Fludarabin Pliva 25mg/mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fludarabin 25mg/mL
Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (engl. chronic lymphocytic leukaemia,-HLL) kod odraslih pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.
Prva linija terapije lekom Fludarabin Pliva treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno, na svakih 28 dana, intravenskim putem (videti odeljak 6.6).
Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9% natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9% natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta (takođe videti odeljak 6.6).
Trajanje terapije zavisi od uspeha terapije i podnošljivosti leka.
Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabin daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak 4.4).
Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina <30 mL/min (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcijom jetre
Podaci vezani za upotrebu fludarabina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata, fludarabin bi trebalo oprezno koristiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost fludarabina kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabina kod starijih osoba (> 75 godina) ograničeni, pri primeni fludarabina ovim pacijentima treba biti pažljiv.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti (videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre” i odeljak 4.4).
Način primene
Lek Fludarabin Pliva treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.
Jasno se preporučuje da se fludarabin primenjuje samo intravenski. Nisu prijavljeni slučajevi kod kojih je pri korišćenju fludarabina paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, mora se izbegavati nenamerna paravenska primena.
Mere opreza koje treba primeniti pri rukovanju lekom
Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Oštećenje funkcije bubrega sa klirensom kreatinina < 30 mL/min.
-
Dekompenzovana hemolitička anemija.
-
Dojenje.
-
Mijelosupresija
Teška supresija koštane srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljene su kod pacijenata lečenih lekom fludarabinom. U fazi I studije intravenske primene sprovedenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnih tumora, medijana vremena do najniže vrednosti bila je 13 dana (raspon od 3 do 25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon od 2 do 32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje na početku studije ili zbog same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija izazvana hemoterapijom često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivo hematološko praćenje.
Fludarabin-fosfat je snažan antineoplastik, lek sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente koji su na terapiji treba pažljivo pratiti zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i
trombocitopenije.
Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, prijavljeno je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od približno 2 meseca do približno godinu dana. Ove epizode javljale su se i kod prethodno lečenih i kod nelečenih pacijenata.
Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka matičnih ćelija hematopoeze.
-
Poremećaji autoimunskog sistema
Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunskih procesa ili rezultate Coombs-ovog testa, tokom ili nakon lečenja fludarabinom, prijavljene su po život opasne, a ponekad i smrtonosne autoimunske promene (videti odeljak 4.8). Nakon ponovnog lečenja fludarabinom kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju došlo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa.
Pacijente lečene fludarabinom treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hemolize.
U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije fludarabinom. Transfuzija krvi (ozračene, videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidni lekovi su najčešće terapijske mere kod autoimunske hemolitičke anemije.
-
Neurotoksičnost
Dejstvo hronične primene fludarabina na centralni nervni sistem nije poznat. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučenu dozu u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 ciklusa terapije).
Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.
Kada se koristi u velikim dozama, u studijama kod pacijenata sa akutnom leukemijom, u kojima je utvrđivan raspon doziranja, intravenska primena fludarabina bila je udružena sa teškim neurološkim dejstvima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. Do 60 dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36% pacijenata koji su lečeni intravenski u dozama koje su bile približno četiri puta veće od preporučenih doza (96 mg/m2/dan tokom 5 - 7 dana). Kod pacijenata koji su lečeni dozama u rasponu doza koje se preporučuju za hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak 4.8).
Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeno je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.
Primena fludarabina može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim posteriornim leukoencefalopatičkim sindromom (RPLS).
Ovo može da se javi:
-
pri preporučenom doziranju
-
kada se fludarabin primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da mogu biti povezani sa LE, ATL ili RPLS,
-
ili kada se fludarabin daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su kranijalno zračenje ili zračenje celog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest „reakcija odbacivanja transplantata”, oštećenje funkcije bubrega ili hepatička encefalopatija.
-
-
kod davanja većih doza od preporučenih.
Simptomi LE, ATL ili RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula, kao i fokalni neurološki deficit. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost,
uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju. LE/ATL/RPLS može biti ireverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.
Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Ako se dijagnoza potvrdi, lečenje fludarabinom treba trajno prekinuti.
-
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora je prijavljen kod pacijenata sa HLL sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom na to da fludarabin može da izazove terapijski odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere opreza kod onih pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može biti preporučena tokom prvog ciklusa lečenja.
