziranja leka Rekovelle naveden je u odeljku 4.2.
Klinička efikasnost i bezbednost
Kliničko ispitivanje ESTHER-1 bilo je randomizovano, slepo za procenjivača, kontrolisano ispitivanje kod 1326 IVF/ICSI pacijentkinja. Ispitivanjem se poredio individualizovani režim doziranja leka Rekovelle gde je dnevna doza određena za svaku pacijentkinju i bila je stalna tokom stimulacije bez prilagođavanja (videti odeljak 4.2), sa folitropinom alfa određenim prema masenim jedinicama i početnom dozom od 11 mikrograma (150 i.j.) tokom prvih pet dana, posle čega se od 6. dana stimulacije, doza prilagođavala zavisno od razvoja folikula u terapijskom protokolu sa antagonistom GnRH. Pacijentkinje su bile do 40 godina starosti i imale redovne menstrualne cikluse za koje se pretpostavljalo da su bili ovulatorni. Transfer jedne blastociste 5. dana je bio obavezan, osim kod pacijentkinja starosti od 38-40 godina, kod kojih je izveden transfer dve blastociste ako nije bilo blastocista dobrog kvaliteta. Dva ko-primarna parametra praćenja efikasnosti bila su stopa tekućih trudnoća i stopa tekućih implantacija u novom ciklusu, što se definiše kao najmanje jedan intrauterini vijabilni fetus 10-11 nedelja posle transfera, odnosno broj intrauterinih vijabilnih fetusa 10-11 nedelja posle prenosa podeljeno sa brojem prenesenih blastocista.
Kliničko ispitivanje je dokazalo da je lek Rekovelle bio efektivan bar koliko i folitropin alfa u smislu stope tekućih trudnoća i stope tekućih implantacija, kako je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3 Stopa tekućih trudnoća i stopa tekućih implantacija u kliničkom ispitivanju ESTHER-1
| Lek Rekovelle primenjen prema individualizovanom režimu doziranja (N=665) | Folitropin alfa (N=661) | Razlika [95% CI] | |
| Stopa tekućih trudnoća | 30,7% | 31,6% | -0,9% [-5,9%; 4,1%] |
| Stopa tekućih implantacija | 35,2% | 35,8% | -0,6% [-6,1%; 4,8%] |
Populacija: sve randomizovane i izložene pacijentkinje
Uticaj režima doziranja leka Rekovelle određenog na osnovu koncentracije AMH, ocenjen je i kroz sekundarne parametre praćenja efikasnosti, kao što su odgovor jajnika i kontrola rizika od OHSS.
U ukupnoj populaciji ispitanica u kliničkom ispitivanju, srednja vrednost broja dobijenih oocita bila je 10,0 ± 5,6 kod primene leka Rekovelle (N=636) sa individualizovanim režimom doziranja i 10,4 ± 6,5 kod primene folitropina alfa (N=643) sa početnom dozom od 150 i.j. posle čega su sledila prilagođavanja doza.
Među pacijentkinjama sa koncentracijom AMH >15 pikomol/L, odgovor jajnika kod primene leka Rekovelle (N=355), odnosno, folitropina alfa (N=353), bio je sledeći: srednja vrednost broja dobijenih oocita bila je 11,6 ± 5,9 i 13,3 ± 6,9, a udeo pacijentkinja sa ≥20 oocita bio je 10,1% (36/355) i 15,6% (55/353).
Kod pacijentkinja koje imaju ovulaciju i policistične jajnike, a koje su podvrgnute ciklusu sa GnRH antagonistom, incidenca ranog umerenog/teškog OHSS i/ili preventivnih intervencija za rani OHSS bila je 7,7% kod primene leka Rekovelle i 26,7% kod primene folitropina alfa.
U kontrolisanoj studiji koja je procenjivala odgovor jajnika sa individualizovanim režimom doziranja leka Rekovelle kod pacijenata sa AMH ≤35 pikomol/L, srednja vrednost broja dobijenih oocita bila je 11,1 ± 5,9 u ciklusu sa GnRH agonistom (N=202) u poređenju sa 9,6 ± 5,5 u ciklusu sa GnRH antagonistom (N=204). Srednje trajanje stimulacije lekom Rekovelle bilo je 10,4 ± 1,9 dana u ciklusu sa GnRH agonistom u poređenju sa 8,8 ± 1,8 dana u ciklusu sa GnRH antagonistom.
