• Imunosupresija kod transplantacije solidnih organa

  • Profilaksa odbacivanja transplantata kod transplantacije bubrega.

  • Terapija odbacivanja transplantata kod transplantacije bubrega u slučaju steroidne rezistencije.

  • Profilaksa odbacivanja transplantata kod transplantacije srca.

    Lek Thymoglobuline se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima.

Lek Thymoglobuline se uvek mora koristiti pod strogim medicinskim nadzorom i mora biti propisan od strane lekara koji ima iskustva sa korišćenjem imunosupresivnih lekova.

Doziranje

Doziranje zavisi od indikacije, režima primene i od kombinacije sa drugim imunosupresivnim lekovima.

Dole navedeno doziranje se može koristiti kao primer. Terapija se može prekinuti bez postepenog smanjivanja doze.

Imunosupresija kod transplantacije solidnih organa

Profilaksa odbacivanja transplantata

Od 1 do 1,5 mg/kg/dan tokom 3 do 9 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 13,5 mg/kg.

Od 1 do 2,5 mg/kg/dan tokom 3 do 5 dana nakon transplantacije srca, što odgovara ukupnoj dozi od 3 do 12,5 mg/kg.

Terapija odbacivanja transplantata u slučaju steroidne rezistencije:

1,5 mg/kg/dan tokom 7 do 14 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 10,5 do 21 mg/kg.

Modifikacije doza

Kod gojaznih pacijanata doziranje bi trebalo da se zasniva na idealnoj telesnoj masi, a ne na stvarnoj telesnoj masi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se na osnovu njih ne može dati nikakva preporuka u pogledu doziranja. Dostupni podaci ukazuju da pedijatrijski pacijenti ne zahtevaju primenu drugačijih doza u odnosu na odrasle pacijente.

Stariji pacijenti

Preporuke za doziranje kod starijih pacijenata su iste kao kod odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

U pogledu farmakokinetike i metabolizma, nisu potrebne korekcije doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega.

Način primene

Lek Thymoglobuline se obično daje u kontekstu terapijskog režima koji kombinuje više imunosupresivnih agenasa.

Preporučuje se premedikacija intravenskim kortikosteroidima i antihistaminicima pre infuzije anti-T limfocitnog imunoglobulina za humanu upotrebu, kunića. Antipiretični agensi (npr. paracetamol) takođe mogu povećati podnošljivost inicijalne infuzije.

Anti-T limfocitni imunoglobulin za humanu upotrebu, kunića se daje infuzijom nakon rastvaranja u izotoničnom 0,9% rastvoru natrijum-hlorida ili 5% rastvoru glukoze. Pregledati rastvor kako bi se eventualno uočile vidljive čestice posle rekonstitucije. Da bi se izbeglo nenamerno davanje čestica iz rekonstitusanog rastvora, preporučuje se primena leka Thymoglobuline preko in-line filtera od 0,22 mikrometra.

Infuziju davati polako u venu sa velikim protokom. Korigovati brzinu infuzije tako da ukupno trajanje infuzije ne bude kraće od 6 sati. Videti odeljke 4.8. radi saveta u pogledu postupanja u slučaju pojave neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu proteine kunića ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

• Aktivne akutne ili hronične infekcije, koje će kontraindikovati svaku dodatnu imunosupresiju.

Lek Thymoglobuline bi trebalo koristiti pod strogim nadzorom lekara u bolničkoj sredini. Thymoglobuline može biti primenjen jedino u skladu sa upustvima lekara koji ima iskustva sa imunonuspresivnom terapijom u vezi sa transplantacijom. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom davanja infuzije. Posebnu pažnju bi trebalo obratiti na pojavu bilo kakvih simptoma anafilaktičkog šoka kod pacijenta. Pažljivo praćenje

pacijenta se mora nastaviti tokom davanja infuzije i tokom perioda koji sledi posle završetka davanja infuzije dok pacijent ne bude stabilan.

Pre primene leka Thymoglobuline savetuje se da se odredi da li je pacijent alergičan na proteine kunića. Medicinsko osoblje i oprema, itd. moraju biti dostupni tokom prvih dana terapije u slučaju da je potreban hitan tretman.

Upozorenja

Imuno-posredovane reakcije

U retkim slučajevima, prijavljivane su ozbiljne imuno-posredovane reakcije pri korišćenju leka Thymoglobuline i sastojale su se od anafilakse ili teškog oblika sindroma oslobađanja citokina (CRS).

