Arteflumid® 14mg film tableta

Lek Arteflumid je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih, relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Lečenje mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba da pređu na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Lek Arteflumid dostupan je samo u jačini od 14 mg, tako da nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Arteflumid potrebno je primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih zbog nedostataka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (kod dece mlađe od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije još uvek utvrđena. Nema dostupnih podataka o primeni leka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

• Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom lečenja teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka terapije mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

• Dojilje (videti odeljak 4.6).

• Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl.

  acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

• Pacijenti sa značajnim oštećenjem funkcije koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

• Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

• Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Pre terapije

Pre početka terapije teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak

• vrednost alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

• kompletnu krvnu sliku, uključujući leukocitarnu formulu i broj trombocita

  Tokom terapije

  Tokom terapije teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak

  • periodično proveriti

• alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

  • vrednost enzima jetre treba proveravati svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga,

  • potrebno je razmotriti dodatno praćenje ukoliko se teriflunomid primenjuje kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kada se primenjuje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili taman urin. Vrednost enzima jetre treba odrediti na svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje svakih 8 nedelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije.

  • Ako se vrednost ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje,

• tokom terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi smanji ispod0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

  Delovanje na jetru

  Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 meseci terapije.

  Tokom primene teriflunomida, primećeni su slučajevi lekom uzrokovanog oštećenja funkcije jetre (engl. drug induced liver injury, DILI), koji su ponekad bili životno ugrožavajući. Većina slučajeva oštećenja funkcije jetre uzrokovane lekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

  Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod istovremene primene drugih hepatotoksičnih lekova i/ili kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI tokom primene teriflunomida pa te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci oštećenja funkcije jetre.

  Terapiju teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije leka ako postoji sumnja na oštećenje funkcije jetre. Treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad gornje granične vrednosti, ULN).

  Ukoliko se terapija prekine, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do povratka na uobičajene vrednosti transaminaza.

  Hipoproteinemija

  S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

  Krvni pritisak

  Tokom lečenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom lečenja teriflunomidom.

  Infekcije

  Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak lečenja teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

  U placebom kontrolisanim studijama nije zabeleženo povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom Arteflumid te iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

  Pacijente koji primaju Arteflumid treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju teriflunomidom pre izlečenja infekcije/ infekcija.

  S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre započinjanja terapije lekom Arteflumid pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

  Respiratorne reakcije

  Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) kao i slučajevi plućne hipertenzije.

  Rizik može biti povećan kod pacijenata koji imaju intersticijalnu bolest pluća u anamnezi. ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novo javljanje ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg istraživanja po potrebi.

  Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

  Hematološko dejstvo

  Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju treba da budu skorašnji rezultati analize kompletne krvne slike, uključujući leukocitnu formulu i broj trombocita, a tokom terapije lekom Arteflumid treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

  Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

  U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Arteflumid i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Reakcije kože

  Tokom primene teriflunomida prijavljene su ozbiljne reakcije kože, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

  Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne reakcije kože (Stevens- Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili DRESS), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa

  reakcijom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U ovakvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

  Pri primeni teriflunomida prijavljeni su slučajevi novonastale psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir prirodu bolesti i anamnestičke podatke, može se razmotriti prekid terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

  Periferna neuropatija

  Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene teriflunomida. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lek Arteflumid razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid lečenja lekom Arteflumid i primena postupka ubrzane eliminacije.

  Vakcinacija

  Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim antigenom (prva vakcinacija) ili tzv. recall antigenom (ponovno izlaganje) bila bezbedna i efektivna tokom terapije lekom Arteflumid. Primena živih atenuisanih vakcina može nositi rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbegavati.

  Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

  Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

  Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna bezbednost primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

  Prelazak na lek Arteflumid ili prelazak sa leka Arteflumid na neki drugi lek

  Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se lečenje teriflunomidom započinje nakon lečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon terapije teriflunomidom.

  Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija lekom Arteflumid započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek Arteflumid.

