AMLOPIN COMBO 5mg+10mg kapsula, tvrda

Lečenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lek AMLOPIN COMBO je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila, u istim dozama kao u leku AMLOPIN COMBO.

Doziranje

Lek AMLOPIN COMBO ne treba primenjivati pri započinjanju lečenja hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualizovati u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska.

Ako je neophodno podešavanje doze, režim doziranja za svakog pacijenta treba pojedinačno određivati koristeći prvo pojedinačne komponente (ramipril i amlodipin). Nakon toga pacijent može preći na primenu leka AMLOPIN COMBO.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je jedna kapsula 10mg/10mg.

Posebne populacije

Pacijenti na terapiji diureticima

Kod pacijenata na terapiji diureticima, potreban je oprez, jer može doći do deplecije tečnosti i/ili soli. Mora se pratiti renalna funkcija i koncentracije kalijuma u krvi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, terapija ramiprilom mora se započeti pod pažljivim lekarskim nadzorom. Maksimalna doza za takve pacijente je 2,5 mg ramiprila.

Eliminacija amlodipina može biti prolongirana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. U takvim slučajevima, nisu ustavnovljene tačne preporuke za doziranje amlodipina, tako da se lek mora koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, doza se mora podešavati individualno, pojedinačnom titracijom doza amlodipina i ramiprila (za više informacija, videti Sažetak karakteristika leka za svaki od ovih lekova).

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da bude zasnovana na klirensu kreatinina:

• ako je klirens kreatinina ≥60 mL/min, nije neophodno prilagođavanje početne doze; maksimalna dnevna doza je 10 mg.

• ako je klirens kreatinina <60 mL/min i kod pacijenata sa hipertenzijom na hemodijalizi, upotreba leka AMLOPIN COMBO preporučuje se samo kod pacijenata kojima je ustanovljena optimalna doza ramiprila 2,5 mg ili 5 mg. Maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg. Kod pacijenata na hemodijalizi, lek treba primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze amlodipina. Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lekom AMLOPIN COMBO potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentracije kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primenu leka AMLOPIN COMBO treba prekinuti i zameniti sa adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti leka.

Stariji pacijenti

Starijim pacijentima može da se da uobičajena doza amlodipina, ali treba biti oprezan pri povećanju doze (videti odeljak 5.2).

Početna doza ramiprila treba da bude niža, a dalja titracija postepenija zbog veće mogućnosti za pojavu neželjenih dejstava na lek. Primena leka AMLOPIN COMBO se ne preporučuje kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti i efikasnosti leka AMLOPIN COMBO kod dece i adolescenata nisu dostupni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1, 5.2, i 5.3 ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primene

Lek AMLOPIN COMBO uzima se oralno, jednom dnevno, svakoga dana u isto vreme, sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivne supstance, ostale inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), dihidropiridinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Ramipril

• Istovremena primena leka AMLOPIN COMBO sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitrila/valsartana. Lečenje ramiprilom ne sme se započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

• Anamnestički podaci o angioedemu (nasledni, idiopatski ili usled prethodnog angioedema usled primene ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (ARB)).

• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).

• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Ramipril ne smeju koristiti pacijenti koji su u hipotenzivno ili hemodinamski nestabilnim stanjima.

  Amlodipin

• Teška hipotenzija.

• Šok (uključujući kardiogeni šok).

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze).

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Ramipril

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptota angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne grupe pacijenata

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je primena ACE inhibitora neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba što je pre moguće prevesti na drugi antihipertenzivni lek koji ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti drugu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa povećanim rizikom od hipotenzije

Kod pacijenata sa snažnom aktivnošću sistema renin-angiotenzin-aldosteron, postoji mogućnost akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usled inhibicije ACE, posebno ako se neki ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik primenjuju po prvi put ili kada se doza prvi put povećava.

Treba očekivati značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron; zbog toga je neophodan medicinski nadzor krvnog pritiska, na primer kod pacijenata sa:

• teškom hipertenzijom

• dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom

• hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dela leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule)

• unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim funkcionalnim bubregom

• potencijalnom deplecijom tečnosti ili soli (uključujući pacijente koji uzimaju diuretike)

• cirozom jetre i/ili ascitesom

• pacijenata koji će biti podvrgnuti većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije sa anesteticima koji dovode do hipotenzije

  Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili deplecija soli pre započinjanja terapije (kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora se pažljivo proceniti odnos koristi ovih korektivnih mera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

• Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta miokarda

• Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Inicijalna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Starije osobe

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril prekine jedan dan pre hiruške intervencije.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba proceniti pre i tokom terapije, a dozu treba prilagoditi u skladu sa tim, posebno tokom prvih nedelja terapije. Posebno pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitrila/valsartana je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitrila/valsartana se ne sme započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze leka AMLOPIN COMBO. Terapija lekom AMLOPIN COMBO se ne sme započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vidagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja disajnih puteva ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vidagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

U slučaju angioedema, ramipril se mora obustaviti.

