Vincristine Pfizer 1mg/ml rastvor za injekciju/infuziju

Vinkristin-sulfat se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim onkološkim lekovima za lečenje:

1. Leukemija, uključujući akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju i blastne krize hronične mijeloidne leukemije.

2. Malignih limfoma, uključujući Hodgkin-ovu bolest i non-Hodgkin-ove limfome.

3. Multiplog mijeloma.

4. Solidnih tumora, uključujući karcinom dojke, mikrocelularni bronhogeni karcinom, karcinom glave i vrata i sarkome mekih tkiva.

5. Solidnih tumora kod dece, uključujući Ewing-ov sarkom, embrionalni rabdomiosarkom, neuroblastom,

   Wilm-ov tumor, retinoblastom i meduloblastom.

6. Idiopatske trombocitopenijske purpure. Pacijenti sa pravom ITP refraktornom na splenektomiju i kratkotrajnu terapiju kortikosteroidima mogu odreagovati na terapijsku primenu vinkristina, koji se ne preporučuje kao primarna terapijska mera. Preporučene nedeljne doze vinkristina primenjene tokom 3 - 4 nedelje, kod nekih pacijenata dovode do permanentne remisije. Kod pacijenata kod kojih ne dođe do terapijskog odgovora posle 3 - 6 doza, ne treba očekivati bilo kakve korisne efekte od primene dodatnih doza leka.

Doziranje

Primenjuju se sledeći režimi doziranja:

Odrasli: Lek se primenjuje intravenski u nedeljnim intervalima. Preporučena doza je 1,4 do 1,5 mg/m² telesne površine, do maksimalne nedeljne doze od 2 mg.

Deca: Preporučena doza od 1,4 do 2 mg/m² površine tela primenjuje se jednom nedeljno, sa maksimalnom nedeljnom dozom od 2 mg. Kod dece telesne mase 10 kg i manje, početna doza treba da bude 0,05 mg/kg i primenjuje se putem intravenske injekcije jednom nedeljno.

Stariji pacijenti: Doza za odrasle je odgovarajaća i za starije pacijente.

Poremećaj funkcije jetre: Zbog hepatičkog metabolizma i bilijarne ekskrecije vinkristina, preporučuje se smanjenje doze leka kod pacijenata sa opstruktivnom žuticom ili drugim oblikom oštećenja funkcije jetre. Kod pacijenata sa oboljenjem jetre, koje za posledicu ima smanjeno izlučivanje leka putem žuči, neželjena dejstva leka se mogu ispoljiti u jačem intenzitetu. Preporučuje se smanjenje doze vinkristin-sulfata za polovinu, kod pacijenata kod kojih je vrednost direktnog bilirubina u serumu iznad 3 mg/100 mL (51 mikromol/L).

Oprez: Ako tokom intravenske primene dođe do prelaska leka u okolno tkivo, može doći do značajne iritacije. Primenu leka treba odmah obustaviti, a preostali deo doze leka primeniti u drugu venu. Lokalna primena injekcije hijaluronidaze i umereno zagrevanje predela u kome se našao lek, pomažu i smanjuju osećaj neugodnosti, kao i mogućnost razvoja celulitisa.

Način primene

Treba preduzeti mere predostrožnosti prilikom rukovanja i primene ovog leka.

Ovaj lek se primenjuje isključivo intravenski (IV). Treba da ga primenjuju samo osobe koje imaju iskustva u primeni vinkristina.

SAMO ZA INTRAVENSKU UPOTREBU.

DOVODI DO SMRTNOG ISHODA AKO SE PRIMENI NA BILO KOJI DRUGI NAČIN.

Ako se primeni intratekalno, može se završiti sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Videti odeljak

4.4 za lečenje pacijenata kojima je vinkristin-sulfat slučajno primenjen intratekalno.

Vinkristin-sulfat se primenjuje u obliku intravenske infuzije u nedeljnim intervalima.

Dozu treba veoma pažljivo i precizno odrediti, jer predoziranje može biti izuzetno ozbiljno, čak i sa smrtnim ishodom. Izračunatu dozu vinkristina treba primeniti ISKLJUČIVO intravenski, ili putem injekcije ili putem infuzije (IV), u skladu sa terapijskim protokolom i pod konstantnim nadzorom zbog moguće ekstravazacije. Dozu ne treba povećavati iznad nivoa koji dovodi do terapijskog odgovora. Pojedinačne doze ne treba da budu veće od 2 mg i broj leukocita treba odrediti pre, kao i posle primene svake doze leka.

