Dimetilfumarat Actavis 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Dimetilfumarat 120mg
Lek Dimetilfumarat Actavis je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starosti13 i više godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).
Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje
Početna doza je 120 mg dva puta na dan. Posle 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta na dan (videti odeljak 4.4).
Ukoliko pacijent propusti neku dozu, ne treba da uzima dvostruku dozu. Pacijent može da uzme propuštenu dozu samo ukoliko je između doza ostalo 4 sata. U suprotnom, pacijent treba da sačeka vreme kada prema rasporedu treba da uzme narednu dozu.
Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta na dan može smanjiti pojavu naleta crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U roku od mesec dana treba ponovo započeti primenu preporučene doze održavanja od 240 mg dva puta na dan.
Lek Dimetilfumarat Actavis treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Uzimanje ovog leka sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila ili gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije Starije osobe
U kliničkim studijama sa dimetilfumaratom izloženost pacijenata starih 55 godina i više bila je ograničena i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starih 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Na osnovu načina delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je podjednako kod odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata starosti 13 i više godina. Dostupni podaci vezani za decu starosti između 10 i 12 godina su ograničeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Bezbednost i efikasnost dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina nisu još uvek ustanovljeni. Nisu dostupni podaci.
Način primene
Lek Dimetilfumarat Actavis je namenjen za oralnu primenu.
Kapsule treba progutati cele. Kapsulu ili njen sadržaj ne treba drobiti, deliti, rastvarati, sisati ili žvakati, jer enterični omotač minitableta (koje se nalaze u omotaču kapsule) sprečava iritirajuće dejstvo nagastrointestinalni trakt.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1. Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Analize krvi/laboratorijski testovi
Funkcija bubrega
U kliničkim studijama su kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom zabeležene promene u laboratorijskim testovima bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promena. Preporučuje se procena bubrežne funkcije (npr. kreatinin, urea u krvi i analiza urina) pre početka terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a potom na svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.
Funkcija jetre
Terapija dimetilfumaratom može da dovede do oštećenja funkcije jetre izazvane lekom, uključujući povećanje koncentracije enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentraije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promene mogu da se javenakon nekoliko dana, nakon nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih dejstava je zabeleženo nakon prekida terapije. Pre započinjanja terapije kao i tokom terapije preporučuje se praćenje aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracija ukupnog bilirubina, u skladu sa kliničkim indikacijama.
Limfociti
Kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom može se razviti limfopenija (videti odeljak 4.8). Pre početka terapije dimetilfumaratom obavezno treba uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući limfocite.
Ako se utvrdi da je broj limfocita manji od normalnog opsega, treba sprovesti temeljnu procenu mogućih uzroka pre početka terapije ovim lekom. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita pa je potreban oprez pri lečenju takvih pacijenata. Lečenje dimetilfumaratom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0.5 x 109/L).
Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora da se kontroliše na svaka 3 meseca.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa limfopenijom se preporučuju sledeće dodatne mere opreza:
-
Lečenje dimetilfumaratom treba prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0.5 x 109/L) koja traje duže od 6 meseci.
-
Kod pacijenata sa trajnim umerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0.5 x 109/L do < 0.8 x 109/L duže od šest meseci, treba ponovo proceniti odnos koristi i rizika od terapije dimetilfumaratom.
-
Kod pacijenata sa brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji bi mogli dodatno povećati individualni rizik od PML (videti u nastavku odeljak koji se odnosi na PML).
Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku drugih terapijskih opcija, odluka o tome da li ponovno započeti terapiju dimetilfumaratom nakon prekida terapije treba da se zasniva na kliničkoj proceni.
Snimanje magnetnom rezonancom (MR)
Pre početka terapije dimetilfumaratom, početni MR nalaz (napravljen obično u prethodna 3 meseca) treba da bude dostupan, kao referentni nalaz. Potrebu za daljim MR pregledima treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati delom stalnog praćenja kod pacijenata za koje se veruje da imaju povećan rizik od PML. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah sprovesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom zabeležena je PML (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John-Cunningham (JCV), i može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teškog invaliditeta.
Do slučajeva PML dolazilo je pri primeni dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u prisustvu limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrednosti). Čini se da dugotrajna
umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML pri primeni dimetilfumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.
Dodatni faktori koji bi mogli da doprinesu povećanju rizika od PML u stanju limfopenije su:
-
trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML su se javljali približno nakon 1 do 5 godina terapije, iako tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata
-
značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ a posebno CD8+ koje su važne za imunsku odbranu (videti odeljak 4.8), i
-
prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (videti odeljak u nastavku).
Lekari treba da procene svoje pacijente kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i ukoliko je tako, da li su ti simptomi tipični za MS ili eventualno ukazuju na PML.
Na prvi znak ili simptom koji ukazuje na PML, terapiju dimetilfumaratom treba prekinuti i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje prisustva DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični simptomima kod relapsa MS. Tipični simptomi udruženi sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost ekstremiteta, poremećaj vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari moraju da obrate posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Takođe, pacijentima treba savetovati da partnera ili negovatelja informišu o svojoj terapiji jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.
PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba uzeti u obzir da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom. Treba imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.