Odgovarajuću terapiju treba odmah uvesti. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek posle potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javlja abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Tokom terapije ACE inhibitorima, verovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena je povećana. Pre desenzibilizacije primenu ramiprila treba privremeno prekinuti.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

Hiperkalemija je uočena kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj efekat obično nije značajan kod pacijenata koji imaju normalnu funkciju bubrega. Hiperkalemija se može razviti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijenata starijih od 70 godina, pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom melitusom, sa stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza, hipoaldosteronizam, ili kod pacijenata koji koriste dodatke ishrani sa kalijumom (ukljućujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin, trimetoprim, kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) (i posebno antagoniste aldosterona ili antagoniste angiotenzinskih receptora). Ako se smatra da je upotreba gorenavedenih lekova neophodna, preporučuje se redovno praćenje koncentracija kaljuma u serumu. Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore, diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzinskih receptora treba korisititi s oprezom, i potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u serumu i funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatremija uočeni su kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata i pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija ili agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeležene, a takođe je prijavljena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje moguće leukopenije. Češće praćenje savetuje se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremeno prisutnom kolagenskom bolešću (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i tokom terapije drugim lekovima koji mogu prouzrokovati promene krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Prilikom primene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Amlodipin

Još uvek nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene amlodipina kod hipertenzivnih kriza.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U jednoj dugoročnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) prijavljena učestalost plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na glupu koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da su pod povećanim rizikom od kasnijih kardiovaskularnih komplikacija i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo a PIK vrednosti su više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se odnose na podešavanje doze nisu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom treba započeti sa nižom dozom i oprezno, kako na početku lečenja tako i kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe

Kod starijih osoba dozu treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Posebna upozorenja vezana za pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ramipril

Kombinacije koje su kontraindikovane

Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su npr. dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je ovakav tretman neophodan, potrebno je razmotriti primenu druge vrste dijalizne membrane ili primenu druge vrste antihipertenzivnog leka.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitrila/valsartana je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS) sa ACE inhibitorima, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na upotrebu pojedinačnih lekova koji deluju na RAAS. (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Mere opreza

Diuretici koji štede kalijum, dodaci ishrani sa kalijumom ili zamene za so koje sadrže kalijum i druge supstance koje dovode do povećanja koncentracije kalijuma u plazmi:

Iako koncentracije kalijuma u serumu obično ostaju unutar granica normale, kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), dodaci ishrani sa kalijumom ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentracije kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje poput diuretika koji štedi kalijum kao što

je amilorid. Uočen je povećan rizik od hiperkalemije kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim ili u fiksnoj doznoj kombinaciji sa sulfametazolom (kotrimoksazol).

Zbog toga se kombinacija ramiprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje. Ako je istovremena primena indikovana, treba ih primenjivati uz oprez i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin i takrolimus:

Hiperkalemija se može razviti prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora i ciklosporina i takrolimusa. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin:

Hiperkalemija se može razviti prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do smanjenja krvnog pritiska (na pr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):

Povećan rizik od hipotenzije treba očekivati (videti odeljak 4.2, za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila:

Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene krvne slike:

Povećana mogućnost hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma:

ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se zbog toga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin:

Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina:

Treba očekivati smanjenje antihipertenzivnog efekta ramiprila. Pored toga, istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u krvi.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora i NEP inhibitora (npr. racekadotril), mTOR inhibitora (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptina može povećati rizik od angioedema. Neophodan je oprez kada se započinje terapija. (videti odeljak 4.4).

