Camisadol® 10mg/mL rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Camisadol 10mg/mL
Lek Camisadol je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 2 godine sa epilepsijom.
Lek Camisadol je indikovan kao dodatna terapija:
-
u lečenju parcijalnih epileptičnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata i dece od navršene 2 godine koji imaju epilepsiju.
-
u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada kod odraslih, adolescenata i dece od navršene 4 godine koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju.
Doziranje
Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu u skladu sa telesnom masom i dozom. Lečenje lakozamidom može se započeti oralnom upotrebom (bilo tableta ili sirupa) ili intravenskom primenom (rastvor za infuziju). Rastvor za infuziju je zamenska terapija za pacijente kada oralna upotreba privremeno nije moguća. Lekar odlučuje o ukupnom trajanju lečenja intravenskim lakozamidom; postoji iskustvo iz kliničkih studija sa primenom lakozamida kao dodatne terapije u obliku infuzije dva puta dnevno,
u trajanju do 5 dana. Prelazak sa oralne na intravensku primenu i obrnuto, može se sprovesti direktno, bez potrebe za titracijom. Potrebno je održavati ukupnu dnevnu dozu i primenu dva puta dnevno. Pažljivo pratite pacijente sa poznatim poremećajima srčane provodljivosti, koji su na istovremenoj terapiji lekovima koji produžavaju PR interval ili imaju teška oboljenja srca (npr. ishemija miokarda, srčana insuficijencija) kada je doza lakozamida veća od 400 mg/dan (videti „Način primene“ u nastavku i odeljak 4.4).
Lakozamid se mora uzimati dva puta dnevno (u razmaku od oko 12 sati).
U sledećoj tabeli prikazan je sažetak preporučenog doziranja za odrasle, adolescente i decu uzrasta od 2 godine.
Tabela 1: Preporučeno doziranje za adolescente i decu telesne mase 50 kg ili više i za odrasle
| Početna doza | Titracija (koracipovećanja) | Maksimalna preporučena doza |
| Monoterapija: 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) ili 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan)Dodatna terapija: 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) | 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) u nedeljnim intervalima | Monoterapija: do 300 mg dva puta dnevno (600 mg/dan)Dodatna terapija: do 200 mg dva puta dnevno (400 mg/dan) |
| Zamenska početna doza* (ako je primenljivo):200 mg jednokratna udarna doza nakon čega sledi doza od 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan) | ||
| *Početna (udarna) doza može se primeniti kod pacijenata u situacijama kada lekar proceni da je opravdano brzo postizanje stabilne koncentracije lakozamida u plazmi i terapijskog dejstva. Doza se mora primeniti pod nadzorom lekara, uzimajući u obzir mogućnost povećane incidence ozbiljne srčane aritmije i neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema (videti odeljak 4.8).Primena početne (udarne) doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je status epilepticus. | ||
Tabela 2: Preporučeno doziranje za decu od navršene 2 godine i adolescente telesne mase manje od 50 kg
| Početna doza | Titracija (koraci povećanja) | Maksimalna preporučena doza |
| Monoterapija i dodatna terapija:1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan) | 1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan) u nedeljnim intervalima | Monoterapija:≥ 10 kg do < 40 kg≥ 40 kg do < 50 kg |
| Dodatna terapija:≥ 10 kg do < 20 kg≥ 20 kg do < 30 kg≥ 30 kg do < 50 kg |
-
do 6 mg/kg dva puta dnevno (12 mg/kg/dan) kod pacijenata
-
do 5 mg/kg dva puta dnevno (10 mg/kg/dan) kod pacijenata
-
do 6 mg/kg dva puta dnevno (12 mg/kg/dan) kod pacijenata
-
do 5 mg/kg dva puta dnevno (10 mg/kg/dan) kod pacijenata
-
do 4 mg/kg dva puta dnevno (8 mg/kg/dan) kod pacijenata
Napomena:
Lakozamid u obliku sirupa nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Adolescenti i deca telesne mase 50 kg ili više i odrasli
Monoterapija (u lečenju parcijalnih epileptičnih napada)
Preporučena početna doza je 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) koju nakon jedne nedelje treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan).
Terapija lakozamidom se takođe može započeti dozom od 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan) na osnovu procene lekara za potrebnim smanjenjem epileptičnih napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva.
U zavisnosti od odgovora i podnošljivosti, doza održavanja se svakih nedelju dana može povećavati za 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 300 mg dva puta dnevno (600 mg/dan).
Kod pacijenata koji su dostigli dozu veću od 200 mg dva puta dnevno (400 mg/dan) i kojima je potreban dodatni antiepileptični lek, treba slediti preporučeno doziranje za dodatnu terapiju.
Dodatna terapija (u lečenju parcijalnih epileptičnih napada ili u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada)
Preporučena početna doza je 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) koju nakon nedelju dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan).
U zavisnosti od odgovora i podnošljivosti, doza održavanja se svakih nedelju dana može povećavati za 50 mg dva puta dnevno (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 200 mg dva puta dnevno (400 mg/dan).
Deca od navršene 2 godine i adolescenti telesne mase manje od 50 kg
Doza se utvrđuje na osnovu telesne mase.
Monoterapija (u lečenju parcijalnih epileptičnih napada)
Preporučena početna doza je 1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan) koju nakon jedne nedelje treba povećati na početnu terapijsku dozu od 2 mg/kg dva puta dnevno (4 mg/kg/dan).
U zavisnosti od odgovora i podnošljivosti, doza održavanja može se dalje povećavati svakih nedelju dana za 1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan). Dozu treba postepeno povećavati dok se ne dobije optimalan odgovor. Treba koristiti najmanju efektivnu dozu. Kod dece telesne mase od 10 kg do manje od 40 kg, preporučena je maksimalna doza od 6 mg/kg dva puta dnevno (12 mg/kg/dan). Kod dece telesne mase od 40 kg do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 5 mg/kg dva puta dnevno (10 mg/kg/dan).
Tabele u nastavku daju primere zapremine rastvora za infuziju po pojedinačnoj primeni u zavisnosti od propisane doze i telesne mase. Tačnu zapreminu rastvora za infuziju treba izračunati prema tačnoj telesnoj masi deteta.