Ako se kod pacijenata razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju dimetilfumaratom. Prethodna terapija imunosupresivnim ili imunomodulatornim lekovima
Nema sprovedenih studija u kojima su ocenjivane efikasnosti i bezbednost dimetilfumarata pri
prebacivanju pacijenata sa drugih terapija koje modifikuju tok bolesti na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom.
Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, kod kojih je ustanovljen rizik od PML. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Osim toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa dimetilfumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.
Kada se pacijenti prebacuju sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na dimetilfumarat, treba uzeti u obzir poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije kako bi se izbeglo aditivno imunsko dejstvo uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS. Preporučuje se da se uradi kompletna krvna slika pre početka primene dimetilfumarata i potom redovno tokom terapije (videti Analize krvi i laboratorijske analize u napred navedenom tekstu ).
Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili jetre pa stoga treba biti oprezan pri lečenju takvih pacijenata (videti odeljak 4.2).
Teška aktivna gastrointestinalna bolest
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom gastrointestinalnom bolešću pa stoga treba biti oprezan pri lečenju takvih pacijenata.
Naleti crvenila
U kliničkim studijama su se kod 34% pacijenata lečenih dimetilfumaratom javili naleti crvenila. Kod većine pacijenata kod kojih su se javili naleti crvenila, oni su bili blagi ili umereni. Podaci iz studija na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je nalet crvenila povezan sa dimetilfumaratom najverovatnije posredovan prostaglandinima. Kratka kura lečenja dozom od 75 mg acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača može imati povoljno dejstvo kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila (videti odeljak 4.5). U dve studije na zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina nalaza crvenila u periodu doziranja.
U kliničkim studijama, 3 od ukupno 2560 pacijenata lečenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome naleta crvenila, koje su verovatno bile reakcije preosetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedeni događaji nisu bili opasni po život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Lekari koji propisuju lek kao i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija naleta crvenila (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe mogu javiti u bilo kom momentu tokom terapije i biti ozbiljne i opasne po život.
Pacijentima treba savetovati da prestanu da uzimaju dimetilfumarat i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osete znake ili simptome anafilakse. Terapiju ne treba ponovo započinjati (videti odeljak 4.8).
Infekcije
U placebom kontrolisanim studijama faze 3 incidencija infekcija (60% u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom. Međutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videti odeljak 5.1), ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju treba razmotriti privremeni prekid terapije dimetilfumaratom i ponovno proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog uvođenja terapije. Pacijentima koji primaju dimetilfumarat treba savetovati da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama ne treba da započinju terapiju ovim lekom sve dok infekcija ne bude izlečena.
Nije bilo povećane incidencije ozbiljnih infekcija zabeleženih kod pacijenata sa brojem limfocita < 0.8 x 109/L ili < 0.5 x 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija nastavlja u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (videti odeljak 4.4, pododjeljak PML).
Herpes zoster infekcije
Tokom primene dimetilfumarata javili su se slučajevi herpes zostera (videti odeljak 4.8). Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zostera, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu javiti u bilo kom momentu tokom terapije. Pacijente koji uzimaju dimetilfumarat treba
pratiti radi otkrivanja pojave znakova i simptoma herpes zostera, posebno ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, treba primeniti odgovarajuću terapiju za herpes zoster. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama treba razmotriti prekid terapije dimetilfumaratom dok se infekcija ne povuče (videti odeljak 4.8).
Početak lečenja
Lečenje dimetilfumaratom treba započinjati postepeno kako bi se smanjila učestalost naleta crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).
Fankonijev sindrom
Prijavljeni su slučajevi Fankonijevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fankonijevog sindroma i prekid terapije dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Najvažniji znaci su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se javiti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim vrednostima alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fankonijev sindrom može javiti i bez povećanih vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, treba uzeti u obzir Fankonijev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.
Antineoplastična, imunosupresivna ili kortikosteroidna terapija
Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim studijama multiple skleroze, istovremena terapija relapsa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bila udružena sa klinički relevantnim povećanjem infekcija.
Vakcine
Istovremena primena inaktiviranih vakcina prema nacionalnim programu vakcinacije može se razmotriti tokom terapije dimetilfumaratom.
U jednoj kliničkoj studiji koja je uključivala 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dva puta dnevno tokom najmanje 6 meseci (n
=38) ili nepegilirani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su komparabilan imunski odgovor (definisan kao povećanje titra posle vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinacije) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugovanu vakcinu protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T-ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na te tri vakcine postigao je manji broj ispitanika u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilirani interferon.
Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih oslabljenih vakcina kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima koji se leče dimetilfumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ukoliko se ne vakciniše.
Ostali derivati fumarne kiseline
Tokom terapije dimetilfumaratom treba izbegavati upotrebu drugih derivata fumarne kiseline (topikalnu ili sistemsku).
Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, a dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez učešća sistema citohrom P450 (CYP). Nisu identifikovani potencijalni rizici od interakcija lekova u in vitro studijama inhibicije i indukcije CYP, studije p-glikoproteina ili u studijama vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.
Uticaj ostalih supstanci na dimetilfumarat
Uobičajeno korišćeni lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitivani radi potencijalnih interakcija sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.
