Kod odraslih žena

• Anovulacija (uključujući policistični ovarijalni sindrom, PCOS) kod žena koje nisu reagovale na terapiju klomifen-citratom.

• Stimulacija razvoja multiplih folikula kod pacijentkinja koje su podvrgnute superovulaciji radi primene tehnologija asistirane reprodukcije (ART) kao što su in vitro fertilizacija (IVF), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i intrafalopijalni transfer zigota (ZIFT).

• Folitropin alfa zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) se preporučuje za stimulaciju folikularnog razvoja kod žena sa ozbiljnom deficijencijom LH i FSH. U kliničkim

  studijama ove pacijentkinje su definisane na osnovu endogenog serumskog nivoa LH <1,2 i.j./L.

  Kod odraslih muškaraca

• Folitropin alfa je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam uz prateću terapiju humanim horionskim gonadotropinom (hCG).

Terapija lekom Bemfola treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju poremećaja fertiliteta.

Pacijentima se mora obezbediti odgovarajući broj penova i moraju se obučiti kako pravilno da primenjuju tehnike ubrizgavanja leka.

Doziranje

Preporuke o doziranju date za folitropin alfa su one koje se koriste za urinarni FSH. Klinička procena folitropina alfa ukazuje da njegove dnevne doze, način davanja i procedure za praćenje terapije ne treba da se razlikuju od onih koje se trenutno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Treba se pridržavati preporučene početne doze koja je navedena dalje u tekstu.

Komparativne kliničke studije su pokazale da je u proseku pacijentkinjama potrebna niža kumulativna doza i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u odnosu na urinarni FSH. Stoga, smatra se opravdanim korišćenje manjih doza folitropina alfa nego urinarnog FSH, ne samo da bi se postigao optimalan razvoj folikula već i da bi se izbegao sindrom ovarijalne hiperstimulacije (videti odeljak 5.1).

Žene sa anovulacijom (uključujući policistični ovarijalni sidrom, PCOS)

Folitropin alfa može da se daje u obliku dnevnih injekcija. Kod pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju lekom treba započeti u toku prvih sedam dana menstrualnog ciklusa.

Uobičajeno korišćen režim počinje sa 75-150 i.j. FSH dnevno i povećava se, preporučljivo je, za 37,5 ili 75 i.j. u 7-dnevnim ili poželjno 14-dnevnim intervalima po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prenaglašeni odgovor. Lečenje treba da bude prilagođeno odgovoru pojedinačne pacijentkinje, prema proceni koja se vrši merenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili praćenjem serumske koncentracije estrogena. Maksimalna dnevna doza obično nije viša od 225 i.j. FSH. Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno posle 4 nedelje terapije, ciklus treba da se obustavi i pacijentkinja treba da se podvrgne daljoj proceni nakon čega može da započne terapiju sa višom početnom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Kada se dobije optimalni odgovor, 24-48 sati nakon poslednje injekcije folitropina alfa treba dati pojedinačnu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG. Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan i sledećeg dana nakon primene hCG. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, potrebno je obustaviti terapiju i ne primenjivati hCG (videti odeljak 4.4). Terapiju treba ponovo započeti sledećeg ciklusa sa nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Žene koje su podvrgnute ovarijalnoj stimulaciji radi razvoja multiplih folikula pre in vitro fertilizacije ili druge asistirane reproduktivne tehnologije:

Uobičajeno korišćen režim za superovulaciju uključuje davanje 150-225 i.j. folitropina alfa dnevno, sa

početkom terapije drugog ili trećeg dana ciklusa. Terapija se nastavlja dok se ne postigne odgovarajući folikularni razvoj (procena se vrši praćenjem serumske koncentracije estrogena i/ili ultrazvučnim pregledom), sa dozom koja je prilagođena odgovoru pacijentkinje, obično ne preko 450

i.j. dnevno.

Uglavnom se odgovarajući folikularni razvoj postiže u proseku desetog dana terapije (raspon 5 do 20 dana).

Pojedinačna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG se daje 24-48 sati nakon poslednje injekcije folitropina alfa da bi se indukovala finalna folikularna maturacija.