-
-
Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom (engl.
graft-versus-host disease, GVHD)
Kod pacijenata koji su lečeni fludarabinom zabeležena je reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVHD (reakcija domaćina na transfuziju imunski kompetentnih limfocita) primećena je nakon transfuzije neozračenom krvi. Smrtni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Zato, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabinom treba da primaju samo ozračenu krv.
-
Kancer kože
Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kožnih kancerskih lezija, kao i pojava novog kancera kože, prijavljeni su kod nekih pacijenata tokom ili nakon terapije fludarabinom.
-
Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja
Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, fludarabin treba davati oprezno i posle pažljivog razmatranja odnosa rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa teškim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.
-
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupan telesni klirens glavnog metabolita u plazmi 2-F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, što ukazuje na značaj izlučivanja putem bubrega za eliminaciju ovog jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (vrednost PIK od 2F- ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 70 mL/min).
Fludarabin se mora davati oprezno pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2). Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (videti odeljak 4.3).
-
Stariji pacijenti
S obzirom na to da su podaci vezani za upotrebu fludarabina kod starijih osoba (> 75 godina) ograničeni, treba biti oprezan pri primeni fludarabina kod ovih pacijenata (videti takođe odeljak 4.2).
Kod pacijenata 65 i više godina, klirens kreatinina treba izmeriti pre početka terapije, videti
„Oštećenje funkcije bubrega” i odeljak 4.2.
-
Trudnoća
Pokazalo se da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Takođe je kod kunića i pacova pokazana embriotoksičnost i fetotoksičnost fludarabin-fosfata (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Pliva može izazvati ostećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Pliva ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Pliva treba savetovati da ne planiraju trudnoću i da odmah obaveste lekara ukoliko dođe do trudnoće (videti odeljke 4.6 i 5.3).
-
-
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja, kao i najmanje 6 meseci posle završetka lečenja lekom Fludarabin Pliva.
Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Pliva, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja (videti odeljak 4.6).
-
Vakcinacija
Za vreme i nakon završetka terapije lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama.
-
Terapijske mogućnosti nakon početne terapije lekom Fludarabin Pliva
Prelazak sa početne terapije lekom Fludarabin Pliva na terapiju hlorambucilom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lekom Fludarabin Pliva treba izbegavati s obzirom na to da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na lek Fludarabin Pliva ispoljila rezistentost i na hlorambucil.
-
Pomoćna supstanca
-
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Kod kliničkih ispitivanja kod kojih je korišćen fludarabin intravenski u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicin) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka incidenca smrtonosne plućne toksičnosti. Zato se korišćenje fludarabina u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.
Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabina.
Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom upotrebe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom intracelularna maksimalna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit
citarabina) povećali kod leukemije.
To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na brzinu eliminacije Ara-CTP.
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja, kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka lečenja.
Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Pliva, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin-fosfata kod trudnica. Pokazano je da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Pliva može dovesti do oštećenja fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Pliva ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Pliva treba savetovati da ne planiraju trudnoću i da odmah obaveste lekara ukoliko dođe do trudnoće (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se fludarabin-fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.
Međutim, postoje pretklinički podaci koji ukazuju na to da fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prelaze iz majčine krvi u mleko.
Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek Fludarabin Pliva kod odojčadi, lek Fludarabin Pliva je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Lek Fludarabin Pliva utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Pliva, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savetovati da potraže genetsko savetovanje. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Pliva, muške pacijente treba savetovati o opcijama za očuvanje plodnosti.
Lek Fludarabin Pliva može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom na to da su primećeni npr. zamor, slabost, vizuelne smetnje, konfuzija, uznemirenost i konvulzije.
Sažetak bezbednosnog profila
Na osnovu iskustva sa primenom fludarabina, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali često prijavljeni neželjeni događaji uključuju drhtavicu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip na koži. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata lečenih fludarabinom. Prijavljeni su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku, prikazani su neželjeni događaji prema MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes –MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira
na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabinom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.