Intravenska injekcija

Primena direktnim ubrizgavanjem u venu može se završiti za oko 1 minut.

Intravenska infuzija:

Razblaženi rastvor vinkristin-sulfata može se primenjivati infuzijom kroz fleksibilni plastični kontejner (npr. Infuziona kesa) ili direktnim ubrizgavanjem u intravenski kateter/iglu ili sistem kroz koji teče intravenska infuzija (videti odeljak 6.2).

Preporučuje se da rastvor vinkristin-sulfata odstoji 5-10 minuta u infuzionoj kesi (50 mL) nakon razblaženja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL) ili 5% rastvorom glukoze za infuziju (50 mg/mL). Posle primene leka vena se mora isprati temeljno. Treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija jer to može dovesti do lokalnih ulceracija.

U bočicu ne dodavati dodatnu tečnost pre nego što se doza rastvora izvuče iz bočice. Precizno izvući rastvor vinkristin-sulfata uz pomoć suvog šprica, odmeravajući dozu pažljivo. Nemojte dodavati dodatnu tečnost u bočicu u pokušaju da je potpuno ispraznite.

KAKO BI SE SMANJILE POTENCIJALNO MEDICINSKE GREŠKE SA SMRTNIM ISHODOM USLED POGREŠNOG NAČINA PRIMENE, PREPORUČUJE SE DA SE RASTVOR VINKRISTIN-SULFATA RAZBLAŽI U FLEKSIBILNOM PLASTIČNOM KONTEJNERU I JASNO OBELEŽI OZNAKOM

SAMO ZA INTRAVENSKU UPOTREBU - DOVODI DO SMRTNOG ISHODA AKO SE PRIMENI

NA BILO KOJI DRUGI NAČIN (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Doza uvek mora biti prilagođena pojedincu, zbog uskog raspona između terapijskih i toksičnih doza primenjenog leka, i zbog variranja u odgovoru.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Intratekalna primena vinkristin-sulfata obično izaziva smrtni ishod.

Preosetljivost na vinkristin-sulfat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa demijelinizirajućim oblikom Charcot-Marie-Tooth sindroma ne smeju da primaju vinkristin. Lek treba primeniti sa oprezom kod svih stanja koja su navedena u odeljku 4.4.

Ovaj lek je namenjen isključivo za intravensku upotrebu (videti odeljke 4.2 i 4.3). Lek treba da daju samo lekari koji imaju iskustva u primeni vinkristin-sulfata. Vinkristin-sulfat se ne sme primenjivati kao intratekalna, intramuskularna ili supkutana injekcija. Intratekalna primena vinkristin-sulfata obično dovodi do smrtnog ishoda.

Špricevi koji sadrže ovaj lek treba da budu obeleženi sledećim tekstom: „VINKRISTIN SAMO ZA INTRAVENSKU UPOTREBU. DOVODI DO SMRTNOG ISHODA AKO SE PRIMENI NA BILO KOJI DRUGI NAČIN“.

Hitna terapija nakon slučajne intratekalne primene

Nakon slučajne intratekalne primene leka, potrebna je hitna neurohirurška intervencija, sa ciljem prevencije ascedentne paralize koja dovodi do smrtnog ishoda. Kod veoma malog broja pacijenata, sprečena je pojava paralize opasne po život i posledični smrtni ishod, ali je došlo do nastanka neuroloških sekvela sa ograničenim potencijalom za oporavak.

Na osnovu objavljenih slučajeva preživljavanja, ukoliko se vinkristin greškom primeni intratekalno, sledeće terapijske postupke treba primeniti odmah nakon primene leka:

1. Lumbalnim putem izvaditi što više cerebrospinalne tečnosti, a da se pri tome ne ugrozi pacijent.

2. Plasirati epiduralni kateter u subarahnoidni prostor kroz međurebarni prostor iznad mesta za lumbalnu punkciju i isprati rastvorom Ringer laktata. Svežu zamrznutu plazmu, čim bude dostupna, treba dodati u količini od 25 mL na svaki litar laktat Ringerovog rastvora.

3. Plasirati intraventrikularni dren ili kateter, što sprovodi neurohirurg, i nastaviti irigaciju cerebrospinalne tečnosti, zatim ukloniti tečnost lumbalnim putem koji je povezan sa zatvorenim sistemom za dreniranje. Laktat Ringerov rastvor treba dati u kontinuiranoj infuziji brzinom 150 mL/h, ili brzinom 75 mL/h kada se dodaje sveža zamrznuta plazma, na već opisan način.