Veoma retko, prijavljivani su slučajevi anafilakse koji su doveli do smrtnog ishoda (videti odeljak 4.8.). Ukoliko dođe do anafilaktičke reakcije, infuziju bi odmah trebalo obustaviti i primeniti odgovarajuću urgentnu terapiju. Oprema za urgentnu terapiju anafilaktičkog šoka mora biti spremna i dostupna.

Svaku dalju primenu leka Thymoglobuline kod pacijenta sa anafilaksom na lek Thymoglobuline u anamnezi trebalo bi preduzeti samo posle ozbiljnog razmatranja.

Ozbiljne, akutne reakcije povezane sa infuzijom (IARs) uobičajene su kod CRS što se pripisuje otpuštanju citokina od strane aktiviranih monocita i limfocita. U retkim slučajevima, ove reakcije su bile praćene ozbiljnim kardiorespiratornim događajima i/ili smrtnim ishodom (videti „Mere opreza“ i odeljak 4.8.).

Infekcije

Lek Thymoglobuline se koristi rutinski u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima. Infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), reaktivacija infekcije (naročito citomegalovirus - CMV) i sepsa prijavljivani su posle davanja leka Thymoglobuline u kombinaciji sa više imunosupresivnih agenasa. U retkim slučajevima, ove infekcije su imale smrtni ishod.

Oboljenja jetre

Lek Timoglobuline se mora primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa oboljenjem jetre, jer postojeći poremećaji zgrušavanja mogu da se pogoršaju. Preporučuje se pažljivo praćenje trombocita i parametara koagulacije.

Mere opreza

Opšte

Odgovarajuće doziranje leka Thymoglobuline razlikuje se od doziranja drugih anti-T limfocitnih globulina (ATG), budući da sastav proteina i koncentracije variraju u zavisnosti od izvora korišćenog ATG. Lekari bi stoga trebalo da budu pažljivi prilikom doziranja da bi osigurali da je propisana doza odgovarajuća za ATG koji se primenjuje.

Lek Thymoglobuline bi trebalo koristiti pod strogim medicinskim nadzorom u bolnici. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom primanja infuzije i u periodu nakon završetka davanja infuzije, dok se stanje pacijenta ne stabilizuje. Strogo poštovanje preporučene doze i vremena trajanja infuzije mogu smanjiti pojavu i težinu reakcija povezanih sa infuzijom (IARs). Pored toga, smanjenje brzine infuzije može smanjiti pojavu mnogih od ovih neželjenih reakcija. Premedikacija antipireticima, kortikosteroidima i/ili antihistaminicima može smanjiti i učestalost pojavljivanja i ozbiljnost ovih neželjenih reakcija.

Velike brzine primene infuzije su bile u vezi sa izveštajima o slučajevima koji su opisivali pojavu sindroma oslobađanja citokina (CRS). U retkim slučajevima, ozbiljan CRS može biti smrtonosan.

Hematološka dejstva

Identifikovane su trombocitopenija i/ili leukopenija (uključujući limfopeniju i neutropeniju) koje su reverzibilne nakon korekcije doze. Kada trombocitopenija i/ili leukopenija nisu deo postojeće bolesti ili nisu u vezi sa stanjem zbog koga se daje lek Thymoglobuline, preporučuju se sledeće redukcije doze:

• Redukcija doze se mora razmotriti ako je broj trombocita između 50000 i 75000 ćelija/mm³ ili ako je broj leukocita od 2000 do 3000 ćelija/mm³;

• Prekid terapije lekom Thymoglobuline bi trebalo razmotriti ako dođe do uporne i ozbiljne trombocitopenije (< 50000 ćelija/mm³) ili ako se razvije leukopenija (< 2000 ćelija/mm³).

Broj leukocita i trombocita trebalo bi pratiti tokom i posle terapije lekom Thymoglobuline. Pacijenti sa ozbiljnom neutropenijskom aplastičnom anemijom zahtevaju pažljivo praćenje, adekvatnu profilaksu i lečenje groznice i infekcija kao i odgovarajuću podršku transfuzijom trombocita.

Infekcije

Infekcije, reaktivacija infekcija (posebno CMV) i sepsa prijavljivani su posle primene leka Thymoglobuline u kombinaciji sa više imunosupresivnih agenasa. Preporučuju se pažljivo praćenje pacijenta i odgovarajuća profilaksa infekcija.