Nishodna regulacija agonistima ili antagonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) se sada često koristi radi supresije oslobađanja endogenog LH i kontrole toničkih nivoa LH. U uobičajeno korišćenom protokolu, folitropin alfa počinje da se daje otprilike 2 nedelje nakon početka terapije agonistima, a zatim se oba leka daju dok se ne postigne adekvatni folikularni razvoj. Na primer, nakon 2 nedelje terapije agonistima, daje se 150-225 i.j. folitropina alfa prvih 7 dana. Zatim se doza prilagođava prema odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo sa IVF ukazuje da stopa uspeha terapije uglavnom ostaje stabilna tokom prva četiri pokušaja i postepeno se smanjuje nakon toga.

Žene sa anovulacijom usled teške LH i FSH deficijencije:

Kod žena sa LH i FSH deficijencijom (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije folitropinom alfa zajedno sa lutropinom alfa je da se razvije jedan zreo Grafov folikul iz koga će se nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocit. Folitropin alfa treba davati u obliku dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom alfa. Pošto su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena, terapija može da počne bilo kada.

Preporučeni terapijski režim počinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno sa 75-150 i.j. FSH. Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje procenjenom merenjem veličine folikula ultrazvukom i odgovorom estrogena.

Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promena doze treba da bude po mogućstvu u 7- dnevnim ili 14-dnevnim intervalima i po mogućstvu sa povećanjem za 37,5-75 i.j.. Produženje trajanja stimulacije može da bude prihvatljivo u bilo kom ciklusu do 5 nedelja.

Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG treba da se da 24-48 sati nakon poslednje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan ili sledećeg dana nakon primene hCG. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Može se razmotriti podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa luteotrofnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do preranog propadanja žutog tela.

Ukoliko dođe do prenaglašenog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primenjivati hCG. Terapiju treba ponovo započeti sledećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu.

Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom:

Lek Bemfola treba primenjivati u dozi od 150 i.j. tri puta nedeljno, istovremeno sa hCG, minimum 4 meseca. Ukoliko u ovom periodu pacijent ne odreaguje, kombinovana terapija može da se nastavi; dosadašnje kliničko iskustvo ukazuje da terapija od najmanje 18 meseci može da bude neophodna da bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Stariji pacijneti

Nema relevantne indikacije za primenu folitropina alfa kod starije populacije. Bezbednost i efikasnost folitropina alfa kod starijih pacijenata nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika folitropina alfa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre nisu ispitani.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primenu folitropina alfa kod pedijatrijske populacije.

Način primene

Lek Bemfola je namenjen za supkutanu primenu. Prva injekcija leka Bemfola treba da bude pod direktnim medicinskim nadzorom. Samo pacijenti koji su dobro motivisani, odgovarajuće obučeni i kojima je savet stručnjaka lako dostupan treba samostalno da primenjuju lek Bemfola.

Budući da je prethodno napunjeni pen sa jednodoznim uloškom leka Bemfola namenjen samo za jednu injekciju, pacijentima se moraju dati jasne instrukcije kako bi se izbegla pogrešna upotreba jednodoznog preparata. Uputstvo za primenu prethodno napunjenog pena, videti u odeljku 6.6 i Uputstvu za lek.

‒ preosetljivost na aktivnu supstancu folitropin alfa, FSH ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

‒ tumori hipotalamusa i hipofize

‒ uvećanje jajnika ili cista na jajniku koja nije posledica policističnog oboljenja jajnika

‒ ginekološko krvarenje nepoznate etiologije

‒ karcinom jajnika, materice ili dojke

Folitropin alfa se ne sme koristi u stanjima kod kojih nije moguće postići adekvatan odgovor, kao što su:

‒ primarna ovarijalna insuficijencija

‒ malformacije polnih organa inkompatibilna sa trudnoćom

‒ fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom

‒ primarna testikularna insuficijencija

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Folitropin alfa je snažna gonadotropna supstanca koja može da izaziva blage do teške neželjene reakcije, i treba da se koristi jedino od strane lekara koji su u potpunosti upoznati sa problemima infertiliteta i njihovim lečenjem.

