Stalevo® 100mg+25mg+200mg film tableta

Lek Stalevo je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i motornim fluktuacijama na kraju doznog intervala ("end-of-dose motor fluctuations"), koji nisu bili stabilizovani terapijom levodopa/inhibitor dopa dekarboksilaze (DDC).

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivom titracijom levodope za svakog pacijenta ponaosob. Ukoliko je moguće,optimalnu dnevnu dozu treba postići pomoću jedne od 2 postojeće jačine tableta (100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Pacijente treba uputiti da svaki put uzimaju samo po jednu tabletu leka Stalevo propisane jačine. Kod pacijenata koji uzimaju manje od 70-100 mg karbidope na dan moguće je da će se češće javljati mučnina i povraćanje. Iskustvo primene karbidope u ukupnim dnevnim dozama većim od 200 mg je ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza za entakapon iznosi 2000 mg, što znači da je maksimalna dnevna doza leka Stalevo 10 tableta, za sledeće jačine 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta leka Stalevo jačine 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara količini od 375 mg karbidope na dan.

Lek Stalevo se obično koristi kod pacijenata koji već uzimaju odgovarajuće doze levodope/inhibitora DDC sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako prevesti pacijente koji se leče lekom koji sadrži kombinaciju levodopa/inhibitor DDC (karbidopa ili benzerazid) i tabletama entakapona, na lek Stalevo

1. Pacijenti koji su trenutno na terapiji entakaponom i lekom sa standardnim oslobađanjem levodope/karbidope, u dozama koje se podudaraju sa jačinama tableta leka Stalevo, mogu se direktno prebaciti na tablete leka Stalevo odgovarajuće jačine. Npr. pacijent koji uzima jednu tabletu od 100 mg/25 mg levodope/karbidope sa jednom tabletom od 200 mg entakapona, četiri puta dnevno, može se prebaciti na jednu tabletu leka Stalevo jačine 100 mg/25 mg/200 mg, četiri puta dnevno umesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

2. Kada se lek Stalevo uvodi u terapiju kod pacijenata koji su na terapiji entakaponom i levodopom/karbidopom, u dozama različitim od onih koje se nalaze u tabletama leka Stalevo, doziranje leka Stalevo treba pažljivo podešavati sve dok se ne postigne optimalan klinički odgovor. Na početku terapije, doziranje leka Stalevo treba podesiti tako da ukupna dnevna doza levodope bude što približnija ukupnoj dnevnoj dozi levodope koju pacijent trenutno uzima.

3. Kada se započinje terapija lekom Stalevo kod pacijenata koji trenutno uzimaju entakapon i levodopa/benzerazid u vidu formulacije sa standardnim oslobađanjem, primenu levodope/benzerazida treba obustaviti prethodne noći, a terapiju lekom Stalevo treba započeti sledećeg jutra. Početna doza leka Stalevo treba da obezbedi istu ili neznatno veću (5 -10%) količinu levodope.

Kako prevesti pacijente koji trenutno ne uzimaju entakapon na lek Stalevo

Kod pojedinih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i fluktuacijama u motornoj sposobnosti pri kraju doznog intervala, kod kojih nije došlo do stabilizacije sa trenutnom terapijom levodopom/inhibitorima DDC sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti započinjanje terapije lekom Stalevo u dozama koje odgovaraju trenutnoj terapiji. Međutim, ne preporučuje se direktan prelazak sa leka koji sadrži levodopu/inhibitor DDC na lek Stalevo kod pacijenata koji imaju diskinezije i kod pacijenata koji uzimaju levodopu u ukupnoj dnevnoj dozi većoj od 800 mg. Kod ovih pacijenata savetuje se uvođenje entakapona kao posebnog leka (entakapon tablete) i podešavanje doze levodope ukoliko je potrebno, pre prevođenja pacijenta na lek Stalevo.

Entakapon pojačava dejstvo levodope. Zbog toga može biti potrebno, naročito kod pacijenata sa diskinezijom, da se smanji doza levodope za 10-30% u prvih nekoliko dana ili nekoliko nedelja nakon započinjanja terapije lekom Stalevo. Dnevna doza levodope može se smanjiti produženjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, zavisno od kliničkog stanja pacijenata.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Kada je potrebno dati više levodope, može se razmotriti češća primena leka Stalevo i/ili upotreba druge jačine ovog leka, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno primeniti manje levodope, trebalo bi smanjiti ukupnu dnevnu dozu leka Stalevo bilo smanjenjem učestalosti primene tj. produženjem intervala između doza, bilo prelaskom na manju jačinu leka Stalevo.