Tabela 3: Pojedinačne doze za lečenje parcijalnih epileptičnih napada koje se primenjuju dva puta dnevno za decu od navršene 2 godine telesne mase od 10 kg do manje od 40 kg
| Nedelja | 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja | 5. nedelja | 6. nedelja |
| Propisana doza | 0,1 mL/kg(1 mg/kg) Početna doza | 0,2 mL/kg(2 mg/kg) | 0,3 mL/kg(3 mg/kg) | 0,4 mL/kg(4 mg/kg) | 0,5 mL/kg(5 mg/kg) | 0,6 mL/kg(6 mg/kg) Maksimalna preporučenadoza |
| Telesnamasa | Zapremina po primeni | |||||
| 10 kg | 1 mL(10 mg) | 2 mL(20 mg) | 3 mL(30 mg) | 4 mL(40 mg) | 5 mL(50 mg) | 6 mL(60 mg) |
| 15 kg | 1,5 mL(15 mg) | 3 mL(30 mg) | 4,5 mL(45 mg) | 6 mL(60 mg) | 7,5 mL(75 mg) | 9 mL(90 mg) |
| 20 kg | 2 mL(20 mg) | 4 mL(40 mg) | 6 mL(60 mg) | 8 mL(80 mg) | 10 mL(100 mg) | 12 mL(120 mg) |
| 25 kg | 2,5 mL(25 mg) | 5 mL(50 mg) | 7,5 mL(75 mg) | 10 mL(100 mg) | 12,5 mL(125 mg) | 15 mL(150 mg) |
| 30 kg | 3 mL(30 mg) | 6 mL(60 mg) | 9 mL(90 mg) | 12 mL(120 mg) | 15 mL(150 mg) | 18 mL(180 mg) |
| 35 kg | 3,5 mL(35 mg) | 7 mL(70 mg) | 10,5 mL(105 mg) | 14 mL(140 mg) | 17,5 mL(175 mg) | 21 mL(210 mg) |
Tabela 4: Pojedinačne doze za lečenje parcijalnih epileptičnih napada koje se primenjuju dva puta dnevno za decu i adolescente telesne mase od 40 kg do manje od 50 kg(1)
| Nedelja | 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja | 5. nedelja |
| Propisana doza | 0,1 mL/kg(1 mg/kg) Početna doza | 0,2 mL/kg(2 mg/kg) | 0,3 mL/kg(3 mg/kg) | 0,4 mL/kg(4 mg/kg) | 0,5 mL/kg(5 mg/kg) Maksimalna preporučenadoza |
| Telesna masa | Zapremina po primeni | ||||
| 40 kg | 4 mL(40 mg) | 8 mL(80 mg) | 12 mL(120 mg) | 16 mL(160 mg) | 20 mL(200 mg) |
| 45 kg | 4,5 mL(45 mg) | 9 mL(90 mg) | 13,5 mL(135 mg) | 18 mL(180 mg) | 22,5 mL(225 mg) |
(1)Doza kod adolescenata telesne mase 50 kg ili više je ista kao kod odraslih.
Dodatna terapija (u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada kod dece od navršene 4 godine ili u lečenju parcijalnih epileptičnih napada od navršene 2 godine)
Preporučena početna doza je 1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan) koju nakon nedelju dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 2 mg/kg dva puta dnevno (4 mg/kg/dan).
U zavisnosti od odgovora i podnošljivosti, doza održavanja može se svakih nedelju dana dalje povećavati za 1 mg/kg dva puta dnevno (2 mg/kg/dan). Dozu treba postepeno prilagođavati dok se ne dobije optimalan odgovor. Treba koristiti najmanju efektivnu dozu. Zbog povećanog klirensa u odnosu na odrasle, kod dece telesne mase od 10 kg do manje od 20 kg preporučena je maksimalna doza do 6 mg/kg dva puta dnevno (12 mg/kg/dan). Kod dece telesne mase od 20 kg do manje od 30 kg preporučena je maksimalna doza od 5 mg/kg dva puta dnevno (10 mg/kg/dan), a kod dece telesne mase od 30 kg do manje od 50 kg preporučena je maksimalna doza od 4 mg/kg dva puta dnevno (8 mg/kg/dan), iako je u otvorenim studijama (videti odeljke 4.8 i 5.2) kod malog broja dece iz ove poslednje grupe korišćena doza do 6 mg/kg dva puta dnevno (12 mg/kg/dan).
Tabele u nastavku daju primere zapremine rastvora za infuziju po pojedinačnoj primeni u zavisnosti od propisane doze i telesne mase. Tačnu zapreminu rastvora za infuziju treba izračunati prema tačnoj telesnoj masi deteta.