Bezbednost - imunogenost
Anti-FSH antitela bila su merena pre doziranja i posle doziranja kod pacijentkinja koje su bile podvrgnute do tri ponovljena terapijska ciklusa lekom Rekovelle (665 pacijentkinja u 1. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-1, kao i 252 pacijentkinje u 2. ciklusu i 95 pacijentkinja u 3. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-2). Incidenca anti-FSH antitela posle terapije lekom Rekovelle bila je 1,1% u 1. ciklusu, 0,8% u 2. ciklusu i 1,1% u 3. ciklusu. Ove stope su bili slične incidenci već postojećih anti-FSH antitela pre izlaganja leku Rekovelle u 1. ciklusu koja je bila 1,4% i uporediva sa incidencom anti-FSH antitela posle terapije
folitropinom alfa. Kod svih pacijentkinja sa anti-FSH antitelima, titar je bio ispod nivoa detekcije ili vrlo mali i bez kapaciteta za neutralizaciju. Ponovljena terapija lekom Rekovelle kod pacijentkinja sa već postojećim ili terapijom-indukovanim anti-FSH antitelima, nije povećala titar antitela, nije bila povezana sa smanjenim odgovorom jajnika, i nije uzrokovala neželjene događaje povezane sa imunskim sistemom.
Iskustvo u kliničkim ispitivanjima sa lekom Rekovelle kod protokola sa produženom primenom agonista GnRH je ograničeno.
Farmakokinetički profil folitropina delta ispitivan je kod zdravih ispitanica i IVF/ICSI pacijentkinja podvrgnutih kontrolisanoj stimulaciji jajnika. Kod ponovljene svakodnevne supkutane primene, lek Rekovelle postiže stanje ravnoteže u roku od 6 do 7 dana sa trostruko većom koncentracijom u odnosu na koncentraciju posle prve doze. Koncentracije cirkulišućeg folitropina delta obrnuto su proporcionalne telesnoj masi, što podržava individualizovano doziranje zasnovano na telesnoj masi. Folitropin delta dovodi do veće izloženosti nego folitropin alfa.
Resorpcija
Nakon svakodnevne supkutane primene leka Rekovelle, maksimalna koncentracija u serumu postiže se za 10 sati. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi oko 64%.
Distribucija
Prividni volumen distribucije je oko 25 L posle supkutane primene, a volumen distribucije u stanju ravnoteže je 9 L posle intravenske primene. U rasponu terapijskih doza, izloženost folitropinu delta raste proporcionalno dozi.
Eliminacija
Posle supkutane primene, prividni klirens folitropina delta iznosi 0,6 L/sat, a klirens posle intravenske primene je 0,3 L/sat. Terminalno poluvreme eliminacije posle jednokratne supkutane primene iznosi 40 sati, a posle višekratne supkutane primene je 28 sati. Prividni klirens folitropina delta je mali, odnosno, iznosi 0,6 L/sat posle višekratne supkutane primene što vodi ka velikoj izloženosti. Očekuje se da se folitropin delta eliminiše slično drugim folitropinima, odnosno, uglavnom preko bubrega. Procenjeno je da frakcija folitropina delta koja se izlučuje nepromenjena u urinu iznosi 9%.
Farmaceutski podaci - Rekovelle 72mcg/2.16mL
Fenol; Polisorbat 20; L-metionin;
Natrijum-sulfat, dekahidrat;
Dinatrijum-fosfat, dodekahidrat;
Fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
3 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: 28 dana kada se čuva na temperaturi do 25°C.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Lek Rekovelle se može izvaditi iz frižidera, bez ponovnog vraćanja u frižider, i čuvati na temperaturi do 25°C tokom najviše 3 meseca, što uključuje i period posle prvog otvaranja. Nakon toga se mora ukloniti.
Za uslove čuvanja posle prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
Rekovelle, 12 mikrograma/0,36 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen u koji je umetnut višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) sa klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminijum) sa oblogom (guma), koji sadrži 0,36 mL rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen, 3 igle za injekciju (nerđajući čelik) i Uputstvo za lek.
Rekovelle, 36 mikrograma/1,08 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen u koji je umetnut višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) sa klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminijum) sa oblogom (guma), koji sadrži 1,08 mL rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen, 9 igala za injekciju (nerđajući čelik) i Uputstvo za lek.
Rekovelle, 72 mikrograma/2,16 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen u koji je umetnut višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) sa klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminijum) sa oblogom (guma), koji sadrži 2,16 mL rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen, 15 igala za injekciju (nerđajući čelik) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Rastvor za injekciju se ne sme primeniti ukoliko sadrži vidljive čestice ili nije bistar.
Mora se postupati u skladu sa uputstvom za upotrebu injekcionog pena. Odmah posle primene injekcije, iskorišćene igle treba ukloniti.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.