Ukoliko se sa lekom Stalevo istovremeno koriste drugi lekovi koji sadrže levodopu, potrebno je pridržavati se preporuka za maksimalnu dozu.

Obustavljanje terapije lekom Stalevo

Ukoliko se primena leka Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) obustavi i pacijent se prebaci na terapiju levodopa/inhibitor DDC bez entakapona, neophodno je podesiti doziranje antiparkinsonika, posebno levodope, kako bi se postigao zadovoljavajući nivo kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Stalevo kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primeni leka kod dece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno posebno podešavanje doze leka Stalevo.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Stalevo treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljak 5.2). Za teško oštećenje funkcije jetre videti odeljak 4.3.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, i zbog toga lek Stalevo treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i one koji su na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Način primene

Tablete se uzimaju oralno, sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i tablete se uvek gutaju cele.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Glaukom zatvorenog ugla.

• Feohromocitom.

• Istovremena primena leka Stalevo i neselektivnih inhibitora monoaminooksidaze (MAO-A i MAO- B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

• Istovremena primena sa selektivnim inhibitorima monoaminooksidaze, MAO-A i selektivnim inhibitorima monoaminooksidaze MAO-B (videti odeljak 4.5).

• Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

• Lek Stalevo se ne preporučuje u terapiji ekstrapiramidalnih reakcija izazvanih lekovima.

• Lek Stalevo treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, teškim kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjima, bronhijalnom astmom, bubrežnim ili endokrinim oboljenjima, kao i kod pacijenata sa peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

• Kod pacijenata kod kojih je posle infarkta miokarda ostala atrijalna nodalna ili ventrikularna aritmija; srčanu funkciju treba pratiti veoma pažljivo u toku početnog prilagođavanja doze.

• Sve pacijente na terapiji lekom Stalevo potrebno je pažljivo kontrolisati kako bi se uočila eventualna pojava mentalnih promena, depresija sa suicidalnim tendencijama, i druga ozbiljna asocijalna ponašanja. Pacijente koji su imali ili trenutno imaju psihozu treba lečiti uz oprez.

• Istovremena primena antipsihotika koji imaju svojstvo da blokiraju dopaminske receptore, a pogotovo antagoniste D² receptora, treba da se obavlja uz oprez, a pacijenta je potrebno pažljivo

  posmatrati zbog mogućeg gubitka antiparkinsonskog dejstva ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

• Pacijenti sa hroničnim glaukomom otvorenog ugla mogu se lečiti lekom Stalevo uz oprez, pod uslovom da je intraokularni pritisak dobro kontrolisan i uz pažljivo praćenje promena intraokularnog pritiska kod pacijenata.

• Lek Stalevo može da izazove ortostatsku hipotenziju. Zbog toga je potrebno uz oprez davati lek Stalevo pacijentima koji već koriste lekove koji mogu izazvati ortostatsku hipotenziju.

• Primena entakapona u kombinaciji sa levodopom povezana je sa somnolencijom i epizodama iznenadnog padanja u san kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i zbog toga je potreban oprez pri vožnji i rukovanju mašinama (videti odeljak 4.7).

• U kliničkim studijama, neželjene dopaminergičke reakcije, npr. diskinezija, bili su češći kod pacijenata koji su dobijali entakapon i dopaminske agoniste (npr. bromokriptin), selegilin ili amantadin u poređenju sa onima koji su koristili placebo sa ovom kombinacijom. Može se javiti potreba za prilagođavanjem doze drugih antiparkinsonika kada se u terapiju uvede lek Stalevo kod pacijenata koji prethodno nisu koristili entakapon.

