Amitriptyline Remedica 25mg film tableta

Osnovne informacije

A - Lekovi koji se propisuju i izdaju na obrascu lekarskog recepta
Р -
Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja psihijatra ili neuropsihijatra ili neurologa.
Nema podataka.
film tableta
REMEDICA LTD
FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD

Pakovanja

film tableta; 25mg; blister, 3x10kom
A
119,75 DIN
50,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
75 mg
1072763
DDD
JKL
* Prikazana cena je izračunata tako što je ceni na veliko sa RFZO dodato 12% marže i 10% poreza. Cena je samo procena i može da varira.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Amitriptyline Remedica indikovan je:

  • u terapiji velikog depresivnog poremećaja kod odraslih;

  • u terapiji neuropatskog bola kod odraslih;

  • u profilaksi hronične glavobolje tenzionog tipa (engl. chronic tension type headache - CTTH) kod odraslih;

  • u profilaksi migrene kod odraslih;

  • u terapiji noćnog mokrenja (lat. enuresis nocturna) kod dece uzrasta 6 godina i starije, kada je isključena organska patologija kao što je na primer spina bifida i slična oboljenja, i nije postignut nikakav odgovor na ostale nefarmakološke i farmakološke metode, uključujući i spazmolitike i lekove povezane sa vazopresinom. Terapiju lekom Amitriptyline Remedica može da propiše lekar sa iskustvom u lečenju perzistentnog noćnog mokrenja.

Doziranje i način primene

Doziranje

Nije moguće postići sve šeme doziranja sa svim farmaceutskim oblicima/jačinama. Za početne doze, kao i za naknadna povećanja doze treba odabrati odgovarajuću formulaciju/jačinu.

Veliki depresivni poremećaj

Lečenje treba započeti malim dozama i postepeno povećavati, pažljivo vodeći računa o kliničkom odgovoru i podnošljivosti leka.

Odrasli

Početna doza kod odraslih je 25 mg primenjena 2 puta dnevno (50 mg dnevno). Ukoliko je neophodno, doza se može povećavati svakog dana za 25 mg sve dok se ne dostigne doza od 150 mg dnevno podeljeno u dve doze.

Doza održavanja je najniža efektivna doza.

Pacijenti stariji od 65 godina i pacijenti sa kardiovaskularnim oboljenjem

Početna doza je od 10 mg – 25 mg dnevno.

Dnevna doza se može povećavati sve de 100 mg – 150 mg, podeljeno u dve doze, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti.

Dnevne doze veće od 100 mg treba primenjivati uz oprez. Doza održavanja je najniža efektivna doza.

Pedijatrijska populacija

Amitriptilin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina, s obzirom na to da dugoročna bezbednost i efikasnost nije ustanovljena (videti odeljak 4.4).

Trajanje terapije

Antidepresivno dejstvo se obično uspostavlja nakon 2 - 4 nedelje. Terapija antidepresivima predstavlja simptomatsku terapiju pa se zato mora nastaviti u odgovarajućem vremenskom periodu, obično 6 meseci nakon oporavka, kako bi se sprečila pojava relapsa.

Neuropatski bol, profilaksa hronične glavobolja tenzionog tipa i profilaksa migrene kod odraslih

Dozu treba individualno titrirati do doze koja obezbeđuje adekvatnu analgeziju sa podnošljivim neželjenim reakcijama na lek. Uopšteno, treba primeniti najnižu efektivnu dozu u najkraćem vremenskom periodu potrebnom za lečenje simptoma.

Odrasli

Preporučene doze su 25 mg – 75 mg, primenjeno uveče. Doze koje su više od 100 mg treba primenjivati sa oprezom.

Početne doze su 10 mg – 25 mg, primenjeno uveče. Doza se može povećavati za 10 mg - 25 mg na svakih 3 – 7 dana u okviru granica podnošljivosti.

Potrebna doza može se primeniti jednom dnevno ili se može podeliti u dve doze. Ne preporučuje se primena pojedinačne doze od 75 mg.

Analgetičko dejstvo se obično uočava nakon 2 – 4 nedelje doziranja.

Pacijenti stariji od 65 godina i pacijenti sa kardiovaskularnim oboljenjem

Preporučena početna doza je 10 mg – 25 mg, primenjeno uveče. Doze iznad 75 mg treba primenjivati sa oprezom.

Uopšteno, preporučuje se započinjenje terapije u nižem doznom opsegu, shodno preporukama za odrasle. Doza se može povećavati, u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta i podnošljivosti.

Pedijatrijska populacija

Amitriptilin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina, s obzirom na to da dugoročna bezbednost i efikasnost nije ustanovljena (videti odeljak 4.4).

Trajanje terapije

Neuropatski bol

Lečenje je simptomatsko pa se stoga može nastaviti u odgovarajućem vremenskom periodu. Kod mnogih pacijenata, trajanje terapije može trajati i nekoliko godina. Preporučuju se redovne kontrole kako bi se utvrdilo da je nastavak terapije odgovarajući za pacijenta.