Malignitet

Korišćenje imunosupresivnih agenasa, uključujući lek Thymoglobuline, može povećati učestalost pojave maligniteta, limfoma ili limfoproliferativnih oboljenja (koja mogu biti izazvana virusnom infekcijom). Ovi događaji su ponekad povezivani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8.).

Rizik od prenosa infektivnih agenasa

Komponente ljudske krvi (eritrociti tretirani formaldehidom), kao i ćelije timusa se koriste u procesu proizvodnje leka Thymoglobuline. Standardne mere prevencije infekcija koje se mogu javiti kao rezultat korišćenja medicinskih proizvoda koji su dobijeni korišćenjem komponenata humanog porekla uključuju odabir donora, skrining pojedinačnih donacija na specifične markere infekcije i korišćenje efikasnih proizvodnih postupaka za inaktivaciju/uklanjanje virusa.

Uprkos tome, kada se primenjuju medicinski proizvodi dobijeni korišćenjem komponenata humanog porekla verovatnoća prenosa infektivnih agenasa ne može biti u potpunosti isključena. Ovo se takođe odnosi i na nepoznate ili tek otkrivene viruse i druge patogene.

Mere koje se preduzimaju za lek Thymoglobuline se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV, kao i za viruse bez omotača kao što su HAV i parvovirus B19.

Preporučuje se da svaki put kada se lek Thymoglobline daje pacijentu, ime pacijenta i broj serije leka budu zabeleženi kako bi se uspostavila veza između pacijenta i primenjenog leka.

Posebne napomene za infuziju leka Tymoglobuline

Kao i kod svake infuzije, može doći do reakcija na mestu primene koji mogu uključivati bol, otok i eritem.

Preporučeni način primene leka Thymoglobuline je intravenska infuzija preko vene koja ima veliki protok krvi; međutim, može se davati i preko periferne vene. Kada se lek Thymoglobuline primenjuje preko periferne vene, istovremena upotreba heparina i hidrokortizona u rastvoru infuzije sa 0,9% natrijum hloridom može smanjiti mogućnost površinskog tromboflebitisa i duboke venske tromboze.

Primećeno je da kombinacija leka Thymoglobuline, heparina i hidrokortizona u infuzionom rastvoru dekstroze dovodi do precipitacije pa se stoga ne preporučuje (videti odeljak 6.2).

Imunizacija

Bezbednost imunizacije atenuisanim živim vakcinama nakon terapije lekom Thymoglobuline nije ispitivana; stoga se imunizacija atenuisanim živim vakcinama ne preporučuje kod pacijenata koji su nedavno primili lek Thymoglobuline.

Lek Timoglobuline sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 4 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,2% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Nisu sprovedene studije interakcija.

Interakcije sa hranom i pićem su malo verovatne.

Nije dokazano da lek Thymoglobuline utiče na bilo koji od rutinskih laboratorijskih testova koji koriste imunoglobuline. Međutim, lek Thymoglobuline može izazvati stvaranje humanih antitela na Ig kunića koja mogu imati negativan uticaj kako na imunoanalize koje se zasnivaju na antitelima kunića tako i na unakrsne ili panel-reaktivne analize citotoksičnosti antitela. Lek Thymoglobuline može da utiče i na ELISA testove.

Videti takođe odeljak 6.2.

Plodnost

Nema raspoloživih kliničkih podataka iz studija reproduktivne toksičnosti na životinjama sa lekom Thymoglobuline. Nije poznato da li lek Thymoglobuline može uticati na reproduktivni potencijal.

Trudnoća

Nisu obavljene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama sa lekom Thymoglobuline. Nije poznato da li lek Thymoglobuline može prouzrokovati oštećenja fetusa. Lek Thymoglobuline bi trebalo davati trudnicama samo ukoliko je to neophodno. Upotreba leka Thymoglobuline nije proučavana tokom porođaja.

Dojenje

Upotreba leka Thymoglobuline nije proučavana kod žena koje doje. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko kod ljudi. S obzirom da se ostali imunoglobulini izlučuju u majčino mleko kod ljudi, dojenje bi trebalo prekinuti tokom terapije lekom Thymoglobuline.

Imajući u vidu eventualna neželjena dejstva koja se mogu pojaviti tokom perioda infuzije leka Thymoglobuline, naročito sindroma oslobađanja citokina, preporučuje se da pacijenti ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama.

Podaci o bezbednosti u tabeli ispod prikazuju sva neželjena dejstva koja su prijavljena tokom studija i tokom postmarketinškog praćenja leka.

