Toradol® 10mg film tableta

Lek Toradol je indikovan za kratkotrajnu primenu u terapiji umerenog akutnog postoperativnog bola. Terapiju treba započeti u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. Maksimalno trajanje terapije je pet dana.

Za oralnu upotrebu.

Poželjno je uzimati lek za vreme ili posle obroka.

Lek Toradol se preporučuje samo za kratkotrajnu upotrebu (do 5 dana) i ne preporučuje se za hroničnu upotrebu.

Neželjeni efekti se mogu svesti na minimum korišćenjem najmanje terapijske doze u najkraćem mogućem periodu koji je potreban za kontrolisanje simptoma (videti odeljak 4.4).

Terapiju treba započeti parenteralnim oblicima ketorolaka, a pacijente treba prevesti na oralnu terapiju u što kraćem vremenskom roku.Ukupna dužina trajanja kombinovane terapije, parenteralne i oralne, treba da iznosi maksimalno 5 dana.

Odrasli

Doza od 10 mg na svakih 4 do 6 sati, po potrebi. Ne preporučuju se doze preko 40 mg na dan.

Opijatski analgetici (npr. morfin, petidin) mogu da se koriste istovremeno, i mogu biti potrebni za optimalno analgetičko dejstvo u ranom postoperativnom periodu kada je bol najteži. Ketorolak ne utiče na vezivanje opijata, i ne pogoršava respiratornu depresiju i sedaciju koje su povezane sa upotrebom opijata.

Za pacijente koji primaju parenteralno lek Toradol i koji su prebačeni na lek Toradol oralne tablete, ukupna kombinovana dnevna doza ne sme da pređe 90 mg (60 mg za starije pacijente, pacijente sa oštećenom

funkcijom bubrega, i one čija je telesna masa manja od 50 kg), a oralna komponenta ne sme da pređe 40 mg na dan kada se vrši prelaženje na oralni oblik. Pacijenti treba da pređu na oralnu terapiju što pre.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od razvijanja komplikacija kao posledica neželjenih događaja. Ukoliko je neophodna terapija sa NSAIL, treba ih davati u najmanjoj mogućoj dozi i što kraće. Pacijente treba redovno pratiti tokom primanja NSAIL zbog mogućnosti razvijanja gastrointestinalnog krvarenja.

Ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 60 mg (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata starijeg životnog doba savetuje se produženje intervala doziranja, npr. 6-8 sati.

Deca

Lek Toradol se ne preporučuje za upotrebu kod dece uzrasta ispod 16 godina.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji su prethodno pokazali preosetljivost na ketorolak, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci,navedenih u odeljku 6.1., ili druge NSAIL kao i kod pacijenata kod kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze prostaglandina uzrokuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata zabeležene su teške reakcije poput anafilaktičkih). Takve reakcije uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod

• pacijenata sa astmom u istoriji bolesti

• dece ispod 16 godina starosti

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom, ili bilo kojim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijama ili perforacijama gastrointestinalnog trakta u istoriji bolesti.

  Kao i kod ostalih NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom srčanom slabošću, oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (videti odeljka 4.4).

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu >160 µmol/L) ili kod pacijenata sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega zbog smanjenja intravaskularnog volumena ili dehidracije.

  Ketorolak je kontraindikovan u trudnoći, tokom porođaja ili dojenja (videti odeljak 4.6),

  Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija pre hirurških intervencija zbog inhibicije agregacije trombocita, i kontraindikovan je intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.

  Ketorolak inhibira funkciju trombocita i zbog toga je kontraindikovan kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem, pacijenata koji su imali hiruršku intervenciju sa visokim rizikom od krvarenja ili nepotpune hemostaze i kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja kao što su oni sa hemoragijskim dijatezama, uključujući poremećaje koagulacije.

  Kontraindikovan je i kod pacijenata na antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500- 5000 jedinica na 12 sati).

  Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno uzimaju acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2).

  Kombinacija ketorolaka sa pentoksifilinom je kontraindikovana.

  Istovremena terapija ketorolakom i probenecidom ili solima litijuma je kontraindikovana. Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa potpunim ili parcijalnim sindromom nosnih polipa,

  angioedemom ili bronhospazmom.

