Lek MANNITOL/VIOSER 20% rastvor za infuziju, koristi se kao osmotski diuretik u sledećim situacijama:

• Pospešivanje diureze u prevenciji i/ili lečenju oligurične faze akutne bubrežne insuficijencije pre nego što nastupi ireverzibilna bubrežna insuficijencija.

• Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska i smanjenje cerebralnog edema, ukoliko je krvno- moždana barijera intaktna.

• Snižavanje povišenog intraokularnog pritiska koji se ne može sniziti na drugi način.

• Pospešivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko bubrega) kod trovanja.

Doziranje

Izbor određene koncentracije manitola, doziranja i brzine primene, zavise od životne dobi, telesne mase, kliničkog i biološkog stanja pacijenta, kao i od istovremeno primenjene terapije.

Odrasli i adolescenti

Akutna bubrežna insuficijencija

Uobičajeni raspon doza iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (250 do 1000 mL/dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g manitola (250 mL). U većini slučajeva odgovarajući terapijski odgovor postiže se dozom od 50 do 100 g manitola/dan (250 do 500 mL/dan).

Brzina davanja infuzije se obično prilagođava tako da se održi protok urina od najmanje 30-50 mL/h.

Samo u hitnim situacijama, maksimalna brzina davanja infuzije može da iznosi i 200 mg/kg, datih tokom 5 minuta (videti deo o test dozi). Posle 5 minuta, brzinu davanja infuzije treba ponovo podesiti tako da održi protok urina od najmanje 30-50 mL/h, uz maksimalnu dozu od 200 g/24 sata.

• Primena kod pacijenata sa oligurijom ili oštećenjem funkcije bubrega

Pacijentima sa izraženom oligurijom, kao i kod onih kod kojih se sumnja na oštećenje funkcije bubrega, prvo treba dati tzv. test dozu od približno 200 mg manitola/kg telesne mase (1 mL/kg telesne mase) tokom 3 do 5 minuta. Na primer, kod odraslog pacijenta sa telesnom masom od 70 kg: približno 75 mL 20% rastvora manitola. Smatra se da je terapijski odgovor na test dozu adekvatan ako se najmanje 30-50 mL/h urina ekskretuje tokom 2-3 sata. Ukoliko izostane adekvatan odgovor, može se primeniti naknadna test doza. U slučaju da ni na drugu test dozu nema adekvatnog odgovora, terapiju manitolom treba prekinuti i ponovo izvršiti procenu stanja pacijenta jer postoji mogućnost da je bubrežna insuficijencija već nastupila.

Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska, cerebralnog volumena i intraokularnog pritiska

Uobičajena doza je 1,5, do 2 g/kg telesne mase (7,5 do 10 mL/kg telesne mase), u infuziji tokom 30 do 60 min. Kod preoperativne primene, infuziju treba dati 1 do 1,5 sat pre hirurške intervencije radi postizanja maksimalnog efekta.

Pospešivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko bubrega) kod trovanja

Kod izazivanja forsirane diureze, u okviru dodatne terapije teške intoksikacije lekovima, doza manitola treba da bude tako podešena da održava diurezu od najmanje 100 mL/sat i pozitivni bilans tečnosti od 1-2

L. Može se dati inicijalna udarna doza od približno 25 g manitola (125 mL).

Pedijatrijska populacija

Kod bubrežne insuficijencije treba dati test dozu od 200 mg manitola/kg telesne mase (1 mL/kg telesne mase) tokom 3 do 5 minuta. Terapijska doza je u rasponu od 0,5 do 1,5 g/kg telesne mase (2,5 do 7,5 mL/kg telesne mase). Ova doza se, ukoliko je potrebno, može ponoviti jednom ili dva puta u intervalu od 4 do 8 sati.

Kod povišenog intrakranijalnog i intraokularnog pritiska, ova doza može da se da tokom 30 do 60 minuta, kao kod odraslih.

Stariji pacijenti

Kao i kod odraslih, doziranje zavisi od telesne mase, kliničkog i biološkog stanja pacijenta i istovremeno primenjene terapije. Uobičajeni raspon doza je isti kao i kod odraslih i iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (250 do 1000 mL/dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g manitola (250 mL). Zbog mogućnosti postojanja početnog stadijuma bubrežne insuficijencije, pre određivanja doze potreban je poseban oprez pri proceni stanja pacijenta.