   Brzinu infuzije treba prilagoditi sa ciljem da se održi koncentracija proteina u spinalnoj tečnosti od 150 mg/dL.

   Sledeće mere se takođe dodatno primenjuju, ali nisu od bitnog značaja:

   Primena folinske kiseline intravenski u bolusu od 100 mg, a zatim u infuziji brzinom od 25 mg/sat tokom 24 sata, a zatim u bolus dozi 25 mg na 6 sati u toku jedne nedelje. Glutaminska kiselina se primenjuje intravenski u dozi od 10 g tokom 24 sata, a zatim 500 mg tri puta dnevno oralno tokom jednog meseca. Piridoksin je primenjivan u dozi od 50 mg na svakih 8 sati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Uloga ovih supstanci u smanjenju neurotoksičnosti nije jasna.

   Vinksristin-sulfat može izazvati pojavu plikova, kao i tešku lokalnu reakciju ili ekstravazaciju (videti odeljak 4.2).

   Leukopenija se ređe javlja tokom terapije vinkristin-sulfatom u poređenju sa ostalim onkolitičkim lekovima. Obično neuromuskularna toksičnost, pre nego toksičnost koštane srži, ograničava doziranje. Međutim, zbog mogućnosti nastanka leukopenije, lekar i pacijent treba da budu oprezni i da prate pojavu znakova koji ukazuju na komplikovanu infekciju. U slučaju postojanja leukopenije ili komplikovane infekcije, primenu sledeće doze vinkristin-sulfata treba pažljivo razmotriti. U nekim okolnostima, ove infekcije mogu imati smrtni ishod.

   Akutna nefropatija izazvana mokraćnom kiselinom, koja može nastati nakon primene onkolitičkih lekova, takođe je zabeležena tokom primene vinkristin-sulfata.

   Vinkristin-sulfat slabo prolazi hematoencefalnu barijeru, i zbog toga lečenje leukemija centralnog nervnog sistema može zahtevati druge puteve primene, kao i primenu drugih lekova.

   Neurotoksičnost vinkristin-sulfata može biti povećana prilikom istovremene primene drugih neurotoksičnih lekova, ili prilikom zračenja kičmenog stuba, kao i kod postojanja neuroloških oboljenja. Stariji pacijenti mogu biti mnogo osetljiviji na neurotoksične efekte vinkristin-sulfata.

   In vivo i in vitro laboratorijski testovi nisu pokazali da je lek mutagen. Studije plodnosti, posle primene vinkristina u monoterapiji maligne bolesti, nisu sprovedene kod ljudi. Klinički izveštaji o primeni kombinovane hemioterapije koja uključuje i vinkristin, kod osoba oba pola nakon puberteta, pokazuju da može doći do pojave azospermije i amenoreje. Nekoliko meseci nakon završetka hemioterapije oporavak se desio kod nekih pacijenata, ali ne i kod svih. Kada se ista terapija primeni kod pacijenata koji su u periodu pre puberteta, manja je verovatnoća pojave permanentne azospermije i amenoreje.

   Kod pacijenata koji su primali vinkristin u hemioterapiji, u kombinaciji sa drugim antikancerskim lekovima sa dokazanim karcinogenim potencijalom, došlo je do razvoja sekundarnog maligniteta. Nije razjašnjeno da li vinkristin doprinosi ovom procesu. Nisu nađeni znaci karcinogenosti posle intraperitonealne primene leka kod pacova i miševa, ali je ispitivanje bilo ograničeno.

   Treba biti posebno oprezan u cilju izbegavanja slučajne kontaminacije oka lekom, jer je vinkristin veoma iritabilan i može izazvati ulceracije rožnjače. Oči treba odmah i temeljno isprati vodom.

   Vinkristin, primenjen kod trudnica, može izazvati oštećenje ploda. Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije vinkristinom (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Neurotoksičnost vinkristin-sulfata može biti uvećana prilikom istovremene primene izonijazida i drugih lekova koji deluju na nervni sistem.

Akutni nedostatak daha i težak bronhospazam su zabeleženi posle primene lekova iz grupe vinka alkaloida. Ove reakcije su bile najčešće kada su vinka alkaloidi primenjivani istovremeno sa mitomicinom-C, i mogu biti ozbiljne u slučaju da već postoji poremećaj plućne funkcije. Početak ovih reakcija može nastati nekoliko minuta ili sati posle primene vinka alkaloida, ili se mogu dogoditi u periodu do 2 nedelje nakon primene mitomicina-C. Može doći do nastanka progresivne dispnee, koja zahteva hroničnu terapiju. Vinkristin se ne sme ponovo primenjivati.