Tabela 5: Doze u dodatnoj terapiji koje se primenjuju dva puta dnevno za decu od navršene 2 godine telesne mase od 10 kg do manje od 20 kg
| Nedelja | 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja | 5. nedelja | 6. nedelja |
| Propisana doza | 0,1 mL/kg(1 mg/kg) Početna doza | 0,2 mL/kg(2 mg/kg) | 0,3 mL/kg(3 mg/kg) | 0,4 mL/kg(4 mg/kg) | 0,5 mL/kg(5 mg/kg) | 0,6 mL/kg(6 mg/kg) Maksimalna preporučenadoza |
| Telesnamasa | Zapremina po primeni | |||||
| 10 kg | 1 mL(10 mg) | 2 mL(20 mg) | 3 mL(30 mg) | 4 mL(40 mg) | 5 mL(50 mg) | 6 mL(60 mg) |
| 15 kg | 1,5 mL(15 mg) | 3 mL(30 mg) | 4,5 mL(45 mg) | 6 mL(60 mg) | 7,5 mL(75 mg) | 9 mL(90 mg) |
Tabela 6: Doze u dodatnoj terapiji koje se primenjuju dva puta dnevno za decu i adolescente telesne mase 20 kg do manje od 30 kg
| Nedelja | 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja | 5. nedelja |
| Propisana doza | 0,1 mL/kg(1 mg/kg) Početna doza | 0,2 mL/kg(2 mg/kg) | 0,3 mL/kg(3 mg/kg) | 0,4 mL/kg(4 mg/kg) | 0,5 mL/kg(5 mg/kg) Maksimalna preporučenadoza |
| Telesna masa | Zapremina po primeni | ||||
| 20 kg | 2 mL(20 mg) | 4 mL(40 mg) | 6 mL(60 mg) | 8 mL(80 mg) | 10 mL(100 mg) |
| 25 kg | 2,5 mL(25 mg) | 5 mL(50 mg) | 7,5 mL(75 mg) | 10 mL(100 mg) | 12,5 mL(125 mg) |
Tabela 7: Doze u dodatnoj terapiji koje se primenjuju dva puta dnevno za decu i adolescente telesne mase 30 kg do manje od 50 kg
| Nedelja | 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja |
| Propisana doza | 0,1 mL/kg(1 mg/kg) Početna doza | 0,2 mL/kg(2 mg/kg) | 0,3 mL/kg(3 mg/kg) | 0,4 mL/kg(4 mg/kg) Maksimalna preporučenadoza |
| Telesna masa | Zapremina po primeni | |||
| 30 kg | 3 mL (30 mg) | 6 mL (60 mg) | 9 mL (90 mg) | 12 mL (120 mg) |
| 35 kg | 3,5 mL (35 mg) | 7 mL (70 mg) | 10,5 mL (105mg) | 14 mL (140 mg) |
| 40 kg | 4 mL (40 mg) | 8 mL (80 mg) | 12 mL (120 mg) | 16 mL (160 mg) |
| 45 kg | 4,5 mL (45 mg) | 9 mL (90 mg) | 13,5 mL (135mg) | 18 mL (180 mg) |
Započinjanje lečenja udarnom dozom lakozamida (početna monoterapija ili prelaz na monoterapiju u lečenju parcijalnih epileptičnih napada, ili dodatna terapija u lečenju parcijalnih epileptičnih napada ili dodatna terapija u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada)
Kod adolescenata i dece telesne mase 50 kg ili više i odraslih, terapija lakozamidom može se takođe započeti primenom jedne (udarne) doze od 200 mg, nakon koje, približno 12 sati kasnije, sledi režim održavanja sa dozom od 100 mg dva puta dnevno (200 mg/dan). Naknadna prilagođavanja doze treba izvršiti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti kako je gore opisano. Sa udarnom dozom se može započeti kod pacijenata u situacijama kada lekar proceni da je opravdano brzo postizanje koncentracije lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijsko dejstvo. Dozu treba primenjivati pod nadzorom lekara uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidencu ozbiljne srčane aritmije i neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema (videti odeljak 4.8). Primena udarne doze nije proučavana u akutnim stanjima kao što je status epilepticus.
Prekid terapije
Ako treba prekinuti primenu lakozamida, preporučuje se postepeno smanjenje doze u nedeljnim koracima od 4 mg/kg/dan (za pacijente sa telesnom masom manjom od 50 kg) ili 200 mg/dan (za pacijente sa telesnom masom od 50 kg ili više) za pacijente koji su postigli dozu lakozamida ≥ 6 mg/kg/dan ili ≥ 300 mg/dan. Sporije smanjivanje doze u nedeljnim koracima od 2 mg/kg/dan ili 100 mg/dan može se razmotriti, ako je medicinski potrebno.
Kod pacijenata kod kojih se javi ozbiljna srčana aritmija, potrebno je izvršiti kliničku procenu koristi i rizika i po potrebi prekinuti terapiju lakozamidom.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti iznad 65 godina)
Kod starijih pacijenata nije potrebno smanjivati dozu. Kod starijih pacijenata treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa usled starosti, kao i povećanje površine ispod krive (PIK) (videti sledeći pasus
„Oštećenje funkcije bubrega“ i odeljak 5.2). Dostupni su ograničeni klinički podaci o epilepsiji kod starijih pacijenata, posebno pri dozama većim od 400 mg dnevno (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CLCR) > 30 mL/min). Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali dalju titraciju doze (> 200 mg dnevno) treba sprovoditi sa oprezom. Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤ 30 mL/min) ili kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega, preporučuje se maksimalna doza od 250 mg/dan, a titraciju doze treba sprovesti sa oprezom. Ako je indikovana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg posle koje sledi režim doziranja od 50 mg dva puta dnevno u prvoj nedelji. Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 50 kg sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR ≤ 30 mL/min) i kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega preporučuje se smanjenje maksimalne doze za 25%. Kod pacijenata na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50% podeljene dnevne doze leka neposredno nakon hemodijalize. Kod lečenja pacijenata sa terminalnom insuficijencijom bubrega potreban je poseban oprez, jer su dostupna ograničena klinička iskustva, a uz to dolazi do akumulacije metabolita sa nepoznatom farmakološkom aktivnošću.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 50 kg ili više i kod odraslih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se maksimalna doza od 300 mg/dan.
Titriranje doze kod tih pacijenata treba da se obavi sa oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje funkcije bubrega. Kod adolescenata i odraslih telesne mase 50 kg ili više može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali dalju titraciju doze (> 200 mg dnevno) treba sprovoditi sa oprezom. Na osnovu podataka o odraslim pacijentima, kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 50 kg sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre maksimalnu dozu treba smanjiti za 25%. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre lakozamid treba primenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od lečenja prevazilazi moguće rizike. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih neželjenih dejstava kod pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Lakozamid se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 4 godine u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada i kod dece mlađe od 2 godine u lečenju parcijalnih epileptičnih napada jer su podaci o bezbednosti i efikasnosti ograničeni za taj uzrast.
Udarna doza
Primena udarne doze nije ispitana kod dece. Udarna doza se ne preporučuje kod adolescenata i dece telesne mase manje od 50 kg.
Način primene
Rastvor za infuziju se primenjuje u trajanju od 15 do 60 minuta, dva puta dnevno. Preporučuje se da infuzija primenjene doze > 200 mg po infuziji (tj. > 400 mg/dan) traje najmanje 30 minuta.
Lakozamid rastvor za infuziju može se primeniti intravenski bez razblaživanja ili se može razblažiti sa natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9 %) rastvorom za infuziju, rastvorom glukoze 50 mg/mL (5 %) za infuziju ili rastvorom za infuziju Ringerovog laktata.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stepena.
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja antiepileptika takođe je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.
Zato treba pratiti pacijente kako bi se uočili znaci suicidalnih ideja i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da potraže lekarski savet ako se pojave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja (videti odeljak 4.8).