Epidemiološki dokazi ukazuju na to da ketorolak može biti povezan sa većim rizikom od nastanka ozbiljne GI toksičnosti, slične drugim NSAIL, posebno kada se koristi u neodobrenim indikacijama i/ili tokom produženog perioda (videti takođe odeljke 4.1, 4.2 i 4.3).

Trebalo bi izbegavati istovremenu primenu ketorolaka sa NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Neželjeni efekti se mogu svesti na minimum korišćenjem minimalne terapijske doze u najkraćem mogućem periodu koji je potreban za kontrolisanje simptoma (videti odeljak 4.2. i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike navedene u daljem tekstu).

Gastrointestinalne ulceracije, krvarenje i perforacije:

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije i perforacije, koje mogu biti fatalne, prijavljene su pri primeni svih NSAIL uključujući ketorolak, tokom lečenja, sa ili bez prethodnih simptoma ili podataka tokom istorije bolesti postojanja ozbiljnih GI događaja.

Kod starijih pacijenata je povećana učestalost neželjenih reakcija na NSAIL, posebno gastrointestinalnog krvarenja i perforacije koji mogu biti fatalni (videti odeljak 4.2). Rizik od nastanka GI krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak, kod pacijenata sa postojećom istorijom ulcera, posebno ukoliko je bio komplikovan hemoragijama ili perforacijama (videti odeljak 4.3), i kod starijih pacijenata. Rizik od klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja je dozno zavisan. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju sa najnižom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata trebalo bi razmotriti primenu kombinovane terapije sa protektivnim lekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtevaju istovremenu primenu malih doza acetilsalicilne kiseline, ili drugih lekova koji povećavaju rizik od nastanka gastrointestinalnih događaja (videti u daljem tekstu i odeljak 4.5). Ovaj rizik povezan sa godinama starosti zajednički je za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim pacijentima, stariji imaju produženo poluvreme eliminacije i smanjen klirens ketorolaka. Savetuje se duži interval između doza (videti odeljak 4.2).

NSAIL treba davati sa oprezom pacijentima koji su tokom istorije bolesti imali neku inflamatornu bolest creva (ulcerativni kolitis, Kronova bolest), jer se ova stanja mogu pogoršati (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa istorijom gastrointestinalne toksičnosti, posebno stariji, trebalo bi da prijave bilo koji neuobičajen abdominalni simptom (posebno gastrointestinalno krvarenje), posebno u inicijalnim fazama terapije. Kada se gastrointestinalno krvarenje ili ulceracije pojave kod pacijenata koji primaju ketorolak, lečenje treba obustaviti.

Trebalo bi obratiti pažnju na pacijente koji istovremeno uzimaju lekove koji mogu povećati rizik od ulceracija ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina ili anti-trombocitni agensi kao što je acetilsalicilna kiselina (videti odeljak 4.5),

Primena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kao i sa ostalim NSAIL, incidenca i težina gastrointestinalnih komplikacija se može povećati sa povećanjem doze i dužinom trajanja terapije ketorolakom. Rizik od klinički ozbiljnih gastrointestinalnih krvarenja je dozno- zavisan. Istorija peptičke ulkusne bolesti povećava mogućnost razvijanja ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija tokom terapije ketorolakom.

Hematološka dejstva:

Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne bi trebalo da primaju lek Toradol. Pacijenti na terapiji antikoagulansima mogu imati povećan rizik od krvarenja ukoliko istovremeno uzimaju lek Toradol. Istovremena primena ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500-5000 jedinica na svakih 12 sati) i dekstrana nije obimnije proučavana i takođe može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji su već na terapiji antikoagulansima ili kojima su potrebne male doze heparina, ne bi trebalo da primaju

ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu terapiju koja utiče na hemostazu bi trebalo pažljivo pratiti ukoliko istovremeno primaju i lek Toradol. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca klinički značajnih postoperativnih krvarenja je bila manja od 1%.