Dokazi iz studija na zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je nalet crvenila udružen sa dimetilfumaratom najverovatnije posredovan prostaglandinima. U dve studije na zdravim dobrovoljcima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS treba razmotriti moguće rizike udružene sa terapijom acetilsalicilnom kiselinom pre nego što se ona primeni istovremeno sa dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 nedelje) kontinuirana upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitivana (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Istovremena terapija sa nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati mogućnost bubrežnih neželjenih reakcija (npr. proteinurije, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat (videti odeljak 4.4 Analize krvi i laboratorijske analize).
Konzumiranje umerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetilfumaratu i nije bilo udruženo sa povećanjem neželjenih reakcija. Treba izbegavati konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) tokom perioda od jedan sat nakon uzimanja dimetilfumarata, jer alkohol može dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.
Uticaj dimetilfumarata na druge supstance
In vitro studije indukcije CYP nisu pokazale interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednoj in vivo studiji istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promenila izloženost oralnim kontraceptivima.
Iako nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, dejstvo dimetilfumarata na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.
Trudnoća
Dostupna je umerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoća), na osnovu registra trudnoća i postmarketinških spontanih prijava. U registru trudnoća sa dimetilfumaratom, dokumentovano je 289 prospektivno prikupljenih ishoda trudnoća kod pacijenata sa multiplom sklerozom
(MS) koji su bili izloženi dimetilfumaratu. Medijana trajanja izloženosti dimetilfumaratu bila je 4,6 gestacijskih nedelja sa ograničenom izloženošću nakon šeste gestacijske nedelje (44 ishoda trudnoće). Izloženost dimetilfumaratu tokom tako rane trudnoće ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa opštom populacijom. Rizik od dužeg izlaganja dimetilfumaratu ili izlaganja u kasnijim fazama trudnoće nije poznat.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, poželjno je izbegavati upotrebu dimetilfumarata tokom trudnoće. Dimetilfumarat treba koristiti tokom trudnoće samo ako je očigledno potreban i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju dimetilfumaratom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi dimetilfumarat mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).
Dimetilfumarat nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su naleti crvenila (35%) i gastrointestinalni događaji (npr. dijareja (14%), mučnina (12%), bol u abdomenu (10%), bol u gornjem delu abdomena (10%)). Naleti crvenila i gastrointestinalni događaji imaju tendenciju da se jave rano u toku terapije (prvenstveno u prvom mesecu), a pacijenti kod kojih se jave naleti crvenila i gastrointestinalni događaji mogu ih i dalje povremeno imati tokom celokupne terapije dimetilfumaratom. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su dovodile do prekida terapije su naleti crvenila (3%) i gastrointestinalni događaji (4%).
U fazi 2 i 3 placebom kontrolisanih i nekontrolisanih kliničkih studija, ukupno 2513 pacijenata uzimalo je dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina sa ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna 11318 pacijent- godina. Ukupno je 1169 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim studijama je konzistentno sa iskustvom koje je stečeno u placebom kontrolisanim kliničkim studijama.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama, studijama bezbednosti primene leka tokom postmarketinškog perioda i iz spontanih prijava navedene su u donjoj tabeli.
Neželjene reakcije su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Incidencija neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:
- Veoma često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 i < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
- Retko (≥ 1/10000 i < 1/1000)
-
Veoma retko (< 1/10000)
-
Nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Gastroenteritis | Često |
| Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) | Nepoznato | |
| Herpes zoster | Nepoznato | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Limfopenija | Često |
| Leukopenija | Često | |
| Trombocitopenija | Povremeno | |
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost | Povremeno |
| Anafilaksa | Nepoznato | |
| Dispneja | Nepoznato | |
| Hipoksija | Nepoznato | |
| Hipotenzija | Nepoznato | |
| Angioedem | Nepoznato | |
| Poremećaji nervnogsistema | Osećaj pečenja | Često |
| Vaskularni poremećaji | Naleti crvenila | Veoma često |
| Naleti vrućine | Često | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Rinoreja | Nepoznato |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma često |
| Mučnina | Veoma često | |
| Bol u gornjem delu abdomena | Veoma često | |
| Bol u abdomenu | Veoma često | |
| Povraćanje | Često | |
| Dispepsija | Često | |
| Gastritis | Često | |
| Gastrointestinalni poremećaj | Često | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećane koncentracije aspartat aminotransferaze | Često |
| Povećane koncentracije alanin aminotransferaze | Često | |
| Oštećenje jetre uzrokovano lekom | Retko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus | Često |
| Osip | Često | |
| Eritem | Često | |
| Alopecija | Često | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Proteinurija | Često |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | Osećaj vrućine | Često |
| Analize | Ketoni mereni u urinu | Veoma često |
| Prisustvo albumina u urinu | Često | |
| Smanjen broj belih krvnih zrnaca | Često |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nalet crvenila
U placebom kontrolisanim studijama, incidencija naleta crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u poređenju sa placebom. Nalet crvenila je obično opisivan kao nalet crvenila ili nalet vrućine, ali može uključivati i druge promene (npr. vrućinu, crvenilo, svrab i osećaj pečenja). Događaji koji podrazumevaju nalet crvenila uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno u prvom mesecu), i kod pacijenata kod kojih se javi nalet crvenila, ti događaji se mogu i dalje povremeno javljati tokom celokupne terapije dimetilfumaratom.