• Rabdomioliza usled teških diskinezija ili neuroleptični maligni sindrom (NMS) se retko javljaju kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Prema tome, svako naglo smanjenje doze ili obustavljanje levodope treba pažljivo pratiti, posebno kod pacijenata koji istovremeno uzimaju i neuroleptike. NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, odlikuje se motornim simptomima (rigiditet, mioklonus, tremor), promenama mentalnog stanja (npr. agitiranost, konfuzija, koma), hipertermijom, autonomnom disfunkcijom (tahikardija, labilan krvni pritisak) i povećanom kreatin fosfokinazom u serumu. U pojedinim slučajevima samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza mogu da se manifestuju. Za adekvatno zbrinjavanje NMS važno je da se dijagnoza postavi rano. Sindrom koji je sličan neuroleptičkom malignom sindromu, uključujući rigiditet mišića, povišenu telesnu temperaturu, mentalne promene i povećanu kreatin fosfokinazu u serumu, prijavljen je posle naglog povlačenja antiparkinsonika. Ni NMS, ni rabdomioliza nisu prijavljenje vezano za terapiju entakaponom u kontrolisanim ispitivanjima u kojima je entakapon naglo obustavljen. Od uvođenja entakapona na tržište, prijavljeni su izolovani slučajevi NMS, posebno nakon naglog smanjenja doze ili obustave entakapona i drugih istovremeno korišćenih dopaminergičkih lekova. Kad god se to smatra neophodnim, zamena leka Stalevo levodopom i inhibitorom DDC bez entakapona ili drugom dopaminergičnom terapijom treba da se obavi polako, a može se pojaviti i potreba za povećanjem doze levodope.

• Ukoliko je potrebno da pacijent dobije opštu anesteziju, terapija lekom Stalevo može se nastaviti sve dok pacijent sme da uzima tečnost i lekove oralno. Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lek Stalevo se ponovo može uvesti čim bude dozvoljen oralni unos leka iste, ranije propisane doze.

• U toku dugotrajne terapije lekom Stalevo, preporučuje se obavljanje periodičnih kontrola jetre, hemopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

• Kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja, preporučuje se praćenje telesne mase da bi se izbegao potencijalni prekomerni gubitak telesne mase. Produžena i perzistentna dijareja koja se pojavljuje tokom primene entakapona može da bude znak kolitisa. U slučaju produžene i perzistentne dijareje, ovaj lek treba obustaviti i razmotriti primerenu medikamentoznu terapiju i ispitivanja.

• Pacijente treba redovno pratiti na pojavu poremećaja kontrole impulsa. Pacijente i njihove negovatelje treba upozoriti da simptomi poremećaja ponašanja kod poremećaja kontrole impulsa, uključujući i patološko kockanje, pojačani libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, unošenje prekomerne količine hrane i kompulzivna ishrana, mogu da se jave kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima i/ili drugim dopaminergičkim lekovima koji sadrže levodopu uključujući i lek Stalevo. Ukoliko se ovi simptomi jave, preporučuje se razmatranje daljeg lečenja.

• Dopamin disregulacioni sindrom (eng. Dopamine Dysregulation Symdrome- DDS) je poremećaj zavisnosti koji se javlja kao rezultat prekomerne upotrebe leka kod pacijenata lečenih karbidopom/levodopom. Pre početka terapije, pacijente i njihove negovatelje treba upozoriti na potencijalni rizik od razvoja DDS-a (videti odeljak 4.8).

• Kod pacijenata kod kojih se javi progresivna anoreksija, astenija i gubitak telesne mase u relativno kratkom vremenskom periodu, treba razmotriti opštu medicinsku procenu uključujući i funkciju jetre.

• Kombinacija levodopa/karbidopa može dati lažno pozitivan test urina na ketonska tela pomoću lakmus trake i ako se urin prokuva ova reakcija se neće promeniti. Metoda glukozo-oksidaze može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

• Lek Stalevo sadrži saharozu, pa pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza izomaltaze ne smeju koristiti ovaj lek.

• Jedna film tableta leka Stalevo jačine 150 mg/37,5 mg/200 mg sadrži 2,6 mg natrijuma. Maksimalno preporučena dnevna doza (10 tableta) sadrži 26 mg natrijuma, što iznosi 1,3% od SZO preporuke za maksimalni dnevni unos natrijuma u ishrani za odraslu osobu (2g).