Profilaksa hronične glavobolje tenzionog tipa i profilaksa migrene kod odraslih

Terapija se mora sprovoditi u odgovarajućem vremenskom periodu. Kako bi se utvrdilo da je nastavak terapije odgovarajući za pacijenta preporučuju se redovne kontrole.

Noćno mokrenje

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze za:

  • decu uzrasta od 6 do 10 godina su 10 mg – 20 mg. Za ovaj uzrast treba koristiti prikladniji farmaceutski oblik;

  • decu od 11 godina i starijeg uzrasta: 25 mg – 50 mg dnevno.

Dozu treba povećavati postepeno. Dozu treba primenjivati 1 do 1,5 sat pre spavanja.

Pre početka primene terapije amitriptilinom potrebno je uraditi EKG kako bi se iskljčio sindrom produženog QT intervala.

Trajanje terapije

Maksimalni period trajanja terapije ne sme biti duži od 3 meseca.

Ukoliko je potrebno ponoviti terapiju amitriptilinom, potrebno je sprovesti medicinske preglede na svaka 3 meseca.

Prilikom obustavljanja terapije, dozu amitriptilina treba smanjivati postepeno. Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lek se može davati u uobičajenim dozama kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Savetuje se oprez pri doziranju i kada je moguće i određivanje koncentracije leka u serumu.

Inhibitori citohroma P450 izoenzima CYP2D6

Potrebno je razmotriti niže doze amitriptilina ukoliko se u terapiju uvodi snažan CYP2D6 inhibitor (kao što su na primer bupropion, hinidin, fluoksetin, paroksetin) a u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta (videti odeljak 4.5).

Poznati slabi metabolizeri CYP2D6 ili CYP2C19

Kod ovih pacijenata se mogu javiti povišene koncentracije amitriptilina i njegovog aktivnog metabolita nortriptilina u plazmi. Potrebno je razmotriti smnanjenje doze i to 50 % od preporučene početne doze.

Način primene

Lek Amitriptyline Remedica je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati sa vodom.

Prekid terapije

Prilikom obustavljanja terapije, dozu amitriptilina treba smanjivati postepeno tokom nekoliko nedelja.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na aktivnu supstancu, triciklične antidepresive ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Nedavni infarkt miokarda. Bilo koji stepen srčanog bloka ili poremećaja srčanog ritma i insuficijencija koronarnih arterija.

  • Istovremena primena sa inhibitorima monoaminooksidaze (engl. monoamine oxidase- MAO) je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

  • Istovremena primena amitriptilina i MAO inhibitora može izazvati serotoninski sindrom (kombinacija simptoma koja uključuje agitaciju, konfuziju, tremor, mioklonus i hipertermiju).

  • Terapija amitriptilinom može biti započeta 14 dana nakon prestanka primene ireverzibilnog neselektivnog MAO inhibitora i najmanje jedan dan nakon prestanka primene reverzibilnog moklobemida. Terapija MAO inhibitorima može biti započeta 14 dana nakon prestanka primene amitriptilina.

  • Teško oboljenje jetre.

  • Porfirija.

  • Primena kod dece uzrasta mlađeg od 6 godina.

Posebna upozorenja

Amitriptilin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj anamnezi imaju epilepsiju, kao i kod onih pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili feohromocitomom.

Kod pacijenata koji imaju dijabetes može doći do promene koncentracije šećera u krvi.

Postoji verovatnoća da će se usled primene visoke doze javiti srčane aritmije i teška hipotenzija, a koje se takođe mogu javiti i kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem srca usled primene uobičajenih doza.

Produženje QT intervala

Prijavljeni su slučajevi produžetka QT intervala i aritmije za vreme post-marketinškog perioda. Savetuje se oprez kod pacijenata sa značajnom bradikardijom, kod pacijenata sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom ili kod pacijenata koji istovremeno primenjuju i lekove koji produžavaju QT interval.

Poznato je da su poremećaji koncentracija elektrolita (hipokalemija, hiperkalemija, hipomagnezemija) stanja koja povećavaju rizik od nastanka aritmija.

Anestetici primenjeni za vreme terapije tricikličnim i tetracikličnim antidepresivima mogu povećati rizik od nastanka aritmija i hipotenzije. Ukoliko je moguće, ove lekove treba isključiti nekoliko dana pre hirurškog zahvata, a ukoliko je hitna operacija neizbežna, anesteziolog treba biti obavešten o tome da je pacijent na terapiji ovim lekovima.

Neophodan je veliki oprez kada se amitriptilin primenjuje kod pacijenata sa hipertireozom ili kod pacijenata koji su na terapiji lekovima za lečenje štitaste žlezde jer može doći do razvoja srčanih aritmija.

Stariji pacijenti su posebno podložni ortostatskoj hipotenziji.

Ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajem, retencijom urina, hipertrofijom prostate, hipertireodizmom, paranoidnom simptomatologijom i uznapredovalim hepatičkim ili kardiovaskularnim oboljenjem, stenozom pilorusa i paralitičkim ileusom.

Kod pacijenata sa retkim stanjem plitke prednje komore i uskog ugla komore oka, može doći do napada akutnog glaukoma kao posledica dilatacije zenice.