Kod većine pacijenata kod kojih se jave naleti crvenila, ti događaji su blagi ili umereni. Sveukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila.
Incidencija ozbiljnih naleta crvenila, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, javila se kod manje od 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Incidencija gastrointestinalnih događaja (npr. dijareja [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) povećana je kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne neželjene reakcije imaju tendenciju da se jave rano u toku terapije (prvenstveno u prvom mesecu) i kod pacijenata kod kojih se jave gastrointestinalni događaji, ti događaji mogu povremeno i dalje da se javljaju tokom celokupne terapije dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne neželjene reakcije, one su bile blage ili umerene. Četiri posto (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih reakcija. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija, uključujući gastroenteritis i gastritis, zabeležena je kod 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.2).
Funkcija jetre
Na osnovu podataka iz placebom kontrolisanih studija, većina pacijenata sa povećanim koncentracijama transaminaza jetre imala je imala koncentracije<3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana incidencija povećanih koncentracija transaminaza jetre kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo zabeležena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, zabeleženo je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su dobijali placebo odnosno kod 6% i 2% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Prekid terapije zbog povećanih koncentracija transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontrolisanim studijama nisu zabeležena povećanja koncentracije transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremenim povećanjem nivoa ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.
Povećanje koncentracije enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre izazvani lekom (povećanje koncentracije transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremeno povećanje ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su tokom postmarketinškog perioda pri primeni dimetilfumarata, a normalizovali su se nakon prestanka terapije.
Limfopenija
Većina pacijenata u placebom kontrolisanim studijama je (> 98%) imala normalne vrednosti limfocita pre početka terapije. Pri terapiji dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% u odnosu na početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrednosti.
Vrednosti broja limfocita < 0.5 x 109/L zabeležene su kod < 1% pacijenata koji su uzimali placebo i kod 6% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/L zabeležen je kod 1 pacijenata lečenog dimetilfumaratom i ni kod jednog pacijenata koji je uzimao placebo.
U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata lečenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim studijama kao < 0,91 x 109/L). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 x 109/L do < 0,91 x 109/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L) koja je bila prisutna najmanje šest meseci zabeležena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 x 109/L) koja je trajala najmanje šest meseci zabeležena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom broj limfocita u većini slučajeva je ostao < 0,5 x 109/L u nastavku terapije.
Osim toga, u jednoj prospektivnoj, nekontrolisanoj postmarketinškoj studiji, u 48. nedelji terapije dimetilfumaratom (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj ćelija od ≥ 0,2 x 109 /L do < 0,4 x 109 /L) ili ozbiljno (< 0,2 x 109 /L) kod do 37 % odnosno 6 % pacijenata, dok je broj T ćelija CD8+ češće bio smanjen, kod do 59 % pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 109/L i 25 % pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim studijama, pacijenti sa brojem limfocita manjim od donje granice normale (DGN), koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom praćeni su do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom zabeleženi su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može imati smrtni ishod ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednoj od kliničkih studija jedan
pacijent koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML u prisustvu dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 x 109/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Tokom postmarketinškog perioda, PML se takođe javljala u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109 /L do vrednosti broja limfocita < DGN kako je definisano referentnim opsegom lokalne laboratorije).
Kod nekoliko slučajeva PML kod kojih su podgrupe T ćelija određene u vreme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ bile su smanjene na < 0,1 x 109 /L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (kretalo se od < 0,05 do 0,5 x 109 /L) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (< 0,5 x 109 /L do vrednosti broja limfocita < DGN). Shodno tome, odnos ćelija CD4+/CD8+ je kod tih pacijenata povećan.
Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML pri primeni dimetilfumarata, ali do PML je dolazilo i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Osim toga, većina slučajeva PML se tokom postmarketinškog perioda javila kod pacijenata starijih od 50 godina.
Herpes zoster infekcije
Tokom primene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku jedne kliničke studije, u kojoj je dimetilfumarat primalo 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom, kod približno 5% pacijenata jednom ili više puta je došlo do pojave herpes zostera, od kojih su 42% bile blage, 55% umerene i 3% teške. Vreme do početka nakon prve doze dimetilfumarata kretalo se približno od 3 meseca do 10 godina. Četiri pacijenta je iskusilo ozbiljne događaje, koji su rešeni. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod kojih se javila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika sa istovremeno prisutnim brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umereni ili teška.
Tokom postmarketinškog perioda, većina herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i izlečena je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom dobijeni tokom postmarketinškog perioda su ograničeni. Međutim, kada je limfopenija prijavljena, većina pacijenata je
imala umerenu (≥ 0,5 x 109 /L do < 0,8 x 109 /L) ili tešku (< 0,5 x 109 /L do 0,2 x 109 /L) limfopeniju
(videti odeljak 4.4).
Laboratorijske abnormalnosti
U placebom kontrolisanim studijama izmerene koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bile su veće kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa pacijentima tretiranim placebom (10%). U kliničkim studijama nisu zabeležene bilo kakve nepovoljne kliničke posledice.
Koncentracija 1,25-dihidroksi vitamina D smanjivala se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti nakon 2 godine bila je 25% odnosno 15%), a nivoi paratiroidnog hormona (PTH) povećali su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijana procenta povećanja u odnosu na početnu vrednost nakon 2 godine bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrednosti oba parametra ostale su u normalnom rasponu.
Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženo je tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija
U jednoj 96-nedeljnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS (n=7 starosti 10 do manje od 13 godina i n=71 starosti 13 do manje od 18 godina) primalo je 120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan tokom ostatka terapije. Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je prethodno zabeležen kod odraslih pacijenata.
Dizajn pedijatrijske kliničke studije razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih studija kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničkih studija na razlike u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije. Gastrointestinalni poremećaji, kao i respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji i neželjeni događaji poput glavobolje i dismenoreje su češće beleženi (>10%) kod pedijatrijske populacije u odnosu na odraslu populaciju. Ovi neželjeni događaji su zabeleženi u sledećem procentu kod pedijatrijskih pacijenata:
-
Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 36% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.
-
Gastrointestinalni poremećaji prijavljeni su kod 74% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće su prijavljivani bol u abdomenu i povraćanje pri primeni dimetilfumarata.
-
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji prijavljeni su kod 32% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 11% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće su prijavljivani orofaringealna bol i kašalj pri primeni dimetilfumarata.
-
Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.
U jednoj maloj 24-nedeljnoj otvorenoj nekontrolisanoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS starosti 13 do 17 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan tokom preostalog perioda lečenja; populacija kod koje je procenjivana bezbednost, n = 22), nakon koje je usledio produžetak studije u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta na dan; populacija kod koje je procenjivana bezbednost, n = 20), bezbednosni profil bio je sličan onome koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
vebsajt: www.alims.gov.rs
i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su slučajevi predoziranja sa dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih reakcija na dimetilfumarat.
Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata kao ni poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se da se započne simptomatska potporna terapija u skladu sa kliničkim indikacijama.
Farmakološki podaci - Dimetilfumarat 120mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi ATC šifra: L04AX07
Mehanizam delovanja
Mehanizam kojim dimetilfumarat vrši terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen. Pretkliničke studije pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamske odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcionog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kvinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamska dejstva
Dejstva na imunski sistem
U pretkliničkim i kliničkim studijama dimetilfumarat je pokazao antiinflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i naknadno otpuštanje proinflamatornih citokina u vidu odgovora na inflamatorne stimulanse u pretkliničkim modelima.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita silaznom regulacijom profila proinflamatornih citokina (TH1, TH17) i bio je pristrasan prema antiinflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost na višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne lezije.
U studijama faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (studije DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za otprilike 30% od početne vrednosti tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U navedenim studijama,
pacijenti koji su prekinuli lečenje dimetilfumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 0,9 x 109/L) praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.
Na slici 1. je prikazan udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije za koje je procenjeno da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Majerove metode. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL pre prekida terapije dimetilfumaratom. Procenjeni udeo pacijenata sa blagom, umerenom i teškom limfopenijom pri RBL kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/ /l) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1, 2 i 3 sa 95% intervalima pouzdanosti za svaku tačku. Standardna greška Kaplan-Majer procenitelja funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Grinvudove formule.
Slika 1: Kaplan-Majerova metoda; udeo pacijenata kod kojih se broj limfocita oporavio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0,9 x 109/L)DGN u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL).
Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3 i 910 ćelija/mm3 odgovara redom 0,5 x 109/L, 0,8 x 109/L i 0,9 x 109/L.
Tabela 1: Kaplan-Majerova metoda; udeo pacijenata za koje je procenjeno da će dostići DGN, blaga limfopenija prema vrednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata sa blagom limfopenijom koji su izloženi riziku | Početak N=86 | 12. nedelja N=12 | 24. nedelja N=4 |
| Udeo koji je dostigao DGN (95 % CI) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Pacijenti sa ABL < 0,9 x 109/L i ≥ 0,8 x 109/L pri RBL, izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
Tabela 2: Kaplan-Majerova metoda; udeo pacijenata za koje je procenjeno da će dostići DGN, umerena limfopenija prema vrednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata sa umerenom limfopenijom koji su izloženi riziku | Početak N=124 | 12. nedelja N=33 | 24. nedelja N=17 |
| Udeo koji je dostigao DGN (95 % CI) | 0,57(0,46; 0,67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Pacijenti sa ABL < 0,8 x 109/L i ≥ 0,5 x 109/L pri RBL, izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
Tabela 3: Kaplan-Majerova metoda; udeo pacijenata za koje je procenjeno da će dostići DGN, teška limfopenija prema vrednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata sa teškom limfopenijom koji su izloženi riziku | Početak N=18 | 12. nedelja N=6 | 24. nedelja N=4 |
| Udeo koji je dostigao DGN (95 % CI) | 0,43 | 0,62 | |
| (0,20, 0,75) | (0,35, 0,88) |
a Pacijenti sa ABL < 0,5 x 109/L pri RBL, izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom. Klinička efikasnost i bezbednost
Sprovedene su dve 2-godišnje, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), (DEFINE na 1234 pacijenta i CONFIRM na 1417 pacijenata). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u navedene studije.