Srčani ritam i provodljivost
U kliničkim ispitivanjima pri lečenju lakozamidom uočeno je produženje PR intervala, zavisno od doze. Lakozamid treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa postojećim proaritmijskim stanjima kao što su pacijenti sa poznatim smetnjama sprovođenja ili teškom srčanom bolešću (npr. ishemija/infarkt miokarda, srčana insuficijencija, strukturna oštećenja srca ili poremećaj funkcije natrijumovih kanala u srcu) ili pacijenata na terapiji lekovima koji utiču na provodljivost srca, uključujući antiaritmike i antiepileptične lekove koji blokiraju natrijumove kanale (videti odeljak 4.5), kao i kod starijih pacijenata.
Kod ovih pacijenata treba razmotriti snimanje EKG-a pre povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima lakozamida kod pacijenata sa epilepsijom, atrijalna fibrilacija ili flater nisu zabeleženi. Međutim, i jedno i drugo su zabeleženi u otvorenim ispitivanjima epilepsije i u periodu nakon stavljanja leka u promet.
Nakon stavljanja leka u promet zabeležen je AV blok (uključujući AV blok drugog ili višeg stepena). Kod pacijenata sa proaritmijskim stanjima zabeležena je ventrikularna tahiaritmija. U retkim slučajevima, ovi događaji su doveli do asistolije, srčanog zastoja i smrti kod pacijenata sa postojećim proaritmijskim stanjima.
Pacijente treba upozoriti na simptome srčane aritmije (npr. usporen, ubrzan ili nepravilan puls, palpitacije, nedostatak vazduha, osećaj ošamućenosti, nesvestica). Pacijente treba savetovati da u slučaju pojave tih simptoma odmah zatraže savet lekara.
Vrtoglavica
Lečenje lakozamidom povezano je sa pojavom vrtoglavice, što može povećati pojavu slučajnog povređivanja ili padova. Zato treba savetovati pacijente da budu oprezni dok se ne upoznaju sa
mogućim uticajima tog leka (videti odeljak 4.8).
Mogućnost novog epileptičnog napada ili pogoršanje postojećih miokloničnih napada
Novi epileptični napad ili pogoršanje postojećih miokloničnih napada prijavljeni su i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima, posebno tokom titracije. Kod pacijenata sa više od jedne vrste epileptičnih napada, zapaženu korist od kontrole jedne vrste napada potrebno je sagledati u odnosu na zapaženo pogoršanje druge vrste epileptičnih napada.
Mogućnost elektrokliničkog pogoršanja u pojedinim pedijatrijskim epileptičnim sindromima
Bezbednost i efikasnost lakozamida kod pedijatrijskih pacijenata sa epiletičnim sindromima u kojima mogu zajedno postojati fokalni i generalizovani epileptični napadi nisu utvrđene.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lek sadrži 59,8 mg natrijuma po bočici, što odgovara 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Lakozamid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata lečenih lekovima za koje se zna da produžavaju PR interval (uključujući antiepileptične lekove koji blokiraju natrijumove kanale) i kod pacijenata lečenih antiaritmicima. Međutim, analiza podgrupa u kliničkim ispitivanjima nije pokazala povećan opseg produženja PR intervala kod pacijenata koji su istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.
Podaci in vitro
Podaci generalno pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 nisu indukovani i da CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dostignutim tokom kliničkih ispitivanja. Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni da katalizuju stvaranje O-dezmetil metabolita.
Podaci in vivo
Lakozamid ne inhibira niti indukuje CYP2C19 i CYP3A4 u meri koja bi bila klinički značajna. Lakozamid nije uticao na PIK midazolama (metaboliše ga CYP3A4, lakozamid primenjen 200 mg dva puta na dan), ali je Cmax midazolama bio blago povišen (30%). Lakozamid nije uticao na farmakokinetiku omeprazola (metabolišu ga CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid primenjen 300 mg dva puta na dan).
Omeprazol (40 mg jednom na dan), koji je inhibitor CYP2C19 nije prouzrokovao klinički značajnu promenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije verovatno da će primena umerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno uticati na sistemsku izloženost lakozamidu.
Preporučuje se oprez pri istovremenom lečenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene in vivo, ali su moguće na osnovu podataka in vitro.
Snažni induktori enzima poput rifampicina ili kantariona (Hypericum perforatum) mogu umereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Stoga treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka lečenja tim induktorima enzima.
Antiepileptici
U ispitivanjima interakcija lakozamid nije značajno uticao na koncentracije karbamazepina i valproinske kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproinska kiselina nisu uticali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacionom farmakokinetičkom analizom u različitim starosnim grupama procenjeno je da je istovremenom primenom sa drugim antiepilepticima koji indukuju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25% kod odraslih i 17% kod pedijatrijskih pacijenata.
Oralni kontraceptivi
U ispitivanjima interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primena lekova nije uticala na koncentracije progesterona.
Ostalo
Ispitivanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao uticaja na farmakokinetiku digoksina. Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.
Istovremena primena varfarina i lakozamida ne dovodi do klinički značajne promene u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.
Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamski uticaj.
Manje od 15% lakozamida se vezuje za proteine. Stoga se klinički značajne interakcije sa drugim lekovima zbog kompetitivnog vezivanja za proteine smatraju malo verovatne.
Žene u reproduktivnom periodu
Lekari treba da razgovaraju o planiranju porodice i kontracepciji sa ženama u reproduktivnom periodu koje uzimaju lakozamid (videti deo „Trudnoća“).
Ako žena odluči da zatrudni, potrebno je ponovo pažljivo proceniti upotrebu lakozamida. Trudnoća
Rizik povezan sa epilepsijom i antiepilepticima generalno
Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki lečenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u poređenju sa očekivanom incidencom u opštoj populaciji od oko 3%. U lečenoj populaciji zabeleženo je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su meri odgovorni lečenje i/ili bolest.
Štaviše, efektivna antiepileptična terapija se ne sme prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.
Rizik povezan sa lakozamidom
Nema odgovarajućih podataka o primeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene uticaje kod pacova ili kunića, ali je zabeležena embriotoksičnost kod pacova i kunića kod doza toksičnih za majke (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lakozamid ne treba koristiti tokom trudnoće osim ako je neophodan (ako korist za majku značajno prevazilazi potencijalni rizik za plod). Ako žena odluči da zatrudni, primenu ovog leka treba pažljivo ponovo proceniti.
Dojenje
Lakozamid se izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lakozamidom.