| Klasa sistema organa MedDRA | Veoma često (≥1/10) | Često(≥ 1/100 do<1/10) | Povremeno (≥ 1/1000 do<1/100) | Retko (≥1/10000 do<1/1000) |
| Infekcije / | ||||
| Oportunističke | ||||
| infekcije (kao | ||||
| što je latentna | Limfo- | |||
| Infekcije i | virusna | proliferativ | ||
| infestacije | reaktivacija, | ni | ||
| npr. | poremećaj | |||
| progresivna | (povezan sa | |||
| multifokalna leukoencefalop | EBV) | |||
| atija, Herpes | ||||
| zoster virus, | ||||
| Epstein-Barr | ||||
| virus), | ||||
| pneumonija | ||||
| Neoplazme - benigne, malignei neodređene (uključujući cistei polipe) | Mijelodisplastič ni sindrom i akutna mijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija, anemija, trombocitope | Mijelosupresija | ||
| nija | ||||
| Autoimunski | ||||
| poremećaj | ||||
| Poremećajiimunskog sistema | (uključujući autoimunsku hemolitičkuanemiju, | |||
| Evansov | ||||
| sindrom, |
| trombocitopenij sku purpuru, stečenuhemofiliju, pemfigus) | ||||
| Anoreksija | Sindrom lize | |||
| tumora | ||||
| (uključujući | ||||
| bubrežnu | ||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | insuficijenciju, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, | |||
| hipokalcemiju, | ||||
| hiperurikemiju | ||||
| hematuriju, | ||||
| uratnu | ||||
| kristaluriju, | ||||
| hiperfosfatemiju) | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | Periferna neuropatija | Konfuzija | Koma, konvulzije, uznemirenost | |
| Slepilo, | ||||
| Poremećaji | Poremećaji vida | optičkineuritis, | ||
| oka | optička | |||
| neuropatija | ||||
| Kardiološki poremećaji | Insuficijencija srca, aritmija | |||
| Respiratorni, | Plućna | |||
| torakalni i medijastinalni poremećaji | toksičnost (uključujućiplućnu fibrozu, | |||
| pneumonitis, | ||||
| dispneju) | ||||
| Gastrointestin alni poremećaji | Povraćanje, dijareja, mučnina | Stomatitis | Gastrointestinaln o krvarenje, izmenjene vrednosti enzimapankreasa | |
| Hepatobilijarn i poremećaji | Izmenjene vrednostienzima jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Kancer kože, toksična epidermal na nekroliza (Lyell tipa), Stevens-Johnson-ov sindrom | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Groznica, zamor, slabost | Edem, mukozitis, jeza, slabost |
Naveden je najprikladniji MedDRA termin kojim se opisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Termin korišćen za prikazana neželjena dejstva zasnovan je na MedDRa verziji 12.0.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstca prikazana su prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Iskustva nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću
-
Poremećaji nervnog sistema
-
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
-
krvarenje u plućima.
-
-
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
-
hemoragični cistitis.
-
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Velike doze fludarabina povezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula i fokalne neurološke deficite. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis, i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnog sistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velike doze takođe mogu dovesti do teške trombocitopenije i neutropenije usled supresije koštane srži.
Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja lekom Fludarabin Pliva. Lečenje podrazumeva prekid terapije i potpornu terapiju.
Farmakološki podaci - Fludarabin 25mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, analozi purina
ATC šifra: L01BB05 Mehanizam dejstva
Lek Fludarabin Pliva sadrži fludarabin-fosfat, hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnog leka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin (ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.
Fludarabin-fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju ćelije a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α/δ i ε, DNK primazu i DNK ligazu i na taj način inhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posledičnog smanjenja sinteze proteina.
Iako su neki aspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP još uvek nejasni, pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor. Osim toga, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.
Klinička efikasnost i bezbednost
U fazi III studije kod pacijenata sa prethodno nelečenom B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom u kojoj je poređena terapija fludarabinom u odnosu na hlorambucil (40 mg/m2, ponavljano na svake 4 nedelje) kod 195, odnosno 199 pacijenata, pokazala je sledeće rezultate: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora posle terapije prve linije fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom (61,1% u odnosu 37,6%, odnosno 14,9% u odnosu 3,4%); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 meseci u odnosu 12,2 meseca) i vreme do progresije (17 u odnosu 13,2 meseca) kod pacijenata u grupi koja je dobijala fludarabin. Medijana vremena preživljavanja kod ove dve grupe pacijenata bila je 56,1 mesec kod fludarabina i 55,1 mesec kod hlorambucila, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna.
Proporcija pacijenata kod kojih je zabeležena toksičnost bila je komparabilna kod pacijenata koji su primali fludarabin (89,7%) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u ukupnoj incidenci hematoloških toksičnosti nije bila značajna između ove dve terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali fludarabin javila se toksičnost leukocita
(p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabeleženi mučnina, povraćanje i dijareja bila je značajno manja kod grupe koja je primala fludarabin (p<0,0001, p<0,0001, odnosno p<0,0489) nego kod grupe koja je primala hlorambucil. Takođe je zabeleženo da se toksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je primala fludarabin nego u grupi koja je primala hlorambucil.