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vreme krvarenja. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom krvarenja, vremena krvarenja su produžena, ali ne izvan normalnog opsega od 2-11 minuta. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se vraća na normalu u roku od 24 do 48 sati nakon prestanka uzimanja ketorolaka.

Treba biti oprezan kada je stroga hemostaza od ključnog značaja, npr. kada se radi kozmetička hirurgija ili hirurške intervencije u dnevnoj bolnici, resekcija prostate ili tonzilektomija. Pojave hematoma i drugih znakova krvarenja rane i epistakse se dovode u vezu sa primenom leka Toradol. Lekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih nesteroidinih antiinflamatornih lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu, u pogledu rizika od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke bile fatalne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Jonson-ov sindrom, i toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su vrlo retko pri primeni NSAIL (videti odeljak 4.8).

Pacijenti su izloženi najvećem riziku za nastanak ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini slučajeva tokom prvog meseca terapije. Terapiju lekom Toradol treba obustaviti pri prvoj pojavi ospe, lezija na sluzokoži ili bilo kojih znakova preosetljivosti

Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mešoviti poremećaji vezivnog tkiva

Kod pacijenata sa sistemskim lupusom eritematozusom (SLE) i mešovitim poremećajima vezivnog tkiva može postojati povećan rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8).

Retencija natrijuma/tečnosti u kardiovaskularnim stanjima i periferni edemi

Potreban je oprez kod pacijenata sa istorijom hipertenzije i/ili poremećajem funkcije srca pošto je terapija NSAIL dovedena u vezu sa retencijom tečnosti i edemima.

Retencija tečnosti, hipertenzija i periferni edemi su primećeni kod pojedinih pacijenata koji primenjuju NSAIL, uključujući ketorolak i zbog toga ga treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom i sličnim stanjima.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti

Odgovarajuće praćenje i savetovanje neophodno je za pacijente sa postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer su zadržavanje tečnosti i edemi prijavljeni kod ovih pacijenata, povezani sa NSAIL terapijom.

Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u većim dozama) može biti povezana sa manjim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih efekata (npr. Infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava mogućnost pojave trombotičnih događaja kao što je infarkt miokarda, nema dovoljno podataka da bi se isključio ovakav rizik pri primeni ketorolaka.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, postojećom ishemijskom bolesti srca, oboljenjem perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnim bolestima treba da budu na terapiji ketorolakom samo nakon pažljivog razmatranja. Slična razmatranja trebalo bi napraviti pre iniciranja terapije pacijentima sa faktorima rizika od nastanka kardiovaskularnih bolesti (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus i pušenje).

Kardiovaskularna, bubrežna i hepatička oštećenja: Treba biti oprezan kod pacijenata sa stanjima koja dovode do smanjenja volumena krvi i/ili protoka krvi kroz bubrege, tamo gde bubrežni prostaglandini imaju potpornu ulogu u održavanju bubrežne perfuzije. Kod ovih pacijenata, primena NSAIL može da dovede do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da precipitira manifestnu bubrežnu insuficijenciju. Najvećem riziku su izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili teške dehidracije, pacijenti sa poremećajem bubrežne funkcije, srčanom insuficijencijom, disfunkcijom jetre, stariji pacijenti, kao i oni koji uzimaju diuretike. Bubrežnu funkciju treba pratiti kod ovih pacijenata. Obustavljanje terapije NSAIL, je po pravilu praćeno oporavkom i vraćanjem na stanje pre uvođenja ove terapije.

Neodgovarajuća nadoknada tečnosti/krvi tokom hirurške intervencije dovodi do hipovolemije, i može da

dovede do disfunkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava ako se uzima lek Toradol. Prema tome, treba korigovati gubitak tečnosti i savetuje se pažljivo praćenje ureje i kreatinina u serumu, kao i produkcije urina, sve dok pacijent ne postane normovolemičan. Kod pacijenata na dijalizi, klirens ketorolaka je smanjen na približno polovinu brzine, a terminalno poluvreme eliminacije je produženo približno tri puta (videti odeljak 4.3).