Efikasnost (videti Tabelu 4) i bezbednost pokazane su kod pacijenata uz pomoć skorova Proširene skale statusa invaliditeta (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) koji su se kretali rasponu od 0 do 5, koji su doživeli najmanje 1 relaps tokom godine pre randomizacije, ili su u periodu od 6 nedelja pre randomizacije podvrgnuti magnetnoj rezonanci (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju.
Studija CONFIRM bila je slepa za ocenjivača (tj. slepa za lekara/ispitivača koji ocenjuje terapijski odgovor) i uključivala je za referentni komparator glatiramer acetat.
U studiji DEFINE, pacijenti su imali sledeće vrednosti medijane za karakteristike na početku studije: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS skor 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS skor > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa tokom prethodne godine, a 42% je prethodno dobijalo drugu odobrenu terapiju za MS. U MR kohorti 36% pacijenata koji su uključeni u studiju imali su Gd+ lezije na početku (srednji broj Gd+ lezija 1,4).
U studiji CONFIRM, pacijenti su imali sledeće vrednosti medijane za karakteristike na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS skor 2,5. Osim toga, 17% pacijenata imalo je EDSS skor > 3,5, 32% je imalo ≥ 2 relapsa tokom prethodne godine, a 30% je prethodno dobijalo drugu odobrenu terapiju za MS. U MR kohorti 45% pacijenata koji su uključeni u studiju imalo je Gd+ lezije na početku (srednji broj Gd+ lezija 2,4).
U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni dimetilfumaratom imali su klinički i statistički značajno smanjenje: primarne krajnje tačke u studiji DEFINE, udeo pacijenata sa relapsom tokom 2 godine i primarne krajnje tačke studije CONFIRM, anualizovana stopa relapsa (engl. annualized relaps rate, ARR) nakon 2 godine.
Tabela 4: Kliničke i MR krajnje tačke u studijama DEFINE i CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil fumarat 240 mg dvaputa na dan | Placebo | Dimetil fumarat 240 mg dvaputa na dan | Glatiramer acetat | |
| Kliničke krajnje tačkea | |||||
| Broj pacijenata | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Anualizovana stoparelapsa | 0,364 | 0,172 *** | 0,401 | 0,224 *** | 0,286 * |
| Odnos stopa (95 % CI) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Udeo relapsa | 0,461 | 0,270 *** | 0,410 | 0,291 ** | 0,321 ** |
| Odnos hazarda (95 % CI) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Udeo progresije invaliditeta potvrđennakon 12 nedelja | 0,271 | 0,164 ** | 0,169 | 0,128 # | 0,156 # |
| Odnos hazarda (95 % CI) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Udeo progresije invaliditeta potvrđennakon 24 nedelje | 0,169 | 0,128 # | 0,125 | 0,078 # | 0,108 # |
| Odnos hazarda (95 % CI) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Krajnje tačke MRb | |||||
| Broj pacijenata | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Srednja vrednost (medijana) broja novih ili novouvećanih T2 lezijatokom 2 godine | 16,5(7,0) | 3,2(1,0) *** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0) *** | 9,6(3,0) *** |
| Odnos srednje vrednosti lezija (95% CI) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Srednja vrednost | 1,8 (0) | 0,1 (0) *** | 2,0 (0,0) | 0,5 (0,0) *** | 0,7 (0,0) ** | |
| (medijana) broja Gd | ||||||
| lezija nakon 2 godine | ||||||
| Odnos verovatnoće | 0,10 | 0,26 | 0,39 | |||
| (95 % CI) | (0,05; 0,22) | (0,15; 0,46) | (0,24; 0,65) | |||
| Srednja vrednost | 5,7 (2,0) | 2,0 (1,0) *** | 8,1 (4,0) | 3,8 (1,0) *** | 4,5 (2,0) ** | |
| (medijana) broja novih | ||||||
| hipointenzivnih T1 lezija | ||||||
| tokom 2 godine | ||||||
| Odnos srednje vrednosti | 0,28 | 0,43 | 0,59 | |||
| lezija (95 % CI) | (0,20; 0,39) | (0,30; 0,61) | (0.42; 0.82) | |||
a Sve analize kliničkih krajnjih tačaka su bile na ITT populaciji (engl. intent-to-treat);
b MR analiza je koristila MR kohortu
*P-vrednost < 0,05; **P-vrednost < 0,01; ***P-vrednost < 0,0001; #nema statističke značajnosti
Ukupno 1736 podobnih pacijenata sa RRMS iz pivotalnih studija (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoren, nekontrolisan nastavak studije u trajanju 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj studije bio je da se proceni dugoročna bezbednost dimetilfumarata kod pacijenata sa RRMS. Od 1736 pacijenata približno polovina njih (909, 52%) je lečena 6 godina ili duže. Ukupno 501 pacijent je kontinuirano tokom sve 3 studije lečen dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249 pacijenata koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali placebo, u studiji ENDORSE primalo terapiju sa 240 mg dva puta na dan. Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta na dan lečeni su do 12 godina.
Tokom studije ENDORSE, više od polovine pacijenata lečenih dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata kontinuirano lečenih dva puta na dan tokom sve 3 studije, prilagođena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95% CI: 0,156; 0,244) u studijama DEFINE i CONFIRM odnosno 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa je smanjena sa 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) u studijama DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSE.