Suicid/suicidalne misli

Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Sve dok se ne postigne značajna remisija, ovaj rizik traje. S obzirom na to da se može desiti da se poboljšanje ne javi tokom prvih nekoliko ili više nedelja trajanja terapije, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok se ne pojave prvi znaci poboljšanja. Opšte kliničko iskustvo je takvo da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.

Poznato je da pacijenti koji u svojoj anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom ili oni koji pokazuju značajan stepen suicidalnih ideacija pre početka primene terapije, imaju povećani rizik od suicidalnih misli ili pokušaja suicida i treba ih pažljivo pratiti za vreme trajanja terapije. Meta analize placebo kontrolisanih kliničkih studija antidepresiva, sprovedenih kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala su povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri primeni antidepresiva u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, i to kod osoba mlađih od 25 godina.

Tokom lečenja, a posebno na početku primene terapije i nakon promene doze, potrebno je pažljivo pratiti pacijente, pogotovo one koji su pod povećanim rizikom. Pacijente (i njihove negovatelje) treba upozoriti da prate i odmah zatraže savet lekara ukoliko se pojavi bilo kakvo kliničko pogoršanje stanja, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promene ponašanja.

Kod pacijenata sa manično-depresivnim poremećajem, može se desiti da dođe do pomeranja ka fazi manije. Ukoliko se dogodi da pacijent uđe u fazu manije, lečenje amitriptilinom treba prekinuti.

Kao što je slučaj i sa drugim psihotropnim lekovima, amitriptilin može modifikovati odgovor organizma na insulin i glukozu, što dalje uslovljava prilagođavanje terapije antidijabetikom kod pacijenata koji imaju dijabetes. Dodatno, depresija kao bolest, sama po sebi, može uticati na promenu balansa glukoze.

Prijavljena je hiperpireksija pri primeni tricikličnih antidepresiva istovremeno sa antiholinergicima ili neurolepticima, posebno kada se primenjuju u uslovima vremenskih prilika sa visokom temperaturom.

Nakon produžene primene, nagli prekid terapije može izazvati simptome obustave kao što su glavobolja, slabost, insomnija i razdražljivost.

Amitriptilin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (engl. Selective serotonin reuptake inhibitors- SSRI) (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Noćno mokrenje

Pre početka terapije amitriptilinom, potrebno je uraditi EKG kako bi se isključio sindrom produženog QT intervala.

Kada se amitriptilin primenjuje u terapiji noćnog mokrenja ne treba ga kombinovati sa antiholinergicima.

Takođe, može doći do razvoja suicidalnih misli i ponašanja na početku terapije antidepresivima za lečenje poremećaja koji nisu depresija; stoga, i pri lečenju noćnog mokrenja treba primeniti iste mere opreza koje se primenjuju kod lečenja pacijenata sa depresijom.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o bezbednosti dugoročne primene kod dece i adolescenata, a koji se tiču rasta, sazrevanja i kognitivnog razvoja i ponašanja (videti odeljak 4.2).

Ukoliko je to moguće, treba izbegavati primenu kod pacijenata sa krvnim diskrazijama i epilepsijom u anamnezi.

Amitriptilin treba primenjivati sa oprezom kada se koristi za lečenje depresivne komponente shizofrenije, jer može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma. Može doći do pogoršanja paranoidnih deluzija, sa ili bez neprijateljskog ponašanja. U ovakvim slučajevima, potrebno je istovremeno dati i neki lek iz grupe neuroleptika, ili dozu amitriptilina treba smanjiti.

Osim ako nije neophodno, ne savetuje se kombinovana primena amitriptilina i elektrokonvulzivne terapije (engl. electroconvulsive therapy- ECT).

Hiponatremija je povezana sa svim tipovima antidepresiva i treba je uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih dođe do razvoja pospanosti, konfuzije ili konvulzija tokom njihove primene, a obično se javlja kod starijih pacijenata usled neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (videti odeljak 4.8).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat i ne sme se primenjivati kod pacijenata sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom.

Interakcije

Uticaj amitriptilina na druge lekove Kontraindikovane kombinacije:

MAO inhibitori (neselektivni i selektivni A (moklobemid) i B (selegilin)) - zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma (videti odeljak 4.3).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Simpatomimetici: Amitriptilin može pojačati kardiovaskularna dejstva adrenalina, efedrina, izoprenalina, noradrenalina, fenilefrina i fenilpropanolamina (primenjeni u lokalnoj i opštoj anesteziji, nazalni dekongestivi).

Blokatori adrenergičkih neurona: triciklični antidepresivi mogu neutralisati antihipertenzivno dejstvo antihipertenziva sa centralnim dejstvom kao što su gvanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin i metildopa. Za vreme trajanja terapije tricikličnim antidepresivima, preporučljivo je pregledati svu antihipertenzivnu terapiju. Postoji povećan rizik od nastanka hipertenzije usled povlačenja klonidina iz terapije.