Dejstva na bubrege:

Kao i ostale NSAIL, i ketorolak bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije ili istorijom bubrežnih bolesti zato što je u pitanju snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Treba biti oprezan pošto je uočena renalna toksičnost prilikom primene ketorolaka i ostalih NSAIL kod pacijenata čije stanje dovodi do smanjenja volumena krvi i/ili protoka krvi kroz bubrege, tamo gde bubrežni prostaglandini imaju potpornu ulogu u održavanju bubrežne perfuzije.

Kod ovih pacijenata, primena ketorolaka i ostalih NSAIL može da dovede do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da precipitira manifestnu bubrežnu dekompenzaciju ili insuficijenciju. Najvećem riziku su izloženi pacijenti sa poremećajem bubrežne funkcije, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, disfunkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike i stariji pacijenti. Obustavljanje terapije ketorolakom ili druge nesteroidne antiinflamatorne terapije obično je praćeno oporavkom i vraćanjem na stanje pre uvođenja ove terapije.

Kao i sa primenom ostalih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, povećanje vrednosti ureje u serumu, kreatinina i kalijuma prijavljeno je prilikom primene ketorolak trometamola i može se pojaviti već nakon jedne doze leka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Pošto se ketorolak trometamol i njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega, pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (koncentracija kreatinina u serumu je veća od 160 mikromola/L) ne bi trebalo da primaju lek Toradol. Pacijenti sa manjim oštećenjem funkcije bubrega bi trebalo da primaju smanjene doze ketorolaka (koje ne prelaze 60 mg/dan IM ili IV) i njihovo stanje bubrega bi trebalo pažljivo pratiti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre usled ciroze nemaju nikakvih klinički relevantnih promena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom poluvremenu eliminacije.

Može doći do pojave graničnog porasta vrednosti jednog ili više testova funkcije jetre. Ove abnormalnosti mogu biti prolazne, mogu ostati neizmenjene, ili mogu napredovati tokom nastavka terapije. Do značajnih povećanja (većih od trostrukih normalnih vrednosti) glutamat piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat transaminaze u serumu (SGOT/AST) u serumu zabeležena su kod manje od 1% ispitanika u kontrolisanim kliničkim studijama. Ako se razviju klinički znaci i simptomi koji odgovaraju oboljenju jetre, ili ako dođe do sistemskih manifestacija, lek Toradol treba obustaviti.

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali ne ograničavajući, anafilaksu, bronhospazam, crvenilo, osip, hipertenziju, laringealni edem i angioedem) mogu se pojaviti kod pacijenata sa ili bez prisustva preosetljivosti na acetilsalicilnu kuselinu, ostale NSAIL ili ketorolak tokom istorije bolesti. One se takođe mogu javiti kod osoba sa istorijom angioedema, bronhospastičnih reakcija (npr. astme) i nosnih polipa.

Anafilaktoidne reakcije, poput anafilakse, mogu imati fatalan ishod. Zbog toga, ketorolak ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti kao ni kod pacijenata sa potpunim ili parcijalnim sindromom nosnih polipa, angioedemom i bronhospazmom (videti odeljak 4.3).

Mere opreza u vezi sa plodnošću

Primena leka Toradol, kao i bilo kog drugog leka koji inhibira ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, može smanjiti plodnost i stoga nije preporučljiva kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća sa začećem ili koje se podvrgavaju ispitivanjima za utvrđivanje reproduktivne sposobnosti.

Retencija tečnosti i edemi

Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su zabeleženi sa upotrebom ketorolaka i stoga ga treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene metotreksata pošto je prijavljeno da neki inhibitori sinteze prostaglandina smanjuju klirens metotreksata i time moguće povećavaju njegovu toksičnost.

Pedijatrijska primena:

Primena ketorolak tableta nije preporučljiva kod dece. Parenteralna primena ketorolaka nije preporučljiva kod dece mlađe od 2 godine.

Zloupotreba leka i zavisnost

Ketorolak nema potencijal da izazove zavisnost. Nisu primećeni simptomi obustave nakon naglog prekida terapije ketorolakom.

Lek Toradol sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ketorolak se u velikom procentu vezuje za proteine humane plazme (srednja vrednost 99,2%), a ovo vezivanje nije zavisno od koncentracije.