Zabeleženo je da istovremena oralna ili intravenska primena fenitoina i kombinovane antineoplastične hemioterapije koja uključuje i vinkristin, snižava koncentracije antikonvulziva u krvi i povećava konvulzivnu aktivnost. Iako uloga vinka alkaloida nije utvrđena, prilagođavanje doze fenitoina, zasnovano na praćenju koncentracije leka u krvi, može biti potrebno kada se on koristi u kombinaciji sa vinkristinom.

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za koje se zna da su inhibitori ili induktori hepatičnih citohrom P450 izoenzima, podfamilija CYP 3A, ili kod pacijenata se poremećenom funkcijom jetre. Zabeleženo je da istovremena primena vinkristin-sulfata sa itrakonazolom ili flukonazolom

(poznati inhibitori enzima koji učestvuju u metabolizmu lekova) dovodi do ranijeg početka i/ili povećanja ozbiljnosti neuromuskularnih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.8); induktore enzima poput kantariona treba primenjivati sa oprezom. Pretpostavlja se da je ova interakcija posledica inhibicije metabolizma vinkristina.

Kada se vinkristin primenjuje u kombinaciji sa L-asparaginazom, treba ga dati 12 do 24 sata pre davanja enzima u cilju smanjenja toksičnosti, jer u slučaju da se prvo primeni L-asparaginaza može doći do smanjenja hepatičkog klirensa vinkristina.

Kada se hemioterapija primenjuje istovremeno sa radioterapijom koja zahvata jetru, primenu vinkristina treba odložiti sve dok se potpuno ne završi radioterapija.

Izgleda da vinkristin-sulfat povećava preuzimanje metotreksata u maligne ćelije, i ovaj princip se koristi kod primene velikih doza metotreksata u terapiji.

Kod pacijenata koji su primali kombinaciju vinkristina i daktinomicina u terapiji karcinoma bubrega prijavljena je ozbiljna hepatotoksičnost, uključujući venookluzivnu bolest.

Trudnoća

Neophodan je oprez prilikom primene svih onkolitičkih lekova tokom trudnoće. Pacijente oba pola koji primaju vinkristin treba obavestiti o potencijalnom riziku od neželjenih dejstava. Preporučeno je korišćenje efektivnih metoda kontracepcije ili apstinencija.

Vinkristin može izazvati oštećenje ploda kada se daje trudnicama, iako nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije (videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću i koriste efektivne metode kontracepcije dok su na terapiji vinkristinom.

Ako se vinkristin uzima tokom trudnoće, ili pacijentkinja zatrudni tokom terapije vinkristinom, pacijentkinju treba informisati o mogućim štetnim efektima koje vinkristin može izazvati kod ploda.

Nema podataka o upotrebi vinkristina kod trudnica ili su podaci ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Ne zna se da li se vinkristin-sulfat izlučuje u majčino mleko. Rizik za odojče se ne može isključiti. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Vincristine Pfizer mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Vincristine Pfizer za ženu.

Uticaj vinkristina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivan.

Po pravilu, neželjena dejstva su reverzibilna i povezana sa doziranjem i kumulativnim doziranjem. Primena malih dnevnih doza vinkristina tokom dužeg vremenskog perioda se ne preporučuje. Najčešće neželjeno dejstvo je alopecija; a najviše problema zadaju neželjena dejstva neuromuskularnog porekla.

Kada se vinkristin primenjuje jednom nedeljno u pojedinačnoj dozi, neželjena dejstva: leukopenija, neurotski bol i opstipacija su obično kratkotrajna (t.j. kraći od 7 dana). Kada se doza smanji, ova neželjena dejstva se mogu smanjiti ili potpuno povući. Kada se izračunata količina leka daje u podeljenim dozama, izgleda da se neželjena dejstva povećavaju. Ostala neželjena dejstva, kao što su alopecija, gubitak senzibiliteta, parestezija, otežano hodanje, hramanje, gubitak dubokih refleksa tetiva i mišićna slabost mogu biti prisutni bar onoliko dugo koliko traje terapija. Generalizovani senzomotorni poremećaj može da postane progresivno sve teži sa

nastavkom terapije, ali neuromišićni problemi mogu da perzistiraju i duže vreme kod pojedinih pacijenata. Ponovni rast kose se može pojaviti u toku terapije održavanja.

Sledeće neželjene reakcije su prikazane u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa i učestalošću. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane kao: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

1. U slučaju da je trombocitopenija prisutna kada se terapija započinje, može se korigovati pre pojave remisije funkcije koštane srži.