  S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Arteflumid tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

  Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2 bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Arteflumid, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

  Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

  Pri određivanju vrednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za

  određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (npr. analizator gasa u krvi, engl. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije kalcijuma u serumu prilagođeno u odnosu na vrednost ukupnog albumina.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenta prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomide (videti odeljak 4.8). Klinički simpromi su uključivali bol u abdomen, mučninu i/ili povraćanje. Koncentracije amilaza i lipaza u serumu bile su povećane kod ovih pacijenata. Vreme do pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Pacijente treba upoznati sa simptomima koji su karakteristični za pankreatitis. U slučaju sumnje na pankreatitis, prikupiti podatke o vrednostima enzima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ukoliko se pankreatitis potvrdi, treba prekinuti terapiju teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2)

  Laktoza

  S obzirom na to da Arteflumid tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (pojedinačna doza od 70 mg) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da je mehanizam dejstva prekid enterohepatičnog kruženja i/ili gastrointestinalna dijaliza teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost C^max i PIK^0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se C^max levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u

obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najviše vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti tokom terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim(videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Podaci o primeni teriflunomida kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih mana ako se primenjuje tokom trudnoće. Primena teriflunomida je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepciju tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi veća od 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu metode kontracepcije.

Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima potrebno je objasniti potrebu da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstrualno krvarenje tokom terapije teriflunomidom.

Potrebno je omogućiti savetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinja se mora upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstrualnog krvarenja ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapiju teriflunomidom. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se smanjenjem koncentracije koncentracije teriflunomida u krvi, primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstrualnog krvarenja može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Ukoliko se postupak ubrzane eliminacije ne koristi očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi smanjila ispod 0,02 mg/L. Zato koncentracije teriflunomida u plazmi treba meriti pre nego što pacijentknja pokuša da ostanete trudna. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida lečenja teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Arteflumid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primećena kod primene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiju teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8%, 15,7%), dijareja (13,1%; 13,6%), povišene vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%; 10,7%) i alopecija (9,8%; 13,5%). Uopšteno posmatrano, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bile blagog do umerenog intenziteta, prolaznog karaktera i retko su zahtevale prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan kod ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva pri primeni teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg su navedene u nastavku teksta. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: videti odeljak sa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često“ kod dece, na osnovu kontrolisanih kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremeno“ kod odraslih osoba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid lečenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sledeće:

Povećanje vrednosti ALT (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na početni status – bezbednost populacije u placebom kontrolisanim studijama

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manja ili jednaka trostrukoj vrednosti ULN češće je primećena u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja vrednosti iznad trostrukog ULN i veće bila je podjednaka u svim terapijskim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci lečenja a povukla su se nakon prekida terapije.

Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenta utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

  Infekcije

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su tokom postmarketinškog perioda.

  Hematološko dejstvo

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom smanjenje broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj vremenom stabilizovao tokom lečenja, ali na smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

  Periferna neuropatija

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene ispitivanjima nervnog sprovođenja iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Lečenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

  Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

  Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

  Teške reakcije kože

  Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože (videti odeljak 4.4).

  Astenija

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

  Psorijaza

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Nakon stavljanja teriflunomida u promet, zabeleženi su retki slučajevi pankreatitisa, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Oštećenje pankreasa se može javiti u bilo kom trenutku tokom primene leka, i može zahtevati hospitalizaciju i/ili odgovarajuću terapiju.

  Pedijatrijska populacija

  Bezbednosni profil nakon primene teriflunomida jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bio je u velikoj meri sličan bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata. Međutim u pedijatrijskoj studiji, u duplo slepoj fazi (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo) slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata koji su primali teriflunomid, dok u placebo grupi nije bilo takvih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je korektivno lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj teškog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Kod dva od tri pacijenta sa pankreatitisom bila je neophodna hospitalizacija. Klinički simptomi kod ovih pacijenata su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje i povećanje vrednosti amilaze i lipaze u serumu. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, primene postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i simptomatskog lečenja.

  Sledeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su primali placebo.

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Između ostalog, nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće su se javljale u grupi koja je primala teriflunomid.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 0% kod pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana sa potvrđenom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

• Bol u abdomenu je prijavljen kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Lečenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana.

Ako holestiramin nije dostupan, može se primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).