Plodnost
Kod ženki i mužjaka pacova nisu primećene neželjene reakcije povezane sa plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju izloženost (PIK) u plazmi do približno 2 puta veću od PIK pri najvećoj preporučenoj dozi kod ljudi.
Lakozamid ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lečenje lakozamidom povezano je sa vrtoglavicom ili zamućenim vidom.
U skladu sa tim, pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim mašinama dok se ne upoznaju sa dejstvom lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.
Sažetak bezbednosnog profila
Na osnovu analize objedinjenih placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja u dodatnoj terapiji kod 1308 pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima, ukupno 61,9% pacijenata koji su randomizovani da primaju lakozamid i 35,2% pacijenata koji su randomizovani da primaju placebo prijavilo je barem jednu neželjenu reakciju. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥ 10%) tokom lečenja lakozamidom bile su vrtoglavica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umeren. Neke su zavisile od doze i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidenca i težina neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema (CNS) i gastrointestinalnog sistema obično su se smanjivale tokom vremena.
U svim navedenim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, stopa prekida lečenja zbog neželjenih dejstava bila je 12,2% kod pacijenata randomizovanih na lakozamid i 1,6% kod pacijenata randomizovanih na placebo. Vrtoglavica je bila najčešće neželjeno dejstvo zbog kojeg su pacijenti prekidali terapiju lakozamidom. Incidenca neželjenih reakcija CNS-a kao što je vrtoglavica može biti pojačana nakon udarne doze.
Na osnovu analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid upoređivao sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 10 %) za lakozamid bile su glavobolja i vrtoglavica. Za pacijente lečene lakozamidom stopa prekida lečenja zbog neželjenih reakcija bila je 10,6%, a za pacijente lečene karbamazepinom CR 15,6%.
Bezbednosni profil lakozamida u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata od navršene 4 godine i starijih koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima podudarao se sa bezbednosnim profilom prijavljenim iz objedinjenih placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod parcijalnih epileptičnih napada. Dodatne neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima bile su mioklonična epilepsija (2,5% u grupi koja je primala lakozamid i 0% u grupi koja je primala placebo) i ataksija (3,3 % u grupi koja je primala lakozamid i 0% u grupi koja je primala placebo). Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i somnolencija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije lakozamidom bile su vrtoglavica i suicidalne ideje. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 9,1% u grupi koja je primala lakozamid i 4,1 % u grupi koja je primala placebo.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sledećoj tabeli prikazana je učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet. Učestalost neželjenih reakcija definisana je kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 8: Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja leka u promet
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| Poremećaji krvi ilimfnog sistema | Agranulocitoza(1) | |||
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost na lek(1) | Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskimsimptomima (DRESS)(1,2) | ||
| Psihijatrijski poremećaji | DepresijaStanje konfuzije Nesanica(1) | Agresija Agitacija(1) Euforično raspoloženje(1) Psihotični poremećaj(1) Pokušaj samoubistva(1) Suicidalne ideje Halucinacije(1) | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica Glavobolja | Mioklonični epileptični napadi(3) Ataksija Poremećaji ravnoteže Oštećenje pamćenja Kognitivni poremećaj Somnolencija TremorNistagmus Hipoestezija Dizartrija Poremećaj pažnje Parestezija | Sinkopa(2) Poremećaj koordinacije Diskinezija | Konvulzije |
| Poremećaji oka | Diplopija | Zamućen vid | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | VertigoTinitus |
| Kardiološki poremećaji | Atrioventrikularni blok(1,2) Bradikardija(1,2) Atrijalna fibrilacija(1,2)Atrijalni flater(1,2) | Ventrikularna tahiaritmija(1) | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina | Povraćanje Konstipacija Nadutost Dispepsija Suva ustaDijareja | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Poremećaji vrednosti u testovima funkcije jetre(2)Povećane vrednosti enzima jetre(>2x GGN)(1) | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus Osip(1) | Angioedem(1) Urtikarija(1) | Stevens-Johnson-ov sindrom(1) Toksična epidermalnanekroliza(1) | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Grčevi mišića | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Poremećaj hoda AstenijaZamor Razdražljivost Osećaj opijenosti Bol ili nelagodnost na mestu primene injekcije(4)Iritacija(4) | Eritem(4) | ||
| Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije | PadLaceracije kože Kontuzija |
(1) Neželjene reakcije prijavljene u periodu nakon stavljanja leka u promet.
(2) Videti Opis odabranih neželjenih reakcija.
(3) Prijavljeno u ispitivanjima primarno generalizovanih tonično-kloničnih epileptičnih napada.
(4) Lokalne neželjene reakcije povezane sa intravenskom primenom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Primena lakozamida povezana je sa pojavom produženja PR intervala koje je dozno-zavisno. Mogu se javiti neželjene reakcije povezane sa produženjem PR intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija). U dodatnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa epilepsijom stopa incidence prijavljenih slučajeva AV blokova prvog stepena je povremena i iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za one koji su uzimali lakozamid
u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabeležena pojava AV bloka drugog ili višeg stepena. Međutim, slučajevi pojave AV bloka drugog ili trećeg stepena povezani sa lečenjem lakozamidom zabeleženi su tokom perioda nakon stavljanja leka u promet. U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid upoređivan sa karbamazepinom CR, stepen produženja PR intervala bio je uporediv između lakozamida i karbamazepina.
U kliničkim ispitivanjima dodatne terapije stopa incidence sinkope je povremena i nije se razlikovala između pacijenata sa epilepsijom (n=944) koji su lečeni lakozamidom (0,1%) i pacijenata sa epilepsijom (n=364) koji su dobijali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid upoređivan sa karbamazepinom CR, sinkopa je zabeležena kod 7/444 (1,6%) pacijenata lečenih lakozamidom i kod 1/442 (0,2%) pacijenata lečenih karbamazepinom CR.
Atrijalna fibrilacija ili flater nisu zabeleženi u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima; međutim, oba su zabeležena u otvorenim ispitivanjima epilepsije i u periodu nakon stavljanja leka u promet.
Laboratorijska odstupanja
Poremećaji vrednosti u testovima funkcije jetre uočeni su tokom placebom kontrolisanih ispitivanja sa lakozamidom kod odraslih pacijenata sa parcijalnim napadima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptika. Povećane vrednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normalne zabeležene su kod 0,7% (7/935) pacijenata koji su uzimali lakozamid 10 mg/mL rastvor za infuziju i kod 0% (0/356) pacijenata koji su uzimali placebo.