Antiholinergici: triciklični antidepresivi mogu pojačati dejstva ovih lekova na oko, centralni nervni sistem, creva i mokraćnu bešiku. Istovremenu primenu ovih lekova treba izbegavati usled povećanog rizika od nastanka paralitičkog ileusa, hiperpireksije, itd.

Lekovi koji produžavaju QT interval uključujući antiaritmike kao što su amjodaron (izbegavati istovremenu primenu), dizopiramid, prokainamid, propafenon, hinidin, antihistamici astemizol i terfenadin, neki antipsihotici (naročito pimozid, sertindol, tioridazin i klozapin), cisaprid, halofantrin, i sotalol mogu povećati verovatnoću ventrikularnih aritmija kada se primenjuju istovremeno sa tricikličnim antidepresivima.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni amitriptilina i metadona zbog mogućih aditivnih dejstava na QT interval i povećanog rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih dejstava.

Takođe se savetuje oprez pri istovremenoj primeni amtriptilina i diuretika koji ne štede kalijum (npr. furosemid).

Tioridazin: istovremenu primenu amitriptilina i tioridazina (CYP2D6 supstrata) treba izbegavati zbog inhibicije metabolizma tioridazina, a samim tim i posledičnog povećanja rizika od pojave kardioloških neželjenih dejstava.

Tramadol: istovremena upotreba tramadola (CYP2D6 supstrata) i tricikličnih antidepresiva (amitriptilina), povećava rizik od epileptičnih napada i serotoninskog sindroma. Dodatno, ova kombinacija može da inhibira metabolizam tramadola do njegovog aktivnog metabolita i time dovede do povećanja njegove koncentracije koja dalje potencijalno može izazvati toksičnost opoidnim lekovima.

Antimikotici kao što su flukonazol i terbinafin mogu da dovedu do povećanja koncentracije tricikličnih antidepresiva u serumu i prateće toksičnosti. Može doći i do pojave sinkopa i torsade de pointes.

Kombinacije koje zahtevaju mere opreza

Depresori CNS: amitriptilin može pojačati sedativno dejstvo alkohola, barbiturata i drugih depresora CNS.

Uticaj drugih lekova na amitriptilin

Triciklični antidepresivi, uključujući i amitriptilin, primarno se metabolišu putem izoenzima hepatičkog citohroma P450 - CYP2D6 i CYP2C19, koji su polimorfni unutar populacije. Ostali izoenzimi koji su uključeni u metabolizam amitriptilina su CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9.

CYP2D6 inhibitori: razni lekovi, kao što su na primer neuroleptici, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, beta blokatori i antiaritmici mogu inhibirati izoenzim CYP2D6. Primeri snažnih CYP2D6 inhibitora uključuju bupropion, fluoksetin, paroksetin i hinidin. Ovi lekovi mogu da dovedu do značajnog smanjenja metabolizma tricikličnih antidepresiva i značajnog povećanja njihove koncentracije u plazmi. Treba imati u vidu praćenje koncentracija tricikličnih antidepresiva u plazmi uvek kada se primenjuju istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da su inhibitori CYP2D6 izoenzima. Može biti neophodno prilagođavanje doze amitriptilina (videti odeljak 4.2).

Ostali inhibitori citohroma P450: cimetidin, metilfenidat i blokatori kalcijumskih kanala (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati koncentracije tricikličnih antidepresiva u plazmi i prateće toksičnosti. Zapaženo je da antimikotici kao što su flukonazol (CYP2C9 inhibitor) i terbinafin (CYP2D6 inhibitor) povećavaju koncentracije amitriptilina i nortriptilina u serumu.

Amitriptilin se u manjem obimu metaboliše preko izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Ipak, pokazano je da fluvoksamin (snažan CYP1A2 inhibitor) povećava koncentraciju amitriptilina u plazmi, stoga ovu kombinaciju treba izbegavati. Mogu se očekivati klinički značajne interakcije sa istvremenom upotrebom amitriptilina i snažnih CYP3A4 inhibitora kao što su ketokonazol, itrakonazol i ritonavir.

Triciklični antidepresivi i neuroleptici međusobno jedni drugima inhibiraju metabolizam, što može dovesti do sniženja praga konvulzija i epileptičnih napada. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze ovih lekova.

Induktori citohroma P450: oralni kontraceptivi, rifampicin, fenitoin, barbiturati, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum) mogu povećati metabolizam tricikličnih antidepresiva i na taj način dovesti do sniženja koncentracija tricikličnih antidepresiva u plazmi, a samim tim i do smanjenja antidepresivnog odgovora.

U prisustvu etanola došlo je do povećanja koncentracija slobodnog amitriptilina i nortriptilina u plazmi. Agonisti alfa-2 adrenoreceptora: istovremenu primenu sa apraklonidinom i brimonidinom treba izbegavati. Altretamin: rizik od teške posturalne hipotenzije.

Anestetici: istovremena primena može povećati rizik od aritmija i hipotenzije. Ukoliko je neophodna operacija, potrebno je obavestiti anesteziologa da je pacijent na terapiji ovim lekom (videti odeljak 4.4).