Način primene

Intravenska upotreba

Hiperosmolarni rastvori manitola mogu da dovedu do oštećenja vena. Potrebno je proveriti osmolarnost leka pre primene. Ovaj hipertonični rastvor treba dati u veće periferne vene ili najbolje centralnim venskim putem. Brzo davanje infuzije u periferne vene može da dovede do oštećenja.

Za podatke o inkompatibilnosti, dodavanje dodatnih lekova u rastvor i pripremi leka za upotrebu, videti odeljke 6.2 i 6.6.

Kontraindikacije za primenu MANNITOL/VIOSER 20% rastvora za infuziju su:

• Već postojeća hiperosmolarna plazma;

• Teška dehidracija;

• Dijagnostikovana anurija;

• Teška srčana insuficijencija;

• Teška plućna kongestija ili plućni edem;

• Aktivno intrakranijalno krvarenje, izuzev u slučaju krvarenja tokom kraniotomije;

• Narušena hemato-encefalna barijera;

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Nereagovanje na probno doziranje – videti odeljak 4.2

• Progresivno oštećenje ili disfunkcija bubrega nakon uvođenja terapije manitolom, uključujući povećanje oligurije i azotemije.

Upozorenja

Preosetljivost

Zabeležene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući anafilaktički šok, kao i druge reakcije preosetljivosti i reakcije na infuziju. Prijavljena je reakcija sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi koji navode na sumnju na reakciju preosetljivosti, infuzija se odmah mora obustaviti. Adekvatne terapijske protivmere moraju odmah da se uvedu, u skladu sa kliničkim preporukama.

Manitola ima u prirodi (npr. u nekim vrstama voća i povrća) i u širokoj je upotrebi kao pomoćna supstanca u lekovima i kozmetici. Iz tog razloga, pacijenti mogu da budu senzibilisani, a da prethodno nisu primali intravensku terapiju koja u svom sastavu sadrži manitol.

Toksični uticaj na centralni nervni sistem (CNS)

Zabeležen je toksični uticaj na CNS koji se ispoljava npr. konfuzijom, letargijom, komom kod pacijenata koji su lečeni manitolom, a pogotovu kod pacijenata sa već postojećim poremećajem funkcije bubrega. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

CNS toksičnost može da nastane kao posledica:

• visoke koncentracije manitola u serumu,

• hiperosmolarnosti seruma što rezultira intracelularnom dehidratacijom unutar CNS-a,

• hiponatremije ili drugih poremećaja elektrolita i acido-bazne ravnoteže, nastalih kao posledica primene manitola.

  Pri visokim koncentracijama, manitol može da prođe krvno-moždanu barijeru i da dovede do poremećaja sposobnosti mozga da održava pH cerebrospinalne tečnosti, pogotovu kod postojeće acidoze.

  Kod pacijenata kod kojih je krvno-moždana barijera već narušena, individualno se mora proceniti rizik od pogoršanja cerebralnog edema (generalizovanog ili fokalnog), udruženog sa ponovljenom ili kontinuiranom primenom manitola, imajući u vidu očekivane koristi po pacijenta.

  Nekoliko sati po primeni manitola, može da dođe do rebound povećanja intrakranijalnog pritiska, pri čemu su

  pacijenti sa narušenom krvno-moždanom barijerom pod povećanim rizikom. Rizik od komplikacija bubrega

  Kod pacijenata kod kojih je pre terapije manitolom funkcija bubrega bila normalna, a koji su primili velike intravenske doze ovog leka, zabeležena je reverzibilna, akutna oligoanurična bubrežna insuficijencija.

  Opisana su i progresivna oštećenja ili disfunkcije bubrega nakon uvođenja terapije manitolom, uključujući povećanje oligurije i azotemije.

  Iako je osmotska nefroza koja je povezana sa primenom manitola u principu reverzibilna, za osmotsku nefrozu je, uopšteno govoreći, poznato da može da napreduje do hronične bubrežne insuficijencije ili čak do njenog završnog stadijuma.

  Pacijenti sa već postojećim oboljenjem bubrega, ili oni koji primaju potencijalno nefrotoksične lekove su pod povećanim rizikom od bubrežne insuficijencije kao posledica primanja manitola.

  Manitol treba davati sa oprezom pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

  Ako se izlučivanje urina smanji tokom infuzije manitola, klinički status pacijenta treba pažljivo proceniti u smislu razvoja bubrežne insuficijencije, a infuziju manitola obustaviti, ako je potrebno.