Multiorganske reakcije preosetljivosti
Multiorganske reakcije preosetljivosti (takođe poznate kao reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS) zabeležene su kod pacijenata koji su lečeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, ali se po pravilu manifestuju povišenom telesnom temperaturom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih sistema organa. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosetljivosti, primenu lakozamida treba prekinuti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil lakozamida u placebom kontrolisanim (255 pacijenata uzrasta od mesec dana do manje od 4 godine i 343 pacijenta uzrasta od 4 godine do manje od 17 godina) i u otvorenim kliničkim ispitivanjima (847 pacijenata uzrasta od mesec dana do 18 ili manje godina) u dodatnoj terapiji kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju parcijalne napade, podudarao se sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod odraslih. Budući da su dostupni podaci za pedijatrijske pacijente mlađe od 2 godine ograničeni, lakozamid nije indikovan za ovaj uzrast.
Dodatne neželjene reakcije uočene u pedijatrijskoj populaciji bile su pireksija, nazofaringitis, faringitis, smanjenje apetita, poremećaji u ponašanju i letargija. Somnolencija je češće prijavljena u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/10) u odnosu na odraslu populaciju (≥ 1/100 do < 1/10).
Starija populacija
U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid upoređivan sa karbamazepinom CR, čini se da su
vrste neželjenih reakcija povezane sa lakozamidom kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti) bile slične onima zapaženim kod pacijenata mlađih od 65 godina. Međutim, zabeležena je veća incidenca (≥ 5% razlike) padova, dijareje i tremora kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe odrasle pacijente. Najčešća neželjena reakcija povezana sa srcem zabeležena kod starijih u odnosu na mlađu odraslu populaciju bila je AV blok prvog stepena. Kod primene lakozamida on je prijavljen kod 4,8 % (3/62) starijih pacijenata naspram 1,6 % (6/382) kod mlađih odraslih pacijenata. Stopa prekida lečenja zbog neželjenih reakcija zabeleženih sa lakozamidom bila je 21,0 % (13/62) kod starijih pacijenata naspram 9,2% (35/382) kod mlađih odraslih pacijenata. Te razlike između starijih i mlađih odraslih pacijenata bile su slične onima u grupi sa aktivnim komparatorom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa CNS-om i gastrointestinalnim sistemom.
-
Vrste neželjenih reakcija koje su se javile kod pacijenata izloženih dozama iznad 400 mg, pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih kod pacijenata koji su primenjivali preporučene doze lakozamida.
-
Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su vrtoglavica, mučnina, povraćanje, epileptični napadi (generalizovani tonično-klonični epileptični napadi, status epilepticus). Takođe su zabeleženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod pacijenata nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.
Zbrinjavanje
Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Za lečenje predoziranja lakozamidom treba uključiti opšte suportivne mere i u slučaju potrebe može se uključiti hemodijaliza (videti odeljak 5.2).
Farmakološki podaci - Camisadol 10mg/mL
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici; ostali antiepileptici
ATC šifra: N03AX18 Mehanizam dejstva
Aktivna supstanca, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) je funkcionalna aminokiselina.
Tačan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoje antiepileptično dejstvo kod ljudi još uvek nije potpuno razjašnjen. Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju voltažno zavisnih natrijumovih kanala, dovodeći do stabilizacije hiperekscitabilnih membrana neurona.
Farmakodinamsko dejstvo
Lakozamid je pokazao zaštitno dejstvo od epileptičnih napada u širokom rasponu životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih konvulzija i odloženog izbijanja iz epileptičnog žarišta.
Pretklinički eksperimenti su pokazali da lakozamid u kombinaciji sa levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergistička ili aditivna antikonvulzivna dejstva.
Klinička efikasnost i bezbednost (parcijalni epileptični napadi) Odrasla populacija
Monoterapija
Efikasnost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim grupama uporedo sa karbamazepinom CR kod 886 pacijenata uzrasta od 16 godina ili starijih sa novo ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. Pacijenti su morali da imaju spontane parcijalne epileptične napade sa ili bez sekundarne generalizacije. Pacijenti su bili randomizovani da primaju karbamazepin CR ili lakozamid u obliku tableta, u odnosu 1:1. Doziranje je bilo određeno na osnovu terapijskog odgovora na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Lečenje je trajalo do 121 nedelju, u zavisnosti od odgovora.
Procenjene stope pacijenata sa 6-mesečnim periodom bez epileptičnih napada bile su 89,8% za pacijente lečene lakozamidom i 91,1% za pacijente lečene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan-Meier-ovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između lečenja bila je –1,3 % (95% CI: – 5,5; 2,8). Procene stopa pacijenata sa 12-mesečnim periodom bez epileptičnih napada po Kaplan-Meier-ovoj metodi bile su 77,8 % za pacijente lečene lakozamidom i 82,7% za pacijente lečene karbamazepinom CR.
Stopa pacijenata sa 6-mesečnim periodom bez epileptičnih napada kod starijih pacijenata od 65 godina i više (62 pacijenta lečena lakozamidom, 57 pacijenta lečenih karbamazepinom CR) bila je slična između obe lečene grupe. Stope su takođe bile slične onima utvrđenim u celokupnoj populaciji. U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan kod 55 pacijenata (88,7%), 400 mg/dan kod 6 pacijenata (9,7%), dok je doza kod jednog pacijenta (1,6%) bila povećana na više od 400 mg/dan.
Prelaz na monoterapiju
Efikasnost i bezbednost lakozamida kod prelaza na monoterapiju ocenjivane su u kontrolisanom, multicentričnom, dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju. U tom je ispitivanju, 425 pacijenata uzrasta od 16 do 70 godina sa nekontrolisanim parcijalnim epileptičnim napadima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizovano na prelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u odnosu 3:1). Kod lečenih pacijenata koji su završili sa titracijom i započeli sa ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana kod 71,5% odnosno 70,7% pacijenata za 57-105 dana (medijana 71 dan), preko ciljanog perioda posmatranja od 70 dana.