• Lek Stalevo jačine 100 mg/25 mg/200 mg sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ostali antiparkinsonici: Ne postoje podaci o interakcijama koje bi isključile istovremenu upotrebu standardnih antiparkinsonika i leka Stalevo. U visokim dozama, entakapon može uticati na resorpciju karbidope. Međutim, nisu zapažene interakcije sa karbidopom pri preporučenom terapijskom rasporedu (200 mg entakapona do 10 puta dnevno). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, koji su lečeni sa levodopa/inhibitori DDC i nisu bile zapažene nikakve interakcije. Kada se koristi uz lek Stalevo, dnevna doza selegilina ne sme premašiti 10 mg.

Sledeće aktivne supstance potrebno je pažljivo primenjivati istovremeno sa levodopom.

Antihipertenzivi: Kada se kod pacijenata koji već koriste antihipertenzive uvede levodopa može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: Reakcije kao što su hipertenzija i diskinezija retko su prijavljivane prilikom istovremene primene tricikličnih antidepresiva i levodope/karbidope. U studijama pojedinačne doze na zdravim dobrovoljcima ispitivane su interakcije između entakapona i imipramina i između entakapona i moklobemida. Nisu zapažene farmakodinamske interakcije. Značajan broj pacijenata sa Parkinsonovom bolešću lečen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona sa nekoliko aktivnih supstanci uključujući i MAO-A inhibitore, triciklične antidepresive, inhibitore ponovnog preuzimanja noradrenalina kao što su desipramin, maprotilin i venlafaksin, i lekova koji se metabolišu putem COMT-a (npr. jedinjenja sa kateholnom strukturom, paroksetin). Nisu zapažene nikakve farmakodinamičke interakcije. Neophodno je međutim, pažljivo koristiti ove lekove istovremeno sa lekom Stalevo (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Ostale aktivne supstance: Antagonisti dopaminskih receptora (npr. određeni antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski efekat levodope. Pacijenti koji uzimaju ove lekove sa lekom Stalevo treba da budu pažljivo kontrolisani zbog mogućnosti gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta koji entakapon pokazuje za citohrom P450 2C9 in vitro (videti odeljak 5.2), lek Stalevo može potencijalno da interferira sa aktivnim supstancama čiji metabolizam zavisi od ovog izoenzima, kao što je

S-varfarin. Ipak, u studiji interakcije sa zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promenio koncentraciju S- varfarina u plazmi, dok je PIK za R-varfarin porastao u proseku za 18% [CI⁹⁰ 11-26%]. Vrednosti INR u proseku su se povećale za 13% [CI⁹⁰ 6-19%]. Zbog toga je kod pacijenata koji koriste varfarin potrebno češće kontrolisati INR nakon uvođenja leka Stalevo.

Ostali oblici interakcija: Kod nekih pacijenata ishrana bogata proteinima može ugroziti resorpciju leka Stalevo jer je levodopa kompetitivna sa pojedinim amino kiselinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati helate sa gvožđem u gastrointestinalnom traktu. Zbog toga je potrebno uzimati lek Stalevo i preparate gvožđa sa razmakom od najmanje 2-3 sata (videti odeljak 4.8).

In vitro podaci: Entakapon se vezuje za humani albumin na mestu vezivanja II, za koje se takođe vezuje još nekoliko lekova, uključujući diazepam i ibuprofen. U skladu sa in vitro studijama, ne očekuju se značajna pomeranja pri terapijskim koncentracijama ovih lekova. Do danas nije bilo naznaka za takve interakcije.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi kombinacije levodopa/karbidopa/entakapon kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Stalevo ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mleko. Postoje dokazi o tome da terapija levodopom suprimira laktaciju. Karbidopa i entakapon se izlučuju mleko kod životinja ali nije poznato da li se izlučuju u humano mleko.

Bezbednost upotrebe levodope, karbidope i entakapona kod odojčeta nije utvrđena. U toku terapije lekom Stalevo žene ne treba da doje.

Plodnost

Nisu zapažene neželjene reakcije na plodnost u pretkliničkim studijama sa entakaponom, karbidopom ili levodopom pojedinačno. Nisu izvedene studije o uticaju na plodnost kod životinja sa kombinacijom enatakapona, levodope i karbidope.