  Rizik od hipervolemije

  Pre primene manitola treba izvršiti procenu kardiovaskularnog statusa pacijenta.

  Primena visokih doza i/ili brze infuzije, kao i akumulacija manitola (usled nedovoljne bubrežne ekskrecije ovog leka), za posledicu mogu da imaju hipervolemiju i prekomerno nakupljanje ekstracelularne tečnosti, što dalje može da dovede do kongestivne srčane insuficijencije ili do njenog pogoršanja ukoliko je već postojala.

  Ukoliko diureza nastavi da opada tokom primene manitola, može da dođe do njegove akumulacije, što može da intenzivira već postojeću ili latentnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.

  Ukoliko kod pacijenata dođe do pogoršanja rada srca ili pluća, terapiju treba obustaviti. Rizik od disbalansa vode i elektrolita, hiperosmolarnost

  Osmotska diureza izazvana manitolom, može da prouzrokuje ili pogorša dehidrataciju/hipovolemiju i hemokoncentraciju. Primena manitola može takođe da izazove i pojavu hiperosmolarnosti.

  Osim toga, u zavisnosti od doziranja i trajanja primene, elektrolitni i acido-bazni disbalans mogu da nastanu kao posledica pomeranja vode i elektrolita među ćelijama, osmotske diureze i/ili drugim mehanizmima.

  Takvi disbalansi mogu da budu teški i da dovedu do smrtnog ishoda.

  Disbalansi do kojih može da dođe tokom terapije manitolom su sledeći:

  • Hipernatremija, dehidratacija i hemokoncentracija (kao posledica prekomernog gubitka vode)

  • Hiponatremija (pomeranje intracelularne tečnosti u ekstracelularni prostor nakon infuzije manitola može dovesti do snižavanja koncentracije natrijuma u serumu i do pogoršanja već postojeće hiponatremije.

    Hiponatremija može da izazove glavobolju, mučninu, epileptičke napade, letargiju, komu, cerebralni edem i smrt. Akutna simptomatska hiponatremijska encefalopatija smatra se hitnim stanjem.

    Rizik od razvoja hiponatremije je povećan, npr. kod:

• dece,

• starijih pacijenata,

• žena,

• postoperativno,

• osoba sa psihogenom polidipsijom.

  Rizik za nastanak encefalopatije kao komplikacije hiponatremije, povećan je npr. kod:

• pedijatrijskih pacijenata (≤ 16 godina),

• žena (posebno premenopauzalno),

• pacijenata sa hipoksemijom,

• pacijenata sa postojećim oboljenjem centralnog nervnog sistema

  • Hipokalemija

  • Hiperkalemija

  • Disbalans drugih elektrolita

  • Metabolička acidoza

  • Metabolička alkaloza

    Primena manitola može da prikrije i intenzivira neadekvatnu hidrataciju ili hipovolemiju. Reakcije na mestu davanja infuzije

    Prilikom upotrebe manitola, zabeležena je pojava reakcija na mestu davanja infuzije, koje uključuju znake i simptome iritacije i inflamacije, kao i teške reakcije (kompartment sindrom i bulozne erupcije) kada su povezane sa ekstravazacijom (videti odeljak 4.8.).

    Manitol treba davati sa oprezom pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Treba primeniti test dozu i terapiju manitolom nastaviti samo ako se postigne adekvatan protok urina (videti odeljak 4.2).

    Pacijenti sa već postojećim oboljenjem bubrega ili oni koji primaju potencijalno nefrotoksične lekove imaju povećan rizik od bubrežne insuficijencije nakon primene manitola. Osmolni jaz u serumu i funkciju bubrega treba tesno pratiti i preduzeti odgovarajuće mere ukoliko se pojave znaci pogoršanja funkcije bubrega.

    Manitol ne treba primenjivati kod pacijenata sa šokom i poremećajem funkcije bubrega, pre potpune nadoknade volumena (tečnost, krv) i elektrolita.

    PREVENTIVNE MERE

    • Zapremine i zamena elektrolita pre upotrebe

      Manitol se ne sme primenjivati kod pacijenata sa hipovolemijskim šokom ili disfunkcijom bubrega sve dok volumen i elektroliti ne budu nadoknađeni.