Terapija gonadotropinom zahteva određenu vremensku obavezu lekara i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za praćenje. Kod žena, sigurna i efektivna upotreba folitropina alfa zahteva praćenje odgovora jajnika samo ultrazvukom, ili po mogućstvu u kombinaciji sa redovnim određivanjem koncentracije estradiola u serumu. Između pacijenata mogu postojati razlike u odgovoru na primenu FSH, pri čemu kod nekih pacijenata odgovor na FSH može biti slab, a kod drugih veoma snažan. Treba koristiti najnižu efektivnu dozu leka u odnosu na cilj terapije kako kod žena tako i kod muškaraca.

Porfirija

Pacijenti sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava ovog stanja može da zahteva obustavljanje terapije.

Terapija kod žena

Pre početka terapije, treba podrobno ispitati razlog nepolodnosti para i proceniti navodne kontraindikacije za trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i treba primeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo u okviru terapije za anovulatorni infertilitet ili u sklopu ART procedure, može doći do uvećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije.

Pridržavanjem preporučenog režima doziranja folitropina alfa i pažljivim praćenjem terapije može se smanjiti incidenca ovakvih pojava. Kako bi tačno tumačio indekse razvoja folikula i maturacije, lekar mora da ima određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim studijama je pokazano povećanje osetljivosti jajnika na folitropin alfa kada se primenjuje zajedno sa lutropinom alfa. Ukoliko se ukaže potreba za povećanjem doze FSH, prilagođavanje doze po mogućstvu treba da bude u 7- ili 14-dnevnim intervalima i to za 37,5- 75 i.j.

Nije izvedeno direktno poređenje između folitropina alfa/LH i humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Poređenje sa podacima iz literature ukazuje da je stopa dobijene ovulacije sa folitropinom alfa/LH slična onoj dobijenoj sa hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane stimulacije jajnika. Češće se viđa kod žena sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez terapije.

Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, OHSS je stanje koje može da se manifestuje sa rastućim stepenima ozbiljnosti. Obuhvata znatno uvećanje jajnika, visoke vrednosti polnih steroida u serumu i povećanje vaskularnog permeabiliteta koja može da dovede do nakupljanja tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj i retko perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS mogu se uočiti sledeći simptomi: abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika, povećanje telesne mase, dispnea, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Kliničkom procenom može se otkriti i pojava hipovolemije, hemokoncentracije, neravnoteže elektrolita, ascitesa, hemoperitoneuma, pleuralne efuzije, hidrotoraksa ili akutnog plućnog distresa. Veoma retko, teški oblici OHSS mogu biti praćeni komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji, poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Nezavisni faktori rizika za razvoj OHSS su sindrom policističnih jajnika sa visokim apsolutnim ili brzorastućim koncentracijama estradiola u serumu (npr. > 900 pikograma/mL ili >3300 pikomola/L kod anovulacije; >3000 pikograma/mL ili > 11000 pikomola/L kod ART) i veliki broj ovarijalnih folikula (npr. >3 folikula ≥ 14 mm u prečniku kod anovulacije; ≥ 20 folikula ≥ 12 mm u prečniku kod ART).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primene folitropina alfa, smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (videti odeljke 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i određivanje vrednosti estradiola se preporučuju radi ranog otkrivanja faktora rizika.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG igra ključnu ulogu kao okidač za pojavu OHSS i da ovaj sindrom može biti teži i trajati duže ukoliko dođe do trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave znaci

ovarijalne hiperstimulacije kao što su koncentracije serumskog estradiola >5500 pikograma/mL ili

>20200 pikomola/L i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se obustavljanje upotrebe hCG, a pacijentkinji se savetuje da se uzdrži od koitusa ili da koristi barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo da napreduje (u 24 sata) ili tokom nekoliko dana i da postane ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće, OHSS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije.

Pacijentkinje zbog toga treba pratiti najmanje dve nedelje nakon primene hCG-a.

Kod ART-a, aspiracija svih folikula pre ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umereni oblici OHSS obično spontano prolaze. Ukoliko dođe do pojave teškog oblika OHSS, preporučuje se da se obustavi terapija gonadotropinom, ukoliko još traje, i da se pacijentkinja hospitalizuje i započne odgovarajuća terapija.