Analgetici: postoji mogućnost od pojačanja neželjenih dejstava nakon primene sa nefopamom, i pojačane analgezije nakon primene sa morfinom. Nakon primene tricikličnih antidepresiva sa tramadolom, može doći do povećanog rizika od toksičnosti po CNS. Postoji mogućnost pojačane sedacije pri istovremenoj primeni sa opioidnim analgeticima.

Antibakterijski lekovi: istovremena primena linezolida može rezultovati ekscitacijom CNS-a i hipertenzijom.

Anksiolitici i hipnotici: istovremena primena pojačava sedativno dejstvo. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni velikih doza ethlorvinola. Prolazni delirijum je prijavljen kod pacijenata koji su istovremeno uzimali 1 g ethlorvinola i 75-150 mg amitriptilina.

Disulfiram: istovremena primena može inhibirati metabolizam tricikličnih antidepresiva. Prijavljen je delirijum kod pacijenata koji su uzimali amitriptilin sa disulfiramom.

Diuretici: povećan rizik od nastanka posturalne hipotenzije.

Dopaminergici: istovremenu primenu sa entakaponom treba izbegavati. Prijavljen je toksičan uticaj na CNS prilikom istovremene primene sa selegilinom.

Miorelaksansi: istovremenom primenom sa baklofenom, pojačava se njegovo miorelaksantno dejstvo.

Nitrati: smanjeno dejstvo sublingvalnih nitrata (zbog suvoće usta).

Estrogeni i progestageni: iako oralni kontraceptivi antagonizuju antidepresivno dejstvo, neželjena dejstva mogu da budu pojačana usled povišenih koncentracija tricikličnih antidepresiva u plazmi.

Sibutramin: ne preporučuje se istovremena primena zbog povećanog rizika od CNS toksičnosti.

Natrijum-valproat i valpromid: nakon istovremene primene sa natrijum-valproatom i valpromidom može doći do povećanja koncentracije amitriptilina u plazmi. Stoga se preporučuje praćenje kliničkog stanja pacijenta.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o izloženosti amitriptilina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena amitriptilina tokom trudnoće, osim ako je jasno da je to neophodno i jedino nakon pažljive procene koristi i rizika.

Tokom hronične upotrebe i nakon primene u poslednjim nedeljama trudnoće, mogu se javiti simptomi obustave terapije kod novorođenčeta. Ovo može uključivati iritabilnost, hipertoniju, tremor, nepravilno disanje, teškoće pri uzimanju tečnosti, jako plakanje i moguće antiholinergičke simptome (retencija urina, konstipacija).

Dojenje

Amitriptilin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mleko (što odgovara 0,6%-1% od ukupne doze kod majke). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija amitriptilinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amitriptilinom za ženu.

Plodnost

Amitriptilin smanjuje stopu začeća kod pacova (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o uticaju amitriptilina na plodnost kod ljudi.

Upravljanje vozilom

Lek Amitriptyline Remedica ima snažan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amitriptilin je lek sa sedativnim dejstvom.

Može se očekivati da pacijenti kojima je propisana psihotropna terapija imaju određen poremećaj opšte pažnje i koncentracije i treba ih upozoriti na njihovu sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama. Ova neželjena dejstva mogu biti pojačana istovremenom primenom alkohola.

Neželjena dejstva

Amitriptilin može izazvati neželjena dejstva slična onima koje izazivaju ostali triciklični antidepresivi. Neka od dole navedenih neželjenih dejstava, kao što su na primer glavobolja, tremor, poremećaj pažnje, konstipacija i smanjen libido takođe mogu biti simptomi depresije i obično se ublažavaju onda kada se stanje pacijenta sa depresijom poboljša.