      • Monitoring

    Za identifikaciju prekomerne promene tečnosti i elektrolita i za rano otkrivanje bubrežnih, srčanih i drugih komplikacija, neophodno pratiti:

• osmolarnost seruma,

• serumske elektrolite i kiselo-bazni balans,

• znake dehidracije ili hipervolemije i

• funkciju bubrega, srca i pluća.

  • Inkompatibilnost sa transfuzijom krvi

    Manitol ne treba davati zajedno sa transfuzijom krvi, jer može da dovede do aglutinacije i skupljanja (smežuravanja) ćelija krvi.

  • Kristalizacija

    Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do njihove kristalizacije. Pre

    primene, proveriti da li su prisutni kristali. Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje grejanjem rastvora na 60°C, pri čemu je rastvor potrebno mućkati. Videti odeljak 4.2.

    Interferencije sa laboratorijskim testovima

    Manitol može da prouzrokuje lažno niske rezultate u nekim sistemima testova za određivanje koncentracije neorganskog fosfora u krvi.

    Manitol dovodi do lažno pozitivnih rezultata u testovima za određivanje koncentracije etilenglikola u krvi, gde se manitol na početku oksidira u jedan aldehid.

  • Pedijatrijska populacija

    Bezbednost i efikasnost u pedijatrijskoj populaciji, nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima.

  • Stariji pacijenti

    Opšta preporuka kod starijih osoba je da treba biti oprezan pri izboru doze, imajući u vidu češću zastupljenost smanjene funkcije jetre, bubrega i srca, kao i udružene bolesti ili terapiju drugim lekovima.

  • Rizik od vazdušne embolije

    Nemojte spajati fleksibilne plastične posude u seriju kako biste izbegli vazdušnu emboliju zbog mogućeg zaostalog vazduha sadržanog u primarnom kontejneru.

• Pod pritiskom intravenskih rastvora koji se nalaze u fleksibilnim plastičnim posudama radi povećanja protoka može doći do vazdušne embolije ako preostali vazduh u kontejneru nije potpuno evakuisan pre primene.

• Upotreba seta za intravensku primenu sa ventilacijom sa otvorom za ventilaciju u otvorenom položaju može dovesti do vazdušne embolije. Setove za intravensku primenu sa otvorom za ventilaciju u otvorenom položaju ne treba koristiti sa fleksibilnim plastičnim kontejnerima.

Kada se koristi manitol, potrebno je pažljivo pratiti kiselinsko-bazni balans, funkciju bubrega i osmolarnost seruma.

Ukoliko se osmolarnost seruma pacijenata poveća tokom lečenja, efekat manitola može dovesti do smanjenja diureze i poremećaja intrakranijalnog i intraokularnog pritiska.

Pacijente koji primaju manitol treba pratiti zbog bilo kakvog pogoršanja bubrežne, srčane ili plućne funkcije i

tretman prekinuti u slučaju neželjenih događaja.

Kardiovaskularni status pacijenta treba pažljivo proceniti pre brzog davanja manitola 20% rastvora za infuziju jer naglo širenje ekstracelularne tečnosti može dovesti do iznenadne kongestivne srčane insuficijencije.

Prebacivanje intracelularne tečnosti bez natrijuma u ekstraćelijski prostor nakon infuzije manitola može smanjiti koncentracije natrijuma u serumu i pogoršati već postojeću hiponatremiju. Natrijum se može izgubiti u urinu. Manitol može zamagliti i intenzivirati neadekvatnu hidrataciju i hipovolemiju.

Izlučivanje urina, ravnoteža tečnosti, centralni venski pritisak i ravnoteža elektrolita (naročito natrijum u serumu i nivoe kalijuma) treba pažljivo pratiti.

Može doći do akumulacije manitola ako izlučivanje urina nastavi da opada tokom primene i to može da intenzivira postojeću ili latentnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Ne koristite plastične posude u serijskim spojevima. Takva upotreba može dovesti do vazdušne embolije zbog zaostalog vazduha izvučenog iz primarnog kontejnera pre nego što se završi davanje tečnosti iz sekundarnog kontejnera.

Na nižim temperaturama manitol može da formira kristale. Čuvanje na temperaturi od 20°C do 30°C će svesti na minimum taloženje kristala. Ponovo rastvorite kristalizovani manitol umerenim zagrevanjem proizvoda u vodenom kupatilu, nežno periodično mešajući rastvor.

OBEZBEDITE DA SE RASTVOR OHLADI NA 37°C PRE INFUZIJE.