Amlodipin

Uticaj drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih pacijenata.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji dobijaju klaritromicin i amlodipin. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Induktori CYP3A4:

Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zbog toga treba pratiti krvni pritisak i regulisati doze tokom i nakon istovremene primene leka naročito sa jakim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, preparati na bazi kantariona)

Grejpfrut i sok od grejpfruta:

Istovremena primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može postojati povećana bioraspoloživost što pojačava efekat leka na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija):

Kod životinja je, nakon primene verapamila i intravenske infuzije dantrolena, zabeležena ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalemijom sa smrtnim ishodom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se istovremena primena sa blokatorima kalcijumskih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata sa sumnjom na malignu hipertermiju, kao i u terapiji maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Lekovi sa antihipertenzivnim svojstvima: Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se primenjuje sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Atorvastatin, digoksin ili varfarin: U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u poređenju sa primenom samo simvastatina. Ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

Takrolimus: Postoji povećan rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji dobijaju takrolimus zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa ako je neophodno.

Ciklosporin: Nisu sprovedene studije interakcije sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili neke druge populacije, sa izuzetkom pacijenata sa transplantiranim bubregom, kod kojih je zabeležen različit porast koncentracija ciklosporina (u proseku 0%-40%). Potrebno je praćenje vrednosti ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti ukoliko je potrebno.

Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A- Prilikom istovremene primene inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Uticaj svake od aktivnih supstanci leka u ovoj kombinaciji na trudnoću i dojenje:

Primena leka AMLOPIN COMBO se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka AMLOPIN COMBO se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju sa lekom AMLOPIN COMBO treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Trudnoća

Ramipril

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki podaci nisu pokazali teratogeno dejstvo na trudnice nakon izlaganja ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće, međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti drugom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je potrebno započeti adekvatnu drugu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3 „Pretklinički podaci o bezbednosti leka“). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled funkcije bubrega i lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće još uvek nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabeležena pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3).

Primena amlodipina tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupan bezbedniji izbori kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i plod.

Dojenje

Ramipril

Zbog nedostatka informacija u vezi primene ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), njegova primena se ne preporučuje u ovom periodu. Drugi lekovi sa bolje ustanovljenim profilom bezbednosti primene tokom dojenja su bolji izbor, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene odojčadi.

Amlodipin

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Proporcija doze majke koju je primilo odojče je procenjena sa interkartilnim opsegom od 3 - 7%, sa maksimalno 15%. Efekat amlodipina na odojče nije poznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Amlodipin

Kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci nisu dovoljni vezano za potencijalne efekte amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, uočeni su neželjeni efekti na mušku plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek AMLOPIN COMBO može imati blagi do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko pacijenti koji uzimaju amlodipin osete vrtoglavicu, glavobolju, zamor ili mučninu, njihova sposobnost da reaguju može biti smanjena. Oprez je neophodan naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila Ramipril

Bezbednosni profil ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem, hiperkalemiju, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Amlodipin

Najčešća prijavljena neželjena dejstva tokom lečenja amlodipinom su pospanost, ošamućenost, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova,edem i zamor.

Neželjena dejstva navedena su prema učestalosti na sledeći način:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom primene pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

*uglavnom povezano sa holestazom Ramipril

Bezbednost primene ramiprila praćena je kod 325 dece i adolescenata, uzrasta od 2-16 godina tokom dva klinička ispitivanja. Dok su priroda i ozbiljnost neželjenih događaja slični onima kod odraslih osoba, učestalost je viša kod dece.

Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „česti” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) kod pedijatrijske populacije i

„povremeni” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) kod odraslih.

Konjunktivitis je „čest” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji i „redak” (tj. ≥ 1/10000 do < 1/1000) kod odraslih.

Tremor i urtikarija su „povremeni” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, dok su „retki“ (≥ 1/10000 do < 1/1000) kod odraslih. Sveukupan bezbednosni profil primene ramiprila kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje značajno od bezbednosnog profila kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ramipril

Simptomi

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu da uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Potreban je strogi nadzor pacijenata a terapija treba da bude simptomatska i suporativna. Savetuju se sledeće mere: primarna detoksikacija (gastrična lavaža, primena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući, primenu alfa 1 ili adrenergičkih agonista angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

Amlodipin

Podaci o namernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljeni su i slučajevi značajne i verovatno produžene sistemske hipotenzije ukljčujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj, i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje mokraće.

Primena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog tonusa, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Primena kalcijum glukonata intravenski može biti od koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti delotvorna i gastrična lavaža. Primena aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca u roku od dva sata nakon ingestije 10 mg amlodipina, pokazala je da dolazi do smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u visokom procentu vezuju za proteine plazme, malo je verovatno da dijaliza može biti od koristi.