Za prikaz učestalosti neželjenih dejstava korišćena je sledeća konvencija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva zabeležena u francuskoj multicentričnoj postmarketinškoj studiji nadzora su takođe uključena u tabeli ispod.

Od juna 1997. do marta 1998, 18 francuskih centara za transplantaciju je učestvovalo u francuskoj multicentričnoj postmarketinškoj studiji nadzora - 00PTF0.

Ukupno 240 pacijenata je učestovalo u ovoj prospektivnoj, studiji sa 1 grupom, opservacionoj kohortnoj studiji. Svi pacijenti su primili lek Thymoglobuline kao profilaksu akutnog odbacivanja transplantiranog bubrega.

Neželjena dejstva za koje se smatra da su povezana sa primenom leka Thymoglobuline zabeležena

*=videti ispod

Neželjena dejstva koja su razmatrana u drugim delovima ovog dokumenta navedena su ispod prema kliničkim poremećajima. Budući da su ovi slučajevi iz postmarketinškog nadzora, njihova stvarna učestalost nije poznata.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa infuzijom i poremećaji imunskog sistema

Reakcije povezane sa infuzijom (IAR) mogu se javiti nakon primene leka Thymoglobuline i to već pri prvoj ili drugoj dozi. Kliničke manifestacije IARs uključuju sledeće znake i simptome: povišenu telesnu temperaturu, jezu/ukočenost, dispneju, mučninu/povraćanje, dijareju, hipotenziju ili hipertenziju, slabost, osip, urtikariju i/ili glavobolju. IARs kod leka Thymoglobuline su obično blage i prolazne i rešavaju se smanjenjem brzine infuzije i/ili medikamentozno. Prolazna reverzibilna povećanja transaminaza bez ikakvih kliničkih znakova ili simptoma takođe su zabeležena tokom primene leka Thymoglobuline. Prijavljene su

ozbiljne i u veoma retkim slučajevima smrtonosne anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.4.). Do smrtnih ishoda je dolazilo kod pacijenata koji nisu primili adrenalin tokom ovog događaja.

Prijavljene su IARs koje su posledica Sindroma oslobađanja citokina (CRS). Retko su prijavljivani teški i potencijalno opasni po život CRS. Postmarketinški izveštaji o teškim slučajevima Sindroma oslobađanja citokina su povezivani sa kardiorespiratornom disfunkcijom (uključujući hipotenziju, ARDS, edem pluća, infarkt miokarda, tahikardiju i/ili smrt).

Hepatobilijarni poremećaji

Prolazno reverzibilno povećanje transaminaza bez ikakvih kliničkih znakova ili simptoma zabeleženo je tokom primene leka Thymoglobuline.

Slučajevi hepatičke insuficijencije otkazivanja jetre zabeleženi su sekundarno zbog alergijskog hepatitisa i reaktivacije hepatitisa kod pacijenata sa hematološkom bolešću i/ili transplantacijom matičnih ćelija kao zbunjujući faktori.

Serumska bolest

Tokom postmarketinškog nadzora, prijavljivane su reakcije kao što su povišena telesna temperatura, osip, urtikarija, artralgija i/ili mijalgija, koje ukazuju na moguću serumsku bolest. Serumska bolest se uglavnom pojavljuje 5 do 15 dana nakon započinjanja terapije lekom Thymoglobuline. Simptomi su obično samoograničeni i nestaju brzo posle terapije kortikosteroidima.

Neželjena dejstva usled imunosupresije

Infekcije, reaktivacija infekcija, febrilna neutropenija i sepsa prijavljeni su posle primene leka Thymoglobuline u kombinaciji sa višestrukim imunosupresivnim agensima. U retkim slučajevima ove infekcije su bile smrtonosne. Prijavljivani su maligniteti uključujući, ali ne ograničavajući se na limfoproliferativna oboljenja (LPD) i ostale limfome (koji mogu biti izazvani virusnom infekcijom) kao i solidni tumori. Ovi događaji su ponekad povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Ova neželjena dejstva uvek su bila povezana sa kombinacijom imunosupresivnih agenasa.

Za bezbednost u vezi sa transmisivnim agensima videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija

Trenutno raspoloživi podaci su ograničeni. Dostupne informacije ukazuju da se sigurnosni profil leka Thymoglobuline u pedijatrijskoj populaciji bitno ne razlikuje od onoga kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nenamerna prekomerna doza može izazvati leukopeniju (uključujući limfopeniju i neutropeniju) i trombocitopeniju.