Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi ATC šifra: J01DH51 Mehanizam dejstva

Lek Imipenem/Cilastatin se sastoji od dve komponente: imipenema i cilastatin-natrijuma koji se nalaze u masenom odnosu 1:1.

Imipenem, takođe poznat kao N-formimidoil-tienamicin, je polusintetički derivat tienamicina, matičnog jedinjenja koje produkuje filamentna bakterija Streptomyces cattleya.

Imipenem, ispoljava svoju baktericidnu aktivnost tako što inhibira sintezu ćelijskog zida Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PVP).

Cilastatin-natrijum je kompetitivni, reverzibilni i specifični inhibitor dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji metaboliše i inaktivira imipenem. On ne poseduje svojstvenu antibakterijsku aktivnost i nema uticaj na antibakterijsko dejstvo imipenema.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)

Slično drugim beta-laktamskim antibioticima, dokazano je da je vreme potrebno da koncentracije imipenema postanu veće od minimalne inhibitorne koncentracije - MIK-a (T>MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.

Mehanizam rezistencije

Rezistencija na imipenem može da se pojavi zbog nekog od sledećih razloga:

smanjena permeabilnost spoljašnje membrane Gram negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina).
imipenem može aktivno da se ukloni iz ćelije efluks pumpom.
smanjen afinitet penicilin-vezujućih proteina za imipenem.
imipenem je stabilan prema hidrolitičkom dejstvu većine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze, koje produkuju Gram pozitivne i Gram negativne bakterije, sa izuzetkom relativno retkih beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme. Bakterije koje su rezistentne na ostale karbapeneme obično su istovremeno rezistentne i na imipenem. Ne postoji unakrsna rezistencija između imipenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina zasnovana na ciljnom mestu.
Granične vrednosti MIK
EUCAST MIK granične vrednosti za imipenem, a u cilju razdvajanja osetljivih (S) mikroorganizama od rezistentnih (R) mikroorganizama, su (v 1,1 2010-04-27):
Enterobacteriaceae1: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
Pseudomonas spp.2: S ≤ 4 mg/L, R > 8 mg/L
Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
Staphylococcus spp.3: Zaključak se izvodi na osnovu osetljivosti na cefoksitin.
Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/L, R > 8 mg/L
Streptococcus A, B, C, G: Osetljivost beta-hemolitičkih streptokoka grupa A, B, C i G na beta- laktamske antibiotike se izvodi na osnovu osetljivosti na penicilin.
Streptococcus pneumoniae4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
Ostali streptokoki4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
Haemophilus influenzae4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
Moraxalla catarrhalis4: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L
Neisseria gonorrhoeae: Nema dovoljno podataka da bi moglo da se dokaže da je Neisseria gonorrhoeae odgovarajuća bakterija za terapiju imipenemom.
Gram pozitivni anaerobi: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
Gram negativni anaerobi: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L
Granične vrednosti nepovezane sa vrstom bakterije5: S ≤ 2 mg/L, R > 8 mg/L

1Vrste Proteus i Morganella se smatraju slabim ciljnim bakterijama za imipenem.

2Granične vrednosti za Pseudomonas se odnose na terapiju visokim dozama u čestim vremenskim intervalima (1 g na svakih 6 sati).

3Osetljivost stafilokoka na karbapeneme se izvodi na osnovu osetljivosti na cefoksitin.

4Sojevi sa vrednostima MIK iznad granične vrednosti osetljivosti su veoma retki ili još uvek nisu zabeleženi. Identifikacija i testovi antimikrobne osetljivosti na bilo kom od ovakvih izolata moraju

da se ponove i, ako se potvrdi rezultat, taj izolat mora da se pošalje u referentnu laboratoriju. Ovi sojevi treba da se prijave kao rezistentni sve dok se ne nabavi dokaz o kliničkom odgovoru za potvrđene izolate sa vrednostima MIK iznad trenutne granične vrednosti rezistencije.

5Granične vrednosti nepovezane sa vrstom bakterije uglavnom se utvrđuju na osnovu podataka iz

odnosa između farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD), i ne zavise od rasporeda MIK za određene vrste. Ove prelomne tačke se koriste samo za one vrste koje nisu navedene u pregledu graničnih vrednosti za određene vrste ili u beleškama na dnu strane (fusnotama).
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može da varira za selektovane vrste mikroorganizama prema geografskom području i vremenu, i stoga je poželjno da se dobiju lokalne informacije o rezistenciji, a posebno kada je u pitanju lečenje teških infekcija. Ako je potrebno, treba potražiti stručni savet u slučajevima kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korišćenje datog leka, makar kod nekih vrsta infekcija, pod znakom pitanja.
Uobičajeno osetljive vrste: Gram pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticilin osetljivi)* Staphylococcus koagulaza negativni (meticilin osetljivi) Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokoke grupe viridans
Gram negativni aerobi:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Eschericia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens
Gram pozitivni anaerobi:
Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.**

Gram negativni anaerobi: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grupa Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može da predstavlja problem: Gram negativni aerobi:
Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa
Inherentno rezistentne vrste: Gram pozitivni aerobi:
Enterococcus faecium
Gram negativni aerobi:
Neki sojevi Burkholderia cepacia (ranije Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, prethodno Pseudomonas maltophilia)
Ostali:
Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

*Svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na imipenem/cilastatin.

**Korišćena je EUCAST granična vrednost nepovezana sa vrstom bakterije.