Dodatna terapija
Efikasnost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) dokazana je u 3 multicentrična, randomizovana, placebom kontrolisana klinička ispitivanja u periodu održavanja od 12 nedelja. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan takođe pokazao efikasnim u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije, iako je efikasnost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i pacijenti su teže podnosili tu dozu zbog neželjenih reakcija CNS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna preporučena doza je 400 mg/dan. Cilj tih ispitivanja je bio proceniti efikasnost i bezbednost istovremene primene lakozamida sa 1 do 3 antiepileptika kod pacijenata sa nekontrolisanim parcijalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje, a ispitivanja su uključivala 1308 pacijenata koji su prosečno 23 godine bolovali od parcijalnih epileptičnih napada. Ukupni udeo ispitanika sa 50% smanjenom frekvencom parcijalnih epileptičnih napada bio je 23% u grupi sa placebom, 34% u grupi sa lakozamidom 200 mg/dan i 40% u grupi sa lakozamidom 400 mg/dan.
Farmakokinetika i bezbednost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom sa ciljem procene bezbednosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje sledi oralno doziranje
dva puta dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija kod odraslih ispitanika starosne dobi od 16 do 60 godina sa parcijalnim epileptičnim napadima.
Pedijatrijska populacija
Parcijalni epileptični napadi imaju sličnu patofiziologiju i kliničku sliku kod dece od 2 godine života i kod odraslih. Efikasnost lakozamida kod dece uzrasta od 2 godine i starije ekstrapolirana je iz podataka o adolescentima i odraslima sa parcijalnim epileptičnim napadima za koje se očekivao sličan odgovor, uz uslov da su uspostavljena prilagođavanja pedijatrijske doze (videti odeljak 4.2) i da je dokazana bezbednost (videti odeljak 4.8).
Efikasnost zasnovana na prethodno navedenom principu ekstrapolacije, potvrđena je u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju. Ispitivanje se sastojalo od početnog perioda u trajanju od 8 nedelja nakon čega je usledio period titracije u trajanju od 6 nedelja. Pacijenti koji ispunjavaju uslove, koji su primali stabilne doze od 1 do ≤ 3 antiepileptika, ali su uprkos tome imali najmanje 2 parcijalna epileptična napada tokom 4 nedelje pre provere, sa periodima bez epileptičnih napada ne duže od 21 dan u periodu od 8 nedelja pre ulaska u početni period, randomizovani su da prime ili placebo (n=172) ili lakozamid (n=171).
Doziranje je započeto primenom doze od 2 mg/kg/dan kod ispitanika sa telesnom masom manjom od 50 kg ili od 100 mg/dan kod pacijenata sa telesnom masom od 50 kg ili većom, u dve odvojene doze. Tokom perioda titracije, doze lakozamida prilagođene su u povećanjima od 1-2 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase od 50 kg ili 50 ili 100 mg/dan kod pacijenta telesne mase od 50 kg ili većom u nedeljnim intervalima, kako bi se postigao ciljani raspon doze u periodu održavanja.
Ispitanici su morali postići minimalnu ciljanu dozu za svoju telesnu masu za poslednja 3 dana perioda titracije kako bi bili podobni za ulazak u period održavanja u trajanju od 10 nedelja. Ispitanici su ostali na stabilnoj dozi lakozamida tokom celokupnog perioda održavanja ili su povučeni iz ispitivanja i ušli u slepi period postupnog smanjenja doze.
Statistički značajno (p=0,0003) i klinički relevantno smanjenje učestalosti parcijalnih epileptičnih napada tokom 28 dana od početnog perioda do perioda održavanja uočeno je između grupa koje su primale placebo i lakozamid. Procenat smanjenja učestalosti epileptičnih napada u odnosu na placebo, a na osnovu analize kovarijanse iznosio je 31,72% (95% CI:16,362; 44,277).
Ukupno, udeo ispitanika sa najmanje 50%-tnim smanjenjem učestalosti parcijalnih epileptičnih napada tokom 28 dana od početnog perioda do perioda održavanja bio je 52,9% u grupi koja je primala lakozamid u poređenju sa 33,3% u grupi koja je primala placebo.
Kvalitet života procenjen upitnikom o kvalitetu života za decu i adolescente (engl. Pediatric Quality of life Inventory) pokazao je da su ispitanici u grupi koja je primala lakozamid i u grupi koja je primala placebo imali isti stabilan kvalitet života povezan sa zdravljem tokom čitavog perioda lečenja.
Klinička efikasnost i bezbednost (primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napadi)
Efikasnost lakozamida kao dodatne terapije kod pacijenata sa navršene 4 i više godina koji imaju idiopatsku generalizovanu epilepsiju i kod kojih se javljaju primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napadi utvrđena je u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju na paralelnim grupama u trajanju od 24 nedelje. Ispitivanje se sastojalo od početnog perioda od 12 nedelja, početnog prospektivnog perioda od 4 nedelje i perioda lečenja od 24 nedelje (koje je obuhvatalo period titracije od 6 nedelja i period održavanja od 18 nedelja). Odgovarajući pacijenti koji su primali stabilne doze od 1 do 3 antiepileptika koji su doživeli najmanje 3 zabeležena primarno generalizovana tonično-klonična napada tokom 16-nedeljnog kombinovanog početnog perioda randomizovani su u odnosu 1:1 za primanje lakozamida ili placeba (pacijenti u potpunom skupu za analizu: lakozamid n=118, placebo n=121; od njih je 8 pacijenata u starosnoj grupi ≥ 4 do < 12 godina, a 16 pacijenata u starosnoj grupi ≥ 12 do
< 18 godina lečeno lakozamidom, a 9 odnosno 16 pacijenata placebom).
Pacijenti su titrirani do ciljne doze perioda održavanja od 12 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg, 8 mg/kg/dan kod pacijenata telesne mase od 30 kg do manje od 50 kg ili 400 mg/dan
kod pacijenata telesne mase 50 kg ili veće.