U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju invaliditeta (mereno 6- mesečnim održavanjem progresije invaliditeta). Objedinjeni rezultati iz sve tri studije pokazuju da pacijenti lečeni dimetilfumaratom imaju konzistentne i niske stope potvrđene progresije invaliditeta uz blagi porast prosečnih EDSS skorova tokom cele studije ENDORSE. MR procene do 6. godine, uključujući 752 pacijenata koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazale su da većina pacijenata (približno 90%) nije imala Gd+ lezije. Tokom perioda od 6 godina, godišnji prilagođen prosečan broj novih ili novouvećanih T2 i novih T1 lezija ostao je nizak.
Efikasnost kod pacijenata sa visokom aktivnošću bolesti
U studijama DEFINE i CONFIRM, zabeležen je konzistentan uticaj terapije na relapse u podgrupi pacijenata sa visokom aktivnošću bolesti, dok uticaj na vreme do tromesečne kontinuirane progresije invaliditeta nije jasno utvrđen. Zbog dizajna studije, bolest sa visokom aktivnošću je definisana na sledeći način:
-
pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini, i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,
-
pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju (najmanje godinu dana lečenja) beta-interferonom, pošto što su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija na kranijalnom MR snimku ili najmanje 1 Gd-
pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost dimetilfumarata kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS procenjivani su u jednoj randomizovanoj, otvorenoj studiji sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a) na paralelnim grupama kod pacijenata sa RRMS starosti 10 godina do manje od 18 godina. Ukupno 150 pacijenata randomizovano je u grupe koje su tokom 96 nedelja primale dimetilfumarat (240 mg dva puta na dan, oralno) ili interferon beta-1a (30 µg i.m. jednom nedeljno). Primarna krajnja tačka bila je udeo pacijenata bez novih ili novouvećanih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima u 96. nedelji. Glavna sekundarna krajnja tačka bila je broj novih ili novouvećanih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima mozga u 96. nedelji.
Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarnu krajnju tačku nije bilo unapred planirane potvrdne hipoteze.
Udeo pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novouvećanih T2 lezija na MR snimcima u 96. nedelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetilfumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrednost broja novih ili novouvećanih T2 lezija u 96. nedelji u odnosu na početni broj, prilagođeno za broj T2 lezija na početku i starost (ITT populacija, izuzimajući pacijente kod kojih nije urađen MR pregled) bila je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.
Do kraja 96-nedeljne otvorene studije, verovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetilfumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (starosti 13 godina do manje od 18 godina) koji su lečeni dimetilfumaratom kvalitativno je uporediv sa profilom koji je prethodno zabeležen kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).
Farmakokinetička svojstva
Oralno primenjen dimetilfumarat podleže brzoj presistemskoj hidrolizi pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan.
Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize vezane za dimetilfumarat obavljene su sa koncentracijama monometilfumarata u plazmi.
su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih dobrovoljaca.
Resorpcija
Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sata. S obzirom da dimetilfumarat gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrže minitablete, koje su zaštićene enteričnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (generalno manje od 1 sata).
Pošto su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lek u dozi od 240 mg dva puta na dan sa hranom, medijana maksimalne vrednosti (Cmax) bila je 1,72 mg/L, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) bila je 8,02 h.mg/L.Ukupno, Cmax i PIK su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg).
Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata u okviru režima doziranja tri puta na dan. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, što je doprinelo povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje dva puta na dan (1,72 mg /L za dva puta na dan u poređenju sa 1,93 mg /L za tri puta na dan) bez bezbednosnih implikacija.
Hrana nema klinički značajan uticaj na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, dimetilfumarat treba uzimati sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost vezanu za nalete crvenila ili gastrointestinalne neželjene događaje (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata za proteine humane plazme generalno se kreće između 27% i 40%.
Biotransformacija
Kod ljudi, dimetilfumarat se ekstenzivno metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje kao nepromenjeni dimetilfumarat u urinu. Pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, dimetilfumarat se inicijalno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohroma P450 (CYP) sistema.
Studija sa pojedinačnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazala da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, limunsku kiselinu i monometilfumarat. Do nizvodnog metabolizma fumarne kiseline dolazi kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je ekshalacija CO2 glavni put eliminacije.
Eliminacija
Glavni put eliminacije dimetilfumarata je ekshalacija CO2, čime se eliminiše 60% doze.
Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, redom.
Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine osoba nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapijskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do akumulacije osnovnog leka ili monometilfumarata.
Linearnost
Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno sa dozom pri primeni pojedinačnih i višestrukih doza u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Na osnovu rezultata analize varijanse (ANOVA), telesna masa je glavna kovarijansa izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS, ali ne utiče na merila bezbednosti i efikasnosti procenjivanih u kliničkim studijama.
Pol i starost nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starosti 65 i više godina nije ispitivana.
Oštećenje funkcije bubrega
S obzirom da je bubrežna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata na koji otpada manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.
Oštećenje funkcije jetre
S obzirom da esteraze metabolišu dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod osoba sa oštećenjem jetre nije sprovedena.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjivanoj dva puta na dan bio je procenjivan u jednoj maloj, otvorenoj, nekontrolisanoj studiji kod pacijenata sa RRMS starosti 13 do 17
godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je konzistentna sa onom koja je prethodno zabeležena kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/L; PIK0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnom dnevnom PIK od 7,24 h.mg/L).