2. Prijavljeni kod pacijenata koji dobijaju vinkristin-sulfat kao deo kombinovanog terapijskog protokola.

3. Manifestuje se povećanom urinarnom ekskrecijom natrijuma u prisustvu hiponatremije, oboljenjem bubrega ili nadbubrežnih žlezda, hipotenzijom i dehidracijom.

4. Često ograničava doziranje.

5. Manifestuje se kao viseće stopalo i otežan hod na petama.

6. Konvulzija često sa hipertenzijom kod odraslih, kod dece konvulzija praćena komom.

7. Naročito utiče na ekstrarokularne i laringealne mišiće.

8. Sa slepilom.

9. Privremeno ili trajno.

10. Prijavljeni kod hemioterapijske kombinacije koje uključuju i vinkristin kada se daju pacijentima koji su prethodno primali radioterapiju medijastinuma.

11. Opstipacija može imati oblik impakcije gornjeg dela kolona, tako da rektum na fizikalnom pregledu može da bude prazan.

12. Paralitički ileus može da se pojavi, posebno kod mlađe dece. Ileus obično prolazi sa privremenim obustavljanjem terapije vinkristin-sulfatom i dodatnom simptomatskom terapijom.

13. Posebno kod dece.

14. Primenu drugih lekova, za koje se zna da mogu dovesti do retencije urina (posebno kod starijih osoba) treba prekinuti ukoliko je to moguće, posebno tokom prvih nekoliko dana po započinjanju terapije vinkristin-sulfatom.

15. Kliničke posledice leukemije mogu da budu povišena telesna temperatura, infekcije i sepsa. Tokom terapije vinkristinom prijavljivane su i infekcije sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Neželjena dejstva posle primene vinkristina su dozno-zavisna. Kod dece mlađe od 13 godina, smrtni ishod je usledio posle primene leka u dozi koja je bila 10 puta veća od preporučene terapijske doze. Ozbiljni simptomi kod ove grupe pacijenata mogu se javiti posle primene leka u dozi od 3 do 4 mg/m². Kod odraslih pacijenata mogu se očekivati ozbiljni simptomi predoziranja nakon primene leka u pojedinačnoj dozi od 3 mg/m² ili većoj. Zbog toga, posle primene leka u dozi većoj od preporučene, može se očekivati pojava neželjenih reakcija pojačanog intenziteta.

Suportivna terapija treba da uključi sledeće:

1. prevencija neželjenih reakcija koje potiču od sindroma neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (što može uključiti smanjenje unosa tečnosti, u obzir dolazi i primena diuretika koji deluju na nivou Henleove petlje i distalnih tubula);

2. primena antikonvulziva;

3. korišćenje klistira ili purgativa za sprečavanje pojave ileusa (u nekim slučajevima može biti potrebna dekompresija gastrointestinalnog trakta);

4. praćenje funkcije kardiovaskularnog sistema;

5. dnevno određivanje broja krvnih elemenata kao pokazatelja eventualne potrebe za transfuzijom.

Uočeno je da primena folinske kiseline ima zaštitni efekat kod miševa koji su dobili letalnu dozu vinkristina. Izveštaji pojedinačnih slučajeva ukazuju da primena folinske kiseline može biti korisna u slučajevima predoziranja kod ljudi. Preporučuje se intravenska primena 100 mg folinske kiseline na svaka 3 sata tokom 24 sata, a potom na svakih 6 sati u periodu od najmanje 48 sati. Teoretski, koncentracije vinkristina u tkivima, izračunate na osnovu farmakokinetičkih podataka, ostaju značajno povećane tokom najmanje 72 sata. Terapija folinskom kiselinom ne smanjuje potrebu za primenom gore navedenih suportivnih mera.

Veći deo intravenski primenjenog vinkristaina se izluči putem žuči nakon brzog vezivanja za tkiva. Kako se samo veoma mala količina leka pojavljuje u dijalizatu, smatra se da hemodijaliza nije od pomoći u slučaju predoziranja.

Povećano izlučivanje fecesom, parenteralno primenjenog vinkristina, uočeno je kod pasa koji su prethodno dobili holestiramin. Nema objavljenih podataka o primeni holestiramina kao antidota kod ljudi.

Nema objavljenih kliničkih podataka o posledicama oralne primene vinkristina. U slučaju akcidentne oralne primene vinkristina, želudac treba isprazniti, i oralno primeniti aktivni ugalj i purgativ.