Za klasifikaciju učestalosti neželjenih dejstava korišćena je sledeća konvencija:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA klasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcije
Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko Depresija koštane srži, uključujući agranulocitozu, eozinofiliju, leukopeniju, trombocitopeniju i purpuru
Poremećaji metabolizma i ishrane Retko Smanjen apetit
Nepoznato Povećana ili smanjena koncentracija glukoze u krvi. Pojačan apetit. Anoreksija.
Psihijatrijski poremećaji Veoma često Agresija
Često Stanja konfuzije, smanjen libido, agitacija.
Povremeno Hipomanija, manija, anksioznost, insomnija, noćne more.
Retko Delirijum (kod starijih pacijenata), halucinacije, suicidalne misli ili ponašanje*.
Nepoznato Paranoja.
Poremećaji nervnog sistema Veoma često Somnolencija, tremor, vrtoglavica, glavobolja, pospanost, poremećaj govora (dizartrija).
Često Poremećaj pažnje, disgeuzija, parestezije, ataksija.
Povremeno Konvulzije.
Veoma retko Akatizija, polineuropatija.
Nepoznato Slabost, poremećaj koncentracije, dezorijentacija, deluzije, nemir, periferna neuropatija, poremećaj koordinacije, ekstrapiramidalni poremećaj.
Poremećaji oka Veoma često Poremećaj akomodacije.
Često Midrijaza.
Veoma retko Akutni glaukom.
Nepoznato Zamućen vid, suvoća oka.
Poremećaji uha i labirinta Povremeno Tinitus.
Kardiološki poremećaji Veoma često Palpitacije, tahikardija.
Često Atrioventrikularni blok, blok leve i desne grane Hisovog snopa.
Povremeno Stanja kolapsa, pogoršanje srčane insuficijencije.
Retko Aritmije.
Veoma retko Kardiomiopatija, torsade de pointes.
Nepoznato Hipersenzitivni miokarditis, infarkt miokarda.
Vaskularni poremećaji Veoma često Ortostatska hipotenzija.
Povremeno Hipertenzija.
Nepoznato Hipertermija, moždani udar.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često Kongestija nosa.
Veoma retko Alergijsko zapaljenje plućnih alveola i plućnog tkiva, redom (alveolitis, Loeffler-ov sindrom).
Gastrointestinalni poremećaji Veoma često Suvoća usta, konstipacija, nauzeja.
Povremeno Dijareja, povraćanje, edem jezika.
Retko Uvećanje pljuvačnih žlezda, paralitički ileus.
Nepoznato Epigastrični distres, stomatitis, crno prebojen jezik.
Hepatobilijarni poremećaji Retko Žutica.
Povremeno Poremećaj funkcije jetre (npr. holestatska hepatoza).
Nepoznato Hepatitis.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma često Hiperhidroza.
Povremeno Osip, urtikarija, edem lica.
Retko Alopecija, fotosenzitivne reakcije.
Nepoznato Pruritus.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Često Poremećaj mokrenja.
Povremeno Retencija urina.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Često Erektilna disfunkcija.
Povremeno Galaktoreja.
Retko Ginekomastija.
Nepoznato Uvećanje dojki, oticanje testisa, promene libida, poremećaj seksualne funkcije, sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (ADH).
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Često Umor, osećaj žeđi.
Retko Pireksija.
Ispitivanja Veoma često Povećanje telesne mase.
Često Poremećaj EKG-a, produženje QT intervala, produženje QRS intervala, hiponatremija.
Povremeno Povećan intraokularni pritisak.
Retko Smanjenje telesne mase. Poremećaj rezultata testova funkcije jetre, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti transaminaza.

*Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli ili ponašanja tokom ili odmah nakon završetka terapije amitriptilinom (videti odeljak 4.4).

Epidemiološka ispitivanja, sprovedena uglavnom na pacijentima starosti od 50 ili više godina, pokazala su povećan rizik od preloma kostiju kod pacijenata koji su na terapiji lekovima iz grupe tricikličnih antidepresiva i SSRI. Mehanizam koji dovodi do ovog rizika nije poznat.

Nagli prekid terapije nakon dugotrajnog lečenja može izazovati mučninu, glavobolju i osećaj opšte slabosti. Postepen prekid terapije amitriptilinom je povezivan sa prolaznim simptomima kao što su poremećaji spavanja i sanjanja, iritabilnost i nemir u prve dve nedelje tokom smanjivanja doze leka. Ovi simptomi ne ukazuju na simptome zavisnosti.

Retko su prijavljivani manija ili hipomanija do čije pojave je dolazilo 2-7 dana nakon prekida terapije tricikličnim antidepresivima.

Neželjena dejstva pri primeni leka u terapiji noćnog mokrenja

S obzirom na to da su doze koje se primenjuju za lečenje noćnog mokrenja niske u poređenju sa dozama kojima se leči depresija, neželjena dejstva su manje učestala. Najčešća su pospanost i antiholinergička dejstva. Retko su prijavljeni blago preznojavanje i svrab. Primećene su promene ponašanja kod dece koja su na terapiji tricikličnim antidepresivima za lečenje noćnog mokrenja. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Simptomi obustave terapije

Simptomi koji su povezani sa obustavom terapije tricikličnim antidepresivima, pogotovo nakon produžene upotrebe leka, uključuju gastrointestinalne smetnje kao što je mučnina; opšte somatske simptome kao što su slabost, drhtavica, glavobolja i pojačano znojenje; razdražljivost, nemir, anksioznost, i agitacija; poremećaji spavanja (insomnija i živopisni snovi); parkinsonizam ili akatizija; hipomanija ili manija (retko prijavljeni, javljaju se 2 – 7 dana nakon prestanka hronične terapije tricikličnim antidepresivima); srčane aritmije. Ovi simptomi ne ukazuju na zavisnost. Izgleda da su simptomi obustave terapije češći i teže prirode kod dece.

Neželjene reakcije kao što su simptomi obustave terapije, respiratorna depresija i agitacija prijavljeni su kod novorođenčadi čije su majke uzimale triciklične depresive u trećem trimestru trudnoće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi

Antiholinergički simptomi: midrijaza, tahikardija, retencija urina, suvoća mukoznih membrana, smanjen motilitet creva. Takođe se mogu javiti: konvulzije, povišena telesna temperatura, iznenadna pojava depresije CNS, gubitak svesti koji može uznapredovati do kome, respiratorna depresija. Može biti prisutna i hiperrefleksija sa ekstenzornim plantarnim refleksima, i hipotermija.