Dodavanje drugih lekova ili korišćenje pogrešne tehnike primene može izazvati febrilne reakcije zbog mogućeg uvođenja pirogena. U slučaju neželjene reakcije, infuzija se mora odmah prekinuti. Za informacije o

nekompatibilnosti i pripreme proizvoda i aditiva, pogledajte odeljke 6.2 i 6.6.

Pojačavanje dejstva

Delovanje manitola se može pojačati istovremenom primenom diuretika, tako da se doza manitola mora prilagoditi.

Inhibicija dejstva

Manitol pojačava izlučivanje urina što može uticati na lekove koji se u velikoj meri reabsorbuju u bubrezima tako da povećanje njihovog klirensa može oslabiti delovanje ovih lekova.

Manitol povećava bubrežnu eliminaciju litijuma pa istovremena primena ova dva leka može da umanji terapijski odgovor na litijum.

Nefrotoksičnost lekova usled disbalansa tečnosti povezanog sa primenom manitola

Iako se kod ljudi ne očekuje pojava takve interakcije, pacijente koji uz manitol primaju ciklosporin i aminoglikozide, treba pažljivo pratiti na pojavu znakova nefrotoksičnosti.

Neurotoksični lekovi

Istovremena primena neurotoksičnih lekova (npr. aminoglikozida) i manitola može da pojača toksičnost neurotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4.).

Lekovi na koje utiče elektrolitni disbalans

Razvoj elektrolitnog disbalansa (npr. hiperkalemije, hipokalemije) povezan sa primenom manitola, može da izmeni dejstvo lekova koji su osetljivi na takve disbalanse (npr. digoksin, lekovi koji mogu da dovedu do produženja QT intervala, mišićni relaksansi).

Druge interakcije mogu da se jave pri istovremenoj primeni sa tubokurarinom i depolarizujućim mišićnim relaksansima (manitol pojačava njihovo dejstvo), oralnim antikoagulansima (manitol može da umanji njihov efekat povećanjem koncentracije faktora koagulacije usled dehidratacije) i digoksinom (ako posle terapije manitolom nastupi hipokalemija, postoji rizik od ispoljavanja toksičnog dejstva digoksina), iako postoje mali dokazi da se takve interakcije mogu javiti kod ljudi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih objavljenih podataka o primeni manitola kod trudnica.

Nema adekvatnih objavljenih podataka iz studija na životinjama, koji se odnose na uticaj manitola na trudnoću, i/ili embrio-fetalni razvoj, i/ili porod, i/ili postnatalni razvoj.

Manitol ne bi trebalo primenjivati tokom trudnoće, osim ako to stvarno nije neophodno.

Dojenje

Ne postoje podaci o izlučivanju manitola u majčino mleko.

Manitol ne bi trebalo primenjivati tokom dojenja (laktacije), osim ako to stvarno nije neophodno.

Nema podataka o uticaju manitola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u postmarketinškom praćenju. Učestalost neželjenih reakcija leka navedene u ovom odeljku ne mogu se proceniti iz dostupnih podataka.

• konvulzije,

• koma,

• konfuzija,

• letargija

*Može se manifestovati kožnim, gastrointestinalnim i teškim cirkulatornim (hipotenzija) i respiratornim manifestacijama (npr. dispneja). Druge reakcije preosetljivosti/infuzije uključuju hipertenziju, pireksiju, jezu, znojenje, kašalj, mišićno-skeletnu ukočenost i mijalgiju, urtikariju/osip, pruritus, generalizovani bol, nelagodnost, mučninu, povraćanje i glavobolju.

**Uključujući hipervolemiju, periferni edem, dehidraciju, hiponatremiju, hipernatremiju, hiperkalemiju, hipokalemija.

Druge neželjene reakcije

Teška anafilaksa sa srčanim zastojem i smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukoliko postoji sumnja da je došlo do predoziranja, neophodno je odmah obustaviti primenu leka.

Produžena primena ili brza infuzija velikih količina hiperosmotskih rastvora može da rezultira hipervolemijom i acidozom. Početni znaci/simptomi koji mogu da se jave su glavobolja, mučnina i drhtavica bez promene telesne temperature. Potom, može da se razvije konfuznost, letargija, konvulzije, stupor i koma.

Terapija je simptomatska i suportivna, uz praćenje statusa tečnosti i elektrolita. Manitol može da se dijalizira, tako da i hemodijaliza može biti od pomoći.