Pretklinički podaci o bezbednosti primene
Neželjene reakcije opisane u dole navedenim delovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su viđene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.
Genotoksičnost
Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.
KarcinogenostStudije karcinogenosti dimetilfumarata sprovedene su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjivan oralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg na dan, odnosno pri izloženosti (PIK) ekvivalentnoj onoj koja se postiže pri preporučenoj humanoj dozi. Kod pacova, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma i adenoma Lejdigovih ćelija testisa bila je povećana pri dozi od 100 mg/kg/dan, što je približno 2 puta veća izloženost od one koja se postiže pri preporučenoj humanoj dozi. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za rizik kod ljudi.
Incidencija papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma neglandularnog želuca (predželuca) bila je povećana pri izloženosti ekvivalentnoj preporučenoj humanoj dozi kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj humanoj dozi kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.
Toksikologija
Pretkliničke studije sprovedene su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropil metilcelulozi) koja je primenjena gastričnom sondom. Studija hronične toksičnosti kod pasa sprovedena je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.
Zabeležene su promene na bubrezima nakon ponovljene oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja je zabeležena regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što ukazuje na oštećenje. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnja studija) zabeležena je bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 meseci, margina izračunata za kortikalnu atrofiju zabeležena je na osnovu PIK pri dozi 3 puta većoj od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 meseci, nekroza pojedinih ćelija zabeležena je na osnovu PIK pri dozi 2 puta većoj od preporučene. Intersticijalna fibroza i kortikalna atrofija zabeležene su na osnovu PIK pri dozi 6 puta većoj od preporučene. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.
Zabeležena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Ovi nalazi su zabeleženi kod približno preporučene doze kod pacova i doze 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.
U studijama koje su trajale 3 meseca ili duže, predželudac miševa i pacova sastojao se od hiperplazija skvamoznog epitela i hiperkeratoze, zapaljenja kao i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma.
Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Oralna primena dimetilfumarata kod mužjaka pacova u dozi od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i za vreme parenja nije imala uticaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK). Oralna primena dimetilfumarata kod ženki pacova u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pre i za vreme parenja, koja je nastavljena do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza na 14 dana, a povećala je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK). Međutim, ove promene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.
Pokazano je da dimetilfumarat prolazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosima plazmatske koncentracije u fetusu u odnosu na majku od 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabeležene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića.
Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod gravidnih ženki pacova tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i odložene osifikacije (metatarzalne falange i falange zadnjih nogu) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odložena osifikacija smatrani su posledicama toksičnosti za majku (smanjena telesna masa i konzumiranje hrane).
Oralna primena dimetilfumarata u dozi od 25, 75 i 150 mg/kg/dan kod gravidnih ženki kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embriofetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase majke pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom broju pobačaja pri dozi 16 puta većoj od preporučene na osnovu PIK.
Oralna primena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod ženki pacova tokom graviditeta i laktacije dovela je do smanjene telesne mase F1 potomstva i kašnjenja u seksualnom sazrevanju mužjaka F1 potomstva pri dozi 11 puta većoj od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo efekta na plodnost kod potomstva F1 generacije. Manja telesna masa potomstva je smatrana sekundarnom u odnosu na toksičnost po majku.
Toksičnost kod juvenilnih životinja
Dve studije toksičnosti sprovedene kod juvenilnih pacova svakodnevnom oralnom primenom dimetilfumarata od 28. do 90. - 93. postnatalnog dana (što odgovara starosti od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrile su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvoj studiji, dimetilfumarat nije uticao na razvoj, neurobihejvioralne karakteristike ili plodnost kod ženki i mužjaka pri primeni doza do najviše 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene humane doze na osnovu ograničenih podataka vezanih za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Isto tako, u drugoj studiji na juvenilnim mužjacima pacova dejstva na reproduktivne i aksesorne organe mužjaka nisu zabeležena pri primeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg/dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bilo je evidentno smanjenje sadržaja minerala i mineralna gustina kostiju femura i lumbalnih pršljenova. Denzitometrijske promene kostiju zabeležene su takođe i kod juvenilnih pacova nakon oralne primene diroksimelfumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrednost za denzitometrijske promene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između uticaja na kosti i manje telesne mase, ali uloga direktnog dejstva se ne može isključiti. Nalazi na kostima su od ograničenog značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.
Farmaceutski podaci - Dimetilfumarat 120mg
Sadržaj kapsule (gastrorezistentne minitablete)
Celuloza, mikrokristalna Krospovidon
Talk Povidon
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat
Trietilcitrat
Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% Hipromeloza
Titan-dioksid (E 171) Triacetin
Omotač kapsule
Želatin
Titan-dioksid (E 171)
Brilliant blue FCF –FD&C Blue 1 (E 133) Gvožđe-oksid, žuti (E 172)
Štampa na kapsuli (crno mastilo)
Šelak
Kalijum-hidroksid Propilenglikol (E 1520) Gvožđe-oksid, crni (E 172)
Amonijum-hidroksid, koncentrovani
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je oPA/Alu/PVC//Alu blister.
Dimetilfumarat Actavis, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je blister (oPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih po kutiji) i Uputstvo za lek.
Dimetilfumarat Actavis, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je blister (oPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih po kutiji) i Uputstvo za lek.