Višestruka trudnoća

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije incidenca višestruke trudnoće je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višestrukih trudnoća su blizanačke. Višestruke trudnoće, posebno one sa većim brojem plodova, nose povećani rizik od neželjenih maternalnih i perinatalnih ishoda.

Za minimizaciju rizika od višestrukih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute ART procedurama rizik od višestruke trudnoće je povezan uglavnom sa brojem vraćenih embriona, njihovim kvalitetom i starošću pacijentkinje.

Pre početka terapije, pacijentkinje treba upozoriti na potencijalan rizik od višestrukih rađanja.

Neuspela trudnoća

Incidenca neuspelih trudnoća koje se završe spontanim pobačajem ili abortusom je viša kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula radi indukcije ovulacije ili ART nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene sa oboljenjem jajovoda u anamnezi su izložene riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usled terapije fertiliteta. Prevalenca ektopične trudnoće posle ART je viša u poređenju sa istom u opštoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne kod žena koje su prošle više ciklusa lečenja nepolodnosti. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava rizik od ovih tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.

Kongenitalna malformacija

Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može da bude neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posledica razlike u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike sperme) i usled višestrukih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična i porodična anamneza, terapija gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. Kod ovih žena, koristi od primene gonadotropina treba uporediti sa rizicima. Takođe treba imati u vidu i da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, takođe nosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Terapija kod muškaraca

Povišene vrednosti endogenog FSH ukazuju na primarnu testikularnu insuficijenciju. Takvi pacijenti ne reaguju na folitropin alfa/hCG terapiju. Folitropin alfa ne treba koristiti kada se ne može dobiti željeni odgovor.

Preporučuje se analiza sperme 4 do 6 meseci nakon započinjanja terapije radi procene odgovora.

Sadržaj natrijuma

Lek Bemfola sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Istovremena upotreba folitropina alfa sa drugim lekovima koji stimulišu ovulaciju (npr. hCG, klomifen-citrat) može da potencira folikularni odgovor, dok istovremena primena agonista ili antagonista GnRH radi izazivanja desenzitizacije hipofize može da poveća dozu folitropina alfa koja je neophodna da izazove adekvatan odgovor jajnika. Nijedna druga klinički značajna interakcija sa lekovima nije prijavljena tokom terapije folitropinom alfa.

Trudnoća

Nema indikacije za upotrebu leka Bemfola tokom trudnoće. Ograničeni podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ukazuju da folitropin alfa nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.

U studijama na životinjama nije zabležen teratogeni efekat (videti odeljak 5.3). U slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nisu dovoljni da isključe teratogeni efekat folitropina alfa.

Dojenje

Folitropin alfa nije indikovan za primenu tokom dojenja.

Plodnost

Folitropin alfa je indikovan za lečenje infertiliteta (videti odeljak 4.1).

Očekuje se da folitropin alfa nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne ciste i lokalne reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok, i/ili iritacija na mestu primene injekcije).

Blagi ili umereni sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) je često prijavljivan i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom procedure stimulacije jajnika. Težak OHSS zabeležen je povremeno (videti odeljak 4.4).

Tromboembolizam se može dogoditi veoma retko (videti odeljak 4.4). Lista neželjenih reakcija:

Neželjene reakcije su prema njihovoj učestalosti definisane na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (<1/10000).

Terapija kod žena:

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retke: Blage do teške reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte: Glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma retke: Tromboembolizam, povezan ili nepovezan sa OHSS

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retke: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Gastrointestinalni poremećaji

Česte: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma česta: Ovarijalne ciste

Česta: Blag ili umeren OHSS (uključujući pridruženu simptomatologiju)

Povremena: Težak OHSS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (vidjeti odeljak 4.4) Retka: Komplikacija teškog OHSS

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česte: Reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mestu primene injekcije)

Terapija kod muškaraca

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retke: Blage do teške reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retka: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: Akne

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Česte: Ginekomastija, varikokele

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česte: Reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mestu primene)

Ispitivanja

Česta: Povećanje telesne mase Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Efekti predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, bez obzira na to može se očekivati pojava sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)(videti odeljak 4.4).