Lek Stalevo ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti tokom upravljanja vozilima ili tokom rada sa mašinama. Kombinacija levodope, karbidopa i entakapona mogu izazvati vrtoglavicu ili pojavu simptomatskog ortostatizma. Zbog toga, za vreme terapije treba biti oprezan tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Pacijenti koji su na terapiji lekom Stalevo,a imaju pojavu somnolencije i/ili epizoda iznenadnog padanja u san, do povlačenja epizoda, moraju se uzdržati od vožnje i rukovanja mašinama, jer usled oštećene budnosti mogu dovesti sebe ili druge u opasnost od ozbiljnih povreda ili smrti (npr. rukovanje mašinama)(videti odeljak 4.4).

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljivane neželjene reakcije sa lekom Stalevo su diskinezije koje se javljaju kod približno 19% pacijenata; gastrointestinalni simptomi uključujući nauzeju i dijareju koji se javljaju kod približno 15% odnosno 12% pacijenata; bol u mišićima, mišićno-koštanom i vezivnom tkivu koji se javlja kod približno 12% pacijenata; i bezopasna promena boje urina u crvenosmeđu boju (hromaturija) koje se javlja kod približno 10% pacijenata. Ozbiljni neželjeni događaji kao što je hemoragija u gastrointestinalnom traktu (povremeno) i angioedem (retko) zabeleženi su u kliničkim studijama sa lekom Stalevo ili entakaponom u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC. Težak hepatitis sa pretežno holestatskim karakteristikama, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti pri terapiji lekom Stalevo, iako u kliničkim studijama nisu zabeleženi ovakvi slučajevi.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

   Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su na osnovu ukupnih podataka iz jedanaest dvostruko-slepih kliničkih studija kojima je obuhvaćeno 3230 pacijenata (1810 su primali ili lek Stalevo ili entakapon u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC, i 1420 koji su primali placebo u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC ili kabergolin u kombinaciji sa levodopom/inhibitorom DDC), i na osnovu

   postmarketinških podataka od uvođenja entakapona na tržište za kombinovanu upotrebu entakapona sa levodopom/inhibitorom DDC.

   Neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj učestalosti, počevši od najčešćih koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (1≥100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka jer se ne može izvršiti validna procena na osnovu kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

   Tabela 1. Neželjene reakcije

   Poremećaji krvi i limfnog sistema

   Često: Anemija

   Povremeno: Trombocitopenija

   Poremećaji metabolizma i ishrane

   Često: Smanjena telesna masa*, oslabljeni apetit*

   Psihijatrijski poremećaji

   Često: Depresija, halucinacije, stanje konfuzije*, abnormalni snovi*, anksioznost, nesanica Povremeno: Psihoza, agitacija*

   Nepoznato: Suicidalno ponašanje, dopamin disregulacioni sindrom

   Poremećaji nervnog sistema

   Veoma često: Diskinezija*

   Često: Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, pojava „on i off“ fenomena, distonija, mentalni poremećaj (npr. oštećenje memorije, demencija), somnolencija, vrtoglavica*, glavobolja

   Nepoznato: Neuroleptični maligni sindrom*

   Poremećaji oka

   Često: Zamagljeni vid

   Kardiološki poremećaji

   Često: Ishemijska bolest srca, izuzimajući infarkt miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

   Povremeno: Infarkt miokarda**

   Vaskularni poremećaji:

   Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija

   Povremeno: Gastrointestinalna hemoragija

   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

   Često: Dispnea

   Gastrointestinalni poremećaji

   Veoma često: Dijareja*, nauzeja*

   Često: Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, abdominalni bol i nelagodnost*, suvoća usta*

   Povremeno: Kolitis*, disfagija

   Hepatobilijarni poremećaji

   Povremeno: Poremećaj funkcionalnih testova jetre*

   Nepoznato: Hepatitis sa uglavnom holestatskim osobinama (videti odeljak 4.4) *

   Poremećaji kože i potkožnog tkiva

   Često: Osip*, hiperhidroza

   Povremeno: Diskoloracije – izuzev urina (npr. kože, noktiju, kose, znoja) * Retko: Angioedem

   Nepoznato: Urtikarija*

   Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

   Veoma često: Bol mišića, mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva * Često: Spazam mišića, artralgija

   Nepoznato: Rabdomioliza*

   Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

   Veoma često: Hromaturija*

   Često: Infekcija urinarnog sistema

   Povremeno: Retencija urina

   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

   Često: Bol u grudima, periferni edem, padovi, poremećaj hoda, astenija, zamor Povremeno: Osećanje slabosti

   * Neželjene reakcije koje se uglavnom mogu pripisati entakaponu ili koje su češće (po razlici u učestalosti od najmanje 1% prema podacima iz kliničkih studija) sa entakaponom nego kada se daju samo levodopa/inhibitor DDC. Videti odeljak c.