Sledeći lekovi NE smeju se primenjivati zajedno sa lekom Toradol:

Lek Toradol ne treba uzimati sa acetilsalicilnom kiselinom ili drugim NSAIL, uključujući i ciklooksigenaza-2 selektivne inhibitore zato što rizik od nastanka ozbiljnog neželjenog događaja povezanog sa NSAIL može biti značajno povećan (videti odeljak 4.3.).

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentracije tromboksana i produžava vreme krvarenja. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se vraća na normalu u roku od 24 do 48 sati nakon prestanka uzimanja ketorolaka.

Lek Toradol je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao što je varfarin, jer istovremeno uzimanje NSAIL i antikoagulanasa može da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (videti odeljak 4.3.).

Iako studije ne ukazuju na značajne interakcije između ketorolaka i varfarina ili heparina, istovremena primena ketorolaka i terapije koja utiče na hemostazu, uključujući terapijske doze antikoagulantne terapije (varfarin), profilaktičke male doze heparina (2500-5000 jedinica na svakih 12 sati) i dekstrane, može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Inhibicija renalnog klirensa litijuma, koja dovodi do povećanja koncentracije litijuma u plazmi,prijavljena je prilikom primene nekih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina. Prijavljeni su slučajevi povećanih koncentracija litijuma u plazmi tokom terapije ketorolakom.

Probenecid ne treba primenjivati istovremeno sa ketorolakom jer povećava koncentraciju ketorolaka u plazmi i produžava njegovo poluvreme eliminacije.

NSAIL ne treba primenjivati osam do dvanaest dana nakon primene mifepristona jer NSAIL mogu da umanje efekte mifepristona.

Kada se ketorolak primenjuje istovremeno sa okspentifilinom, postoji povećana sklonost ka krvarenju.

Sledeće lekove u kombinaciji sa lekom Toradol treba primenjivati uz oprez:

Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno daju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja (videti odeljak 4.4).

Postoji povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4) kada se antitrombocitni agensi i selektivni inhibitori preuzimanja serotonina daju u kombinaciji sa NSAIL.

Neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata, i na taj način mogu da

povećavaju njegovu toksičnost.

Ketorolak trometamin ne menja vezivanje digoksina za proteine plazme. In vitro ispitivanja su pokazala da pri terapijskim koncentracijama salicilata (300 mikrograma/mL), vezivanje ketorolaka se smanjuje sa otprilike 99,2% na 97,5% što predstavlja potencijalno dvostruko povećanje koncentracija nevezanog ketorolaka u plazmi. Terapijske koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama, acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nisu menjale vezivanje ketorolaka za proteine.

Ketorolak rastvor za injekcije kod normovolemičnih zdravih osoba smanjuje diuretički odgovor na furosemid za otprilike 20 % tako da posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa srčanom dekompenzacijom.

Istovremena primena sa diureticima može dovesti do smanjenog diuretičkog dejstva i povećati rizik od nefrotoksičnosti NSAIL.

Kao i sa svim drugim NSAIL, savetuje se oprez kada se istovremeno daje ciklosporin zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Postoji potencijalni rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL uzima sa takrolimusom.

NSAIL mogu smanjiti dejstvo diuretika i antihipertenzivnih lekova kao što su beta-blokatori. Rizik od akutne renalne insuficijencije, koja je obično reverzibilna, može biti povećan kod nekih pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (npr. pacijenti sa dehidratacijom ili pacijenti starijeg životnog doba) kada se ACE inhibitori i/ili antagonisti angiotenzin II receptora kombinuju sa NSAIL. Iz tog razloga bi ovu kombinaciju trebalo primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata, Na početku ove kombinovane terapije, treba izvršiti adekvatnu titraciju doza i posvetiti pažnju praćenju bubrežne funkcije nakon početka istovremene terepije, a zatim je treba periodično pratiti.

NSAIL mogu pogoršati srčanu insuficijenciju, smanjiti GFR i povećati vrednosti kardiotoničnih glikozida u plazmi prilikom istovremene primene.

Ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom opioidnom analgezijom kada se primenjuje u tretmanu akutnog postoperativnog bola.

Oralna primena ketorolak film tableta nakon masnog obroka dovodi do smanjena maksimalne koncentracije i odloženog vremena postizanja maksimalne koncentracija ketorolaka za oko 1 sat. Antacidi ne utiču na stepen resorpcije.

Podaci dobijeni primenom kod životinja ukazuju na to da primena NSAIL može povećati rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primenom hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu imati povećan rizik od razvoja konvulzija.

NSAIL primenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka hematološke toksičnosti. Postoji dokaz o povećanju rizika za nastanak hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su dobijali istovremeno zidovudin i ibuprofen.

Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama i kod ljudi koje bi ukazale na to da ketorolak trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre koji mogu da metabolizuju ovaj lek ili druge lekove. Zbog toga se ne očekuje da lek Toradol izmeni farmakokinetiku drugih lekova zbog indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.

Trudnoća

Nije utvrđena bezbednost upotrebe leka Toradol kod trudnih žena. Nije bilo dokaza o teratogenosti na pacovima ili kunićima koji su bili uključeni u ispitivanje sa dozama ketorolaka koje su bile toksične po majku. Produžetak perioda gestacije i/ili odloženi porođaj zabeleženi su na pacovima. Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prodiru u fetus i mleko životinja. Ketorolak je detektovan i u humanom mleku u malim količinama. Nije utvrđena bezbednost upotrebe kod trudnih žena. Kod ljudi je zabeležena pojava urođenih

anomalija povezana sa uzimanjem NSAIL, ali je učestalost mala i nema prepoznatljivu pravilnost. U svetlu poznatih efekata NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja duktusa arteriosusa). Ketorolak je kontraindikovan u trudnoći, tokom porođaja ili kod majki koje doje.

Videti odeljak 4.4. u vezi sa fertilitetom kod žena. Ketorolak prolazi placentu u obimu od približno 10%.

Porođaj i rađanje:

Ketorolak je kontraindikovan tokom porođaja i rađanja zato što putem inhibitornog dejstva na sintezu prostaglandina, može negativno da utiče na fetalnu cirkulaciju i tako inhibira kontrakcije uterusa, čime se povećava rizik od uterusnih krvarenja.

Može postojati povećana sklonost ka krvarenju i kod majke i kod deteta (videti odeljak 4.3).

Majke koje doje:

Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prelaze u fetus i mleko životinja. Ketorolak je detektovan i u humanom mleku u malim koncentracijama. Prema tome, ketorolak je kontraindikovan kod majki koje doje.

Kod nekih pacijenata sa upotrebom leka Toradola mogu se javiti omaglice, pospanost, glavobolje, vrtoglavice, nesanica, zamor, poremećaji vida ili depresija. Ako pacijent oseti ova, ili bilo koja druga neželjena dejstva, ne bi trebalo da upravlja vozilima, niti da rukuje mašinama.

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti kod pacijenata koji primaju ketorolak; frekvencije javljanja su nepoznate, zbog toga što su prijavljivane dobrovoljno od strane populacije čiji broj nije pouzdan.

Gastrointestinalni poremećaji: najčešće prijavljivana neželjena dejstva pripadaju gastrointestinalnim. Mogu se javiti peptički ulkusi, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvavljenje, ponekad sa fatalnim ishodom, posebno kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4). Tokom primene leka su prijavljeni: mučnina, povraćanje, dijareja, opstipacija, dispepsija, abdominalni bol, osećaj nelagodnosti u abdomenu, melena, hematemeza, stomatitis, ulcerozni stomatitis, podrigivanje, nadimanje, ezofagitis, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvavljenje, pankreatitis, suva usta, egzacerbacija kolitisa i Kronove bolesti (videti odeljak 4.4.). Nešto ređe, prijavljen je gastritis.