Tabela 9: Efikasnost lakozamida kao dodatne terapije u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju, na paralelnim grupama u trajanju od 24 nedelje
| Varijable efikasnostiParametar | PlaceboN=121 | LakozamidN=118 |
| Vreme do drugog primarno generalizovanog tonično-kloničnog epileptičnog napada | ||
| Medijana (dani) | 77,0 | - |
| 95% CI | 49,0; 128,0 | - |
| Lakozamid-placebo | ||
| Hazard ratio | 0,540 | |
| 95%CI | 0,377; 0,774 | |
| p-vrednost | < 0,001 | |
| Period bez epileptičnih napada | ||
| Stratifikovana Kaplan-Meier-ova procena(%) | 17,2 | 31,3 |
| 95% CI | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakozamid-placebo | 14,1 | |
| 95%CI | 3,2; 25,1 | |
| p-vrednost | 0,011 | |
Napomena: Za grupu koja je primala lakozamid medijana vremena do drugog primarno generalizovanog tonično-kloničnog epileptičnog napada ne može se proceniti Kaplan-Meier metodama jer > 50 % pacijenata nije doživelo drugi primarno generalizovani tonično-klonični epileptični napad do 166. dana.
Nalazi u pedijatrijskoj podgrupi podudarali su se sa rezultatima ukupne populacije za primarne, sekundarne i druge parametre praćenja efikasnosti.
Resorpcija
Nakon intravenske primene, Cmax se postiže na kraju infuzije. Koncentracija u plazmi se povećava srazmerno dozi nakon oralne upotrebe (100-800 mg) i intravenske primene (50-300 mg).
Distribucija
Volumen distribucije je otprilike 0,6 L/kg. Lakozamid se vezuje za proteine plazme manje od 15%. Biotransformacija
Urinom se izlučuje 95% doze u nepromenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti razjašnjen.
Glavne supstance izlučene urinom čine nepromenjeni lakozamid (otprilike 40% doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30%.
Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena sa oko 20% u urinu, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u veoma malim količinama (0–2%). U urinu su nađene male količine (0,5-2%) drugih metabolita.
Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni da katalizuju stvaranje O-dezmetil metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome učestvuje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna
razlika u izloženosti lakozamidu poredeći njegovu farmakokinetiku kod ispitanika sa brzim metabolizmom (sa funkcionalnim CYP2C19) i kod ispitanika sa sporim metabolizmom (sa manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga, ispitivanje interakcije sa omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promene u koncentraciji lakozamida u plazmi, što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15% koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.
Eliminacija
Lakozamid se primarno eliminiše iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno označenog lakozamida u urinu je nađeno oko 95% primenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5%. Poluvreme eliminacije nepromenjenog leka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tokom vremena sa malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. Tri dana nakon doziranja dva puta dnevno postižu se koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže. Koncentracija u plazmi raste sa faktorom nakupljanja od oko 2.
Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg uporedivo je sa koncentracijama kod oralne primene 100 mg dva puta dnevno.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Pol
Klinička ispitivanja pokazuju da pol nema klinički značajan uticaj na koncentracije lakozamida u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
PIK lakozamida bio je, u poređenju sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30% kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i za 60% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji zahtevaju hemodijalizu, dok je vrednost Cmax bila nepromenjena.
Lakozamid se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize vrednost PIK lakozamida se smanjila za oko 50%. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (videti odeljak 4.2). Izloženost O-dezmetil metabolitu je nekoliko puta povećana kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod nehemodijaliziranih pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega nivoi su bili povećani i kontinuirano su rasli tokom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega uzrokovati povećanje neželjenih dejstava, ali farmakološka aktivnost metabolita nije utvrđena.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitanici sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u plazmi (oko 50% veći PIKnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je delimično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod pacijenata u ispitivanju povećava PIK lakozamida za 20%. Farmakokinetika lakozamida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti (iznad 65 godina)
U ispitivanju kod starijih muškaraca i žena, uključujući 4 pacijenta starija od 75 godina, PIK je bio veći za oko 30%, odnosno 50% nego kod mladih muškaraca. To je delom povezano sa manjom telesnom masom. Normalizovana razlika prema telesnoj masi je bila 26% odnosno 23%. Povećanje varijabilnosti u izloženosti je takođe uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.
Opšte smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indikovano zbog smanjene bubrežne funkcije (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika lakozamida u pedijatrijskoj populaciji utvrđena je populacionom farmakokinetičkom analizom na osnovu oskudnih podataka o koncentraciji u plazmi prikupljenih u šest placebom kontrolisanih randomizovanih kliničkih ispitivanja i pet otvorenih ispitivanja kod 1655 odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa epilepsijom uzrasta od 1 meseca do 17 godina. Tri ispitivanja sprovedena su kod odraslih, 7 kod pedijatrijskih pacijenata, a jedno u kombinovanoj populaciji. Doze lakozamida primenjene su u rasponu od 2 do 17,8 mg/kg/dan dva puta na dan, sa maksimalnom dozom od 600 mg/dan.
Tipični plazmatski klirens bio je procenjen na 0,46 L/h, 0,81 L/h 1,03 L/h i 1,34 L/h za pedijatrijske pacijente telesne mase 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. U poređenju sa tim, plazmatski klirens bio je procenjen na 1,74 L/h kod odraslih (70 kg telesne mase).
Farmakokinetička analiza populacije, upotrebom oskudnih farmakokinetičkih uzoraka iz ispitivanja sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, pokazala je sličnu izloženost kod pacijenata sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim epileptičnim napadima i kod pacijenata sa parcijalnim epileptičnim napadima.
Farmaceutski podaci - Camisadol 10mg/mL
Voda za injekcije Natrijum-hlorid
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
2 godine
Dokazano je da je lek u primeni hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturama do 25 °C, i na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC ako se pomeša sa rastvorima za razblaživanje navedenim u odeljku 6.6 i čuva u kesama od polivinilhlorida (PVC).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja leka u primeni odgovoran je korisnik i obično ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I zatvorena čepom od bromobutilne gume i aluminijskim prstenom sa narandžastim flip-off zatvaračem, koja sadrži 20 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 ili 5 staklenih bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek koji sadrži čestice ili koji je promenio boju ne sme se upotrebiti.
Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu i sav neiskorišćen rastvor treba odbaciti. Svu količinu neiskorišćenog leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Za lek Camisadol, rastvor za infuziju se pokazalo da je fizički kompatibilan i hemijski stabilan do 24 sata kada se meša sa sledećim rastvorima za razblaživanje i čuva u PVC kesama na temperaturama do 25 °C.
Rastvori za razblaživanje:
Natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%), rastvor za infuziju Glukoza 50 mg/mL (5%), rastvor za infuziju Ringerov laktatni rastvor za infuziju.