   ** Stopa učestalosti infarkta miokarda (0,43%) i drugih događaja u ishemijskoj bolesti srca (1,54%) izvedena je iz analize 13 dvostruko-slepih studija sa 2082 pacijenta sa „end of dose“ motornim fluktuacijama koji su primali entakapon.

3. Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje se uglavnom mogu pripisati entakaponu, ili su češće sa entakaponom nego sa samom levodopom/inhibitorom DDC označene su zvezdicom na Tabeli 1, odeljak 4.8b. Neke od ovih neželjenih reakcija povezane su sa pojačanom dopaminergičkom aktivnošću (npr. diskinezije, nauzeja i povraćanje) i javljaju se najčešće na početku terapije. Smanjenjem doze levodope smanjuje se i težina i učestalost ovih dopaminergičkih reakcija. Samo za mali broj neželjenih reakcija se zna da se mogu pripisati aktivnoj supstanci entakapon uključujući dijareju i crvenkasto-smeđu prebojenost urina. Entakapon u nekim slučajevima može da dovede i do drugih prebojavanja, npr. kože, noktiju, kose i znoja. Druge neželjene reakcije označene zvezdicom u Tabeli 1, odeljak 4.8b, označene su ili zbog njihovog češćeg javljanja (prema razlici u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih studija sa entakaponom nego sa levodopom/DDCI samostalno ili zbog individualnih slučajeva bezbednosnih prijava dobijenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se retko javljale kod primene levodope/karbidope; međutim, nije utvrđena uzročna povezanost sa terapijom levodopom/karbidopom.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, unošenje prekomerne količine hrane i kompulzivna ishrana, mogu se javiti kod pacijenata koji su lečeni agonistima dopamina i/ili drugom dopaminergičkom terapijom koja sadrži levodopu uključujući i lek Stalevo (videti odeljak 4.4).

Dopamin disregulacioni sindrom (eng. Dopamine Dysregulation Symdrome-DDS) je poremećaj zavisnosti opisan kod nekih pacijenata lečenih karbidopom/levodopom. Pacijenti sa tim poremećajem pokazuju kompulzivne simptome preterane upotrebe dopaminergičnih lekova u dozama većim od potrebe za kontrolu motornih funkcija, što može u nekim slučajevima da dovede do teških diskinezija (videti odeljak 4.4).

Primena entakapona u kombinaciji sa levodopom je povezana sa izolovanim slučajevima izražene pospanosti preko dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postmarketinški podaci uključuju izolovane slučajeve predoziranja u kojima je najveća zabeležena dnevna doza levodope bila najmanje 10000 mg, a entakapona 40000 mg. Akutni simptomi i znaci u tim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, stanje konfuzije, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne- Stokes disanje, prebojenost kože, jezika i konjunktiva i hromaturiju. Tretman u slučaju akutnog predoziranja terapijom lekom Stalevo sličan je kao i za akutno predoziranje levodopom. Međutim, piridoksin nije efikasan u reverziji dejstva leka Stalevo. Savetuje se hospitalizacija i primena opštih suportivnih mera, uz lavažu želuca odmah i ponavljanu primenu medicinskog uglja. Ovo može ubrzati eliminaciju entakapona naročito preko smanjenja njegove apsorpcije/resorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Adekvatno funkcionisanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sistema treba pažljivo kontrolisati uz odgovarajuće suportivne mere. Treba započeti EKG monitoring i pažljivo pratiti pacijenta zbog mogućeg razvoja aritmija. Ukoliko je neophodno, treba dati odgovarajuće antiaritmike. Treba imati na umu mogućnost da je pacijent uzeo i druge aktivne supstance osim leka Stalevo. Nije poznat značaj dijalize kod terapije predoziranja.