Infekcije i infestacije: aseptični meningitis (posebno kod pacijenata sa postojećim autoimunskim poremećajima, kao što su sistemski lupus eritematozus, mešoviti poremećaj vezivnog tkiva), sa simptomima kao što su ukočen vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, povišena telesna temperatura ili dezorijentacija (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema: trombocitopenija

Dodatno primećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija i hemolitička anemija.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaksa, anafilaktoidne reakcije (koje takođe mogu imati fatalni ishod), reakcije preosetljivosti kao što su bronhospazam, naleti crvenila, osip, hipotenzija, laringealni edem.

Ovi događaji se takođe mogu pojaviti kod osoba sa angioedemom, bronhospastičnim reakcijama tokom istorije bolesti (npr. astma i nosni polipi)

Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, hiperkalemija, hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji: poremećaj mišljenja, depresija, insomnija, anksioznost, nervoza, psihotične reakcije, noćne more, halucinacije, euforija, poremećaj koncentracije, pospanost, stanje konfuzije

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konvulzije, parestezije, hipekinezija, poremećaj čula ukusa.

Poremećaji oka: poremećaj vida, smetnje, optički neuritis

Poremećaji uha i labirinta: tinitus, oštećenje i gubitak sluha, vrtoglavica.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: akutno oštećenje funkcije bubrega, učestalo mokrenje, intersticijalni nefritis, nefrotski sindrom, retencija urina, oligurija, hemolitički uremički sindrom, bol u predelu bubrega (sa ili bez hematurije i azotemije). Kao i sa drugim lekovima koji inhibiraju renalnu sintezu prostaglandina, znaci oštećenja funkcije bubrega, kao što su povećanje vrednosti kreatinina i kalijuma mogu se javiti posle jedne doze ketorolaka.

Kardiološki poremećaji: palpitacije, bradikardija, srčana insuficijencija.

Vaskularni poremećaji: hipertenzija, hipotenzija, pojava hematoma, naleti crvenila, bledilo lica, postoperativno krvarenje rana.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da primena COX-inhibitora i nekih NSAIL (posebno u većim dozama) može biti povezana sa malim povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (npr. infarkta miokarda ili moždanog udara),(videti odeljak 4.4). Iako nema dokaza da ketorolak može povećati rizik od trombotičkih događaja) kao što je infarkt miokarda, nema dovoljno podataka koji bi sa sigurnošću isključili ovaj rizik pri primeni ketorolaka.

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki : poremećaj fertiliteta kod žena.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: astma, dispneja, edem pluća. Dodatno primećena je i epistaksa.

Hepatobilijarni poremećaji: hepatitis, holestatska žutica, oštećenje funkcije jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dermatitis, makulopapulozna ospa, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem, znojenje, bulozne reakcije kože uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma retko).

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mijalgija, funkcionalni poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: povećana žeđ, astenija, edemi, povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene, povišena telesna temperatura, bol u grudima.

Dodatno, primećeni su slabost, zamor, povećanje telesne mase

Ispitivanja: produženo vreme krvarenja, povećane vrednosti uree i kreatinina u serumu, poremećaj funkcionalnih testova jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Pojedinačna predoziranja ketorolakom su različito povezivana sa abdominalnim bolom, mučninom, povraćanjem, hiperventilacijom, peptičkim ulkusima i/ili erozivnim gastritisom i bubrežnom disfunkcijom koji se povlače nakon prekida doziranja.

Može se javiti gastrointestinalno krvarenje. Hipertenzija, akutno oštećenje funkcije bubrega, depresija disanja i koma se mogu javiti nakon ingestije NSAIL, ali to se dešava retko.

Primećene su takođe glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorjentacija, eksitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus, i nesvestice. Prijavljeni su i retki slučajevi dijareje i povremene konvulzije.

Terapija:

Pacijente bi nakon predoziranja NSAIL trebalo zbrinuti simptomatskom i suportivnom terapijom. Ne postoje specifični antidoti. Dijaliza ne uklanja značajno ketorolak iz krvotoka.

Tokom jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba razmotriti davanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih pacijenata, treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja potencijalo fatalne prekomerne doze.

Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju jetre i bubrega treba pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon uzimanja potencijalno toksične doze. Česte ili dugotrajne konvulzije treba lečiti intravenski primenjenim diazepamom. Ostale mere mogu biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.