Kardiološki simptomi: aritmije (ventrikularna tahiaritmija, torsade de pointes, ventrikularna fibrilacija), karakterističane promene EKG-a koje pokazuju produžetak PR intervala, proširenje QRS kompleksa, produžetak QT intervala, flater ili inverzija T-talasa, depresija segmenta ST, i različiti stupnjevi srčanog bloka koji mogu uznapredovati i do srčanog zastoja. Proširenje QRS kompleksa obično je u korelaciji sa težinom toksičnosti nakon akutnog predoziranja. Takođe se mogu javiti srčana insuficijencija, hipotenzija, kardiogeni šok; ali i metabolička acidoza, hipokalemija i hiponatremija.

Unos 750 mg ovog leka ili više kod odraslih može dovesti do teške toksičnosti. Istovremeni unos alkohola ili drugih psihotropnih lekova pojačava efekte predoziranja. Može doći do značajnih individualnih razlika u odgovoru na predoziranje. Posebno su deca podložna kardiotoksičnosti, epileptičnim napadima i hiponatremiji.

Tokom buđenja, moguće je da opet dođe do konfuzije, agitacije, halucinacija i ataksije. Terapija

  1. Ukoliko je to potrebno, obezbediti hospitalizaciju (odeljenje za intezivnu negu). Terapija je simptomatska i suportivna.

  2. Proceniti stanje i, po potrebi, obezbediti prohodnost disajnih puteva, osigurati funkciju disanja i cirkulaciju (engl. airway, breathing and circulation, ABC). Potrebno je obezbediti i.v. pristup. Savetuje se pažljivo praćenje stanja čak i kada je očigledno da slučaj nije komplikovan.

  3. Potrebno je izvršiti pretrage kliničkih karakteristika. Proveriti vrednosti uree i elektrolita, kontrolisati količinu izlučenog urina i pratiti ukoliko je koncentracija kalijuma mala. Proveravati gasove u arterijkoj krvi - kontrolisati acidozu. Uraditit EKG i pratiti ukoliko je vrednost QRS > 0,16 sekundi.

  4. Ne primenjivati flumazenil kako bi se sprečila toksičnost ukoliko se radi o mešovitom predoziranju sa benzodiazepinima.

  5. Razmotriti gastričnu lavažu jedino ako nije prošlo više od 1 sata od unosa potencijalno fatalne doze.

  6. Primeniti 50 g aktivnog uglja jedino ako nije nije prošlo više od 1 sata od predoziranja lekom.

  7. Obezbedi protok vazduha intubacijom, kada je to potrebno. U cilju prevencije mogućeg respiratornog zastoja, potrebno je obezbediti adekvatnu ventilaciju. Takođe je potrebno neprekidno pratiti EKG srčanih funkcija narednih 3-5 dana. O terapiji sledećih stanja treba odlučivati od slučaja do slučaja:

    • široki QRS intervali, srčana insuficijencija i ventrikularne aritmije;

    • cirkulatorna insuficijencija;

    • hipotenzija;

    • hipertermija;

    • konvulzije;

    • metabolička acidoza.

  8. Nemir i konvulzije mogu se lečiti diazepamom.

  9. Pacijente koji pokazuju znake toksičnosti treba pratiti najmanje 12 sati.

  10. Ukoliko je pacijent bio neko vreme bez svesti, potrebno je pratiti ga zbog rizika od rabdomiolize.

  11. S obzirom na to da je predoziranje često namerno, pacijenti mogu pokušati samoubistvo na neki drugi način tokom faze oporavka. Kao posledica namernog ili slučajnog predoziranja lekovima iz ove grupe javljali su se i smrtni ishodi.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina ATC šifra: N06AA09 Mehanizam dejstva

Amitriptilin je triciklični antidepresiv i analgetik sa značajnim antiholinergičkim i sedativnim svojstvima. Deluje tako što sprečava ponovno preuzimanje noradrenalina i serotonina na nervnim završecima, a samim tim i njihovu inaktivaciju. Sprečavanje preuzimanja ovih monoaminskih neurotransmitera pojačava njihovu aktivnost u mozgu, što je izgleda povezano sa njihovim antidepresivnim dejstvom.

Mehanizam dejstva takođe uključuje i dejstva blokade natrijumovih, kalijumovih i NMDA (N-metil-D- aspartat) jonskih kanala i na centralnom ali i na nivou kičmene moždine. Poznato je da su dejstva noradrenalina, natrijuma i NMDA mehanizmi uključeni u održavanje neuropatskih bolova, profilaksu hronične glavobolje tenzionog tipa i profilaksu migrene. Dejstvo amitriptilina na smanjenje bola nije povezano sa njegovim antidepresivnim svojstvima.

Triciklični antidepresivi u različitom stepenu imaju afinitet prema muskarinskim i histaminskim H1 receptorima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost amitriptilina pokazana je u terapiji sledećih indikacija kod odraslih:

  • veliki depresivni poremećaj;

  • neuropatski bol;

  • profilaksa hronične glavobolje tenzionog tipa;

  • profilaksa migrene.

