Rozor® 20mg+10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lek Rozor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu za lečenje primarne hiperholesterolemije i to kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i ezetimib primenjivani istovremeno, u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Rozor je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji su adekvatno kontrolisani kada su rosuvastatin i ezetimib primenjivani istovremeno, u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi.

Doziranje

Tokom terapije lekom Rozor, pacijenti treba da budu na odgovarajućoj dijeti za smanjenje vrednosti lipida u krvi, i treba da nastave sa ovom dijetom sve vreme dok traje terapija lekom Rozor.

Lek Rozor može biti propisan u dozama 10mg/10mg do 20mg/10mg.

Preporučena doza je jedna film tableta odgovarajuće jačine dnevno, sa ili bez hrane.

Lek Rozor nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti samo sa monokomponentnim lekovima a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Lečenje treba da bude prilagođeno individualnim potrebama pacijenta, prema ciljnim vrednostima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može sprovesti nakon 4 nedelje, ukoliko je to potrebno.

Lek Rozor u dozi od 10 mg/10 mg nije pogodan za lečenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.

Lek Rozor treba uzeti ili ≥ 2 sata pre, ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece uzrasta ispod 18 godina, još uvek nisu utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci navedeni su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za početak terapije. Terapiju treba započeti samo monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranjek od pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6).

Ne preporučuje se primena leka Rozor kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškim (Child-Pugh skor > 9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Rozor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod pacijenata Azijske populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti samo monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti samo monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lek Rozor uzima istovremeno sa određenim lekovima koji

mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Rozor. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa lekom Rozor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve istovremene terapije i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Rozor treba uzimati jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Film tabletu treba progutati celu, sa vodom.

Lek Rozor je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivo, stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (videti odeljak 4.4),

• u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (videti odeljak 5.2),

• kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4),

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Delovanje leka na skeletne mišiće

Kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom u svim dozama, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je dejstvo leka na skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i retko, rabdomiolize.

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

Dejstvo na jetru

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene upotrebe ezetimiba i statina, kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalih vrednosti - GGN).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti primenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Rozor treba lečiti osnovnu bolest.

Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Rozor kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Bolest jetre i alkohol

Lek Rozor treba propisivati s oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u istoriji bolesti.

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8).

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja vrednosti CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x GGN), posle 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ukoliko ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je vrednost CK > 5 x GGN, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre primene terapije

Lek Rozor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• bubrežna insuficijencija,

• hipotiroidizam,

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola

• starost pacijenata preko 70 godina,

• stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljak 5.2),

• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane pre uvođenja terapije (više od 5 iznad gornje

granice od normalnih vrednosti), onda terapiju ne treba ni započinjati.

Za vreme trajanja terapije

Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ukoliko su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti kreatin kinaze. Terapiju treba obustaviti ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 iznad gornje granice od normalnih vrednosti) ili ukoliko su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ukoliko su vrednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti). Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinase u serumu kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su uzimali rosuvastatin i istovremenu terapiju, nije uočeno povećano dejstvo leka na skeletne mišiće. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antigljivične lekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od nastanka miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinovana

terapija lekom Rozor i gemfibrozilom. Korist od dodatnih izmena vrednosti lipida kombinovanom upotrebom leka Rozor i fibrata treba pažljivo da se proceni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije.

Lek Rozor ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lek Rozor ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u vremenu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je primena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima treba obustaviti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savet lekara ukoliko uoče bilo koje simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr, za lečenje ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Rozor i fusidinske kiseline treba razmotriti pojedinačno od slučaja do slučaja i pod strogim nadzorom lekara.

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremenog uzimanja rosuvastatina i različitih inhibitora proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od smanjenja vrednosti lipida primenom leka Rozor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena upotreba sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Fibrati

Bezbednost i efikasnost uzimanja ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju lek Rozor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju ovim lekom treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio – INR) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Videti odeljke 4.3 i 4.5.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost leku kod pacijenata Azijske populacije u poređenju sa pacijentima bele (kavkaske) populacije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u dugotrajnim terapijama (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog stanja mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa lekova, povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu dijabetesa u narednom periodu i mogu dovesti do takvih vrednosti hiperglikemije koju treba lečiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze u krvi našte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m, povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski a u skladu sa nacionalnim smernicama.

U JUPITER studiji zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu utvrđeni i zbog toga se ne preporučuje njegova primena u navedenom uzrastu.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koji mogu biti opasni po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljeni su tokom upotrebe rosuvastatina. U vreme propisivanja, pacijenti treba da budu obavešteni o znacima i simptomima teških reakcija na koži i da ih pažljivo prate. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, terapiju lekom Rozor trebalo bi odmah prekinuti i treba razmotriti alternativnu terapiju.

Ukoliko se kod pacijenta razvila ozbiljna reakcija na koži kao što je SJS ili DRESS uz upotrebu leka Rozor, lečenje lekom Rozor ne sme se ponovo započeti kod ovog pacijenta.

Mijastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Rozor treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljena je pojava recidiva kada je isti ili drugi statin (ponovo) primenjen.

Pomoćne supstance

Lek Rozor sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kontraindikacije

Ciklosporin:

Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti AUC rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3).

Istovremena upotreba nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Istovremena upotreba leka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti AUC ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su uzimali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici uzimali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, uzimanje ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem AUC vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od

100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno uzetog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze:

Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena upotreba inhibitora protease može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 4.5 Tabela). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno upotreba 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti AUC rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Istovremena upotreba rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i transporter preuzimanja u jetri OATP1B1 i efluks transporter BCRP. Istovremena primena leka Rozor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje vrednosti lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila

dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i AUC rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena gembifrozila je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primena fenofibrata je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se propisuju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji uzimaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primenu ove terapije treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Nisu sprovedena ispitivanja istovremene upotrebe ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima sprovedenim na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen na svim životinjskim vrstama (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom uzimanja ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ukoliko se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno uzetim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička ili i jedna i druga) još uvek nije poznat.

Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Istovremenao uzimanje antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremeno uzimanje rosuvastatina i eritromicina dovelo je do 20% smanjenja vrednosti AUC^0-t i 30% smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U ispitivanju koje je sprovedeno na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena upotreba ezetimiba (u dozi od 10 mg jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti AUC etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanike ženskog pola koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i hormonsku supstitucionu terapiju (HST), pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena upotreba sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se ezetimib uzima sa holestiraminom, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola

u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada se ezetimib uzima istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako nije poznat tačan mehanizam, u nekim slučajevima, istovremeno uzimanje tikagrelora i rosuvastatina je dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK i rabdomiolize.

Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene upotrebe, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu u nastavku):

U situacijama kada je neophodno upotrebiti rosuvastatin zajedno sa drugim lekovima za koje je poznato da

dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednost AUC) približno dva ili više puta, treba započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom uzimanja dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se propisuje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednost AUC; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promena, predstavljaju jednostavan odnos između istovremenog uzimanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primenjenog kao monoterapija. Podaci prikazani kao % promene predstavljaju procentnu razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.

Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene kao „↔“, smanjenje kao “↓“

**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

Upotreba leka Rozor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.

Žene koje koje su u reproduktivnom periodu, treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja sprovedena na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe leka Rozor, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o upotrebi ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja upotrebe ezetimiba sprovedena na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u humano majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja sprovedena na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko. Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u humano majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Rozor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Kratak opis bezbednosnog profila

Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri upotrebi rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, ezetimib, u dozi od 10 mg dnevno, propisivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata ili sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne. Ukupna učestalost neželjenih reakcija je bila slična između ezetimiba i placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabeležena i slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih reakcija.

Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu podataka objavljenih u literaturi, najčešće neželjene reakcije koje su bile povezane sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom bile su povećane vrednosti transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi i bol u mišićima. To su poznate neželjene reakcije ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 5.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija rangirana je na sledeći način: često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja leka u promet.

3Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (n=2396) zabeležena je veća učestalost neželjenih reakcija nego kod onih koji su uzimali placebo (n=1159).

4Istovremena upotreba ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin (n=11308) zabeležena je veća učestalost neželjenih reakcija nego kod onih koji su uzimali samo statin (n=9361).

5Nakon stavljanja leka u promet zabeležene su dodatne neželjene reakcije ezetimiba. Pošto su ove neželjene Reakcije otkrivene spontanim prijavljivanjem, nije poznata njihova tačna učestalost i ne može da se proceni.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su, u nekom trenutku tokom lečenja, kod < 1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrednosti, od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od +, primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja leka u promet nije pronađena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na primer mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim dozama, a posebno dozama većim od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti kinin kinaze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ukoliko su vrednosti kinin kinaze povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• Seksualna disfunkcija;

• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih renalnih događaja i ozbiljnih hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih vrednosti transaminaza jetre) veće su kod upotrebe doze od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su uzimale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib uzimali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su uzimali samo statin ta incidenca bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabeleženo povećanje miopatije ili rabdomiolize povezano sa uzimanjem ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu potvrđeni (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin:

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) uočeno je kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nisu zabeležena povećanja vrednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su uzimali samo simvastatin imalo je povećane vrednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila prikladna za poređenje retkih neželjenih dejstava na lek između ispitivanih grupa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih ispitanika koji su uzimali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, tokom do 14 dana ili na 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su uzimali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno tokom do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. U ispitivanjima koja su sprovedena na životinjama nisu zabeleženi toksični efekti nakon propisivanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg na pacovima i miševima, odnosno 3000 mg/kg na psima.

Zabeleženo je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja, potrebno je da se primene simptomatske i suportivne mere lečenja. Moraju se pratiti vrednosti funkcionalnih testova jetre i vrednosti kreatin kinaze. Malo je verovatno da će hemodijaliza biti od koristi.