Efikasnost i bezbednost amitriptilina pokazana je u terapiji noćnog mokrenja kod dece uzrasta od 6 godina i starije (videti odeljak 4.1).

Preporučene doze prikazane su u odeljku 4.2. Kada je u pitanju terapija depresije, doze do 200 mg dnevno, a povremeno i do 300 mg dnevno, primenjuju se jedino kod pacijenata sa teškom depresijom, i to u bolničkim uslovima.

Antidepresivno i analgetsko dejstvo obično se uspostavlja nakon 2-4 nedelje, dok sedativno dejstvo nema odloženo dejstvo.

Farmakokinetika

Resorpcija

Oralna primena tableta dovodi do maksimalnih koncentracija u serumu za oko 4 sata (vrednost tmax= 3,89 ± 1,87 sati, opseg od 1,93 do 7,98 sati). Nakon oralne primene doze od 50 mg srednja vrednost Cmax = 30,95 ± 9,61 nanogram/mL; raspon 10,85-45,70 nanogram/mL (111,57 ± 34,64 nanomol/L; opseg 39,06-164,52 nanomol/L). Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost je 53% (vrednost Fabs = 0,527 ± 0,123; opseg

0,219-0,756).

Distribucija

Prividni volumen distribucije (Vd)β procenjen nakon intravenske primene je 1221 L ± 280 L; opseg 769 – 1702 L (16 ± 3 L/kg).

Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 95 %.

Amitriptilin i njegov glavni metabolit nortriptilin prolaze kroz placentalnu barijeru.

Kod majki koje doje, amitriptilin i nortriptilin se izlučuju u malim količinama u mleko. Odnos koncentracija u mleku u odnosu na plazmu kod žena je oko 1:1. Procenjena dnevna izloženost novorođenčadi (amitriptilin

+ nortriptilin) u proseku iznosi 2 % od odgovarajućih doza amitriptilina u odnosu na težinu majke (izraženo u mg/kg) (videti odeljak 4.6).

Biotransformacija

In vitro metabolizam amitriptilina odvija se uglavnom preko demetilacije (CYP2C19, CYP3A4) i hidroksilacije (CYP2D6) praćen konjugacijom sa glukuronskom kiselinom. Ostali uključeni izoenzimi su CYP1A2 i CYP2C9. Metabolizam je podložan genetskom polimorfizmu. Glavni aktivni metabolit je sekundarni amin, nortriptilin.

Nortriptilin je potentniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na serotonin, dok amitriptilin podjednako inhibira preuzimanje i noradrenalina i serotonina. Ostali metaboliti kao što su cis- i trans-10- hidroksiamitriptilin i cis- i trans-10-hidroksinortriptilin imaju isti profil kao nortriptilin, ali značajno slabiji. Demetilnortriptilin i amitriptilin-N-oksid su prisutni u plazmi samo u malim količinama, a sledeći je skoro neaktivan. Svi metaboliti imaju slabije antiholinergičko dejstvo u odnosu na amitriptilin i nortriptilin.

Količina ukupnog 10-hidroksinortriptilina dominira u plazmi, ali je većina metabolita u obliku konjugata.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije amitriptilina (t1/2 β) nakon oralne upotrebe je približno 25 sati (24,65 ± 6,31 sati; opseg 16,49 - 40,36 sati). Srednja vrednost sistemskog klirensa (Cls) je 39,24 ± 10,18 L/sat, opseg 24,53 – 53,73 L/sat.

Izlučivanje se odvija uglavnom preko urina. Eliminacija putem bubrega nepromenjenog amitriptilina je neznatna (oko 2%).

Kod većine pacijenata stanje ravnoteže koncentracija amitriptilina i nortriptilina u plazmi se postiže u okviru jedne nedelje, i obuhvata približno iste količine amitriptilina i nortriptilina u plazmi u stanju ravnoteže nakon redovne terapije konvencionalnim tabletama 3 puta dnevno.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata pokazano je duže poluvreme eliminacije i smanjena vrednost oralnog klirensa (Clo) zbog smanjenja brzine metabolizma.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre može dovesti do smanjenja hepatičkog metabolizma leka, a samim tim i do viših koncentracija u plazmi. Savetuje se oprez prilikom doziranja kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega nema uticaja na kinetiku ovog leka. Polimorfizam

Metabolizam je podložan genetskom polimorfizmu (CYP2D6 i CYP2C19) (videti odeljak 4.2).

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Koncentracije amitriptilina i nortriptilina u plazmi variraju među pojedincima u velikom obimu i nije utvrđena jednostavna korelacija sa terapijskim odgovorom.

Terapijska koncentracija u plazmi kod velike depresije je oko 80 – 200 nanogram/mL (≈ 280 – 700 nanomol/L) (za amitriptilin + nortriptilin). Koncentracije iznad 300 – 400 nanogram/mL povezane su sa povećanim rizikom od poremećaja sprovodljivosti srca u smislu produženog QRS kompleksa ili AV bloka.


Paralele