Pacijenti koji su u početku reagovali na fludarabin imaju šanse da ponovo reaguju na monoterapiju fludarabinom.
Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid, adriamicin i prednizon (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadijum Binet-a) otkrila je sledeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: ukupna stopa odgovora i stopa kompletnog odgovora bile su veće pri primeni fludarabina u odnosu na CAP (45% u odnosu na 26% i 13% u odnosu na 6%); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo je slično kod fludarabina i CAP. U navedenom periodu terapije od 6 meseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4 (CAP).
Naknadne analize u kojima su korišćeni samo podaci do 6 meseci posle početka lečenja otkrile su razliku između krive preživljavanja za fludarabin i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno lečenih pacijenata u C stadijumu Binet-a.
Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je nakon intravenske primene u vidu brze bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i nakon kontinuirane infuzije i posle oralne primene fludarabin-fosfata (2F-ara-AMP).
Nije utvrđena jasna korelacija između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa kancerom.
Međutim, pojava neutropenije i promene hematokrita ukazale su da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.
-
Distribucija i metabolizam
2F-ara-AMP je hidrosolubilan prolek fludarabina (2-F-ara-A) koji se brzo i kvantitativno defosforiliše u organizmu čoveka u nukleozid fludarabin (2F-ara-A).
Kod ljudi je u manjoj meri zabeležen još jedan metabolit, 2F-ara-hipoksanitin, koji predstavlja glavni metabolit kod pasa.
Posle infuzije pojedinačne doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL u trajanju od 30 minuta, 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 - 3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A posle pete doze pokazivali su umerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 - 4,8 mikroM na kraju infuzije. Tokom petodnevnog terapijskog režima, najniži nivoi 2F-ara-A povećali su se za faktor od otprilike 2.
Akumulacija 2F-ara-A tokom nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi posle maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od približno 20 sati.
Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A između više studija pokazalo je srednji ukupni klirens iz plazme (CL) od 79 ± 40 mL/min/m2 (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 L/m2 (2,4 ± 1,6 L/kg).
Podaci ukazuju na velike interindividualne razlike. Nakon intravenske i oralne primene fludarabin- fosfata, nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavali su se linearno sa dozom, dok su poluvreme eliminacije, klirens iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno
ponašanje.
-
Eliminacija
Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40% do 60% doze date intravenskim putem izlučuje se u urinu. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H- 2F-ara-AMP pokazalo je kompletno izlučivanje radioaktivno obeleženih supstanci u urinu.
-
Karakteristike kod pacijenata
Kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega pokazan je smanjeni ukupni telesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. U in vitro ispitivanjima sa humanim proteinima plazme nije ukazano na izraženu tendenciju 2F-ara-A za vezivanje za proteine.
Celularna farmakokinetika fludarabin-trifosfata
2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, kada se refosforiliše u monofosfat a zatim u di- i trifosfat. Trifosfat, 2F-ara-ATP, je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji se zna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalne vrednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima pacijenata sa HLL nađene su posle prosečno 4 sata i pokazivale su znatne varijacije sa medijanom maksimalne koncentracije od približno 20 mikroM. Vrednosti 2F-ara- ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bile znatno veće od maksimalnih vrednosti 2F-ara-A u plazmi što ukazuje na akumulaciju na ciljanim mestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta 2F- ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je medijanu vrednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.
Farmaceutski podaci - Fludarabin 25mg/mL
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Neotvorena bočica 3 godine
Razblažen rastvor
Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u kesi koja nije od PVC-a.
Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2 °C do 8 °C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (NaCl) ili 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 do 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.
Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od od 2 °C do 8 °C) ili na temperaturi do 25 °C (ambijentalni uslovi) kada se razblaži
sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 0,3 mg/mL i čuva u staklenoj boci.
Fizička i hemijska stabilnost leka Fludarabin Pliva potvrđena je tokom 5 dana u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) ili 3 dana na temperaturi do 25 °C kada se razblaži sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije od 6 mg/mL i čuva u staklenoj boci.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon razblaženja pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 h na temperaturi od od 2 °C do 8 °C osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2 °C do 8 °C) u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti I) zatvorena gumenim brombutil čepom tamnosive boje i aluminijumskim zatvaračem i kapicom od polipropilena sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju koja sadrži 50 mg fludarabin- fosfata (25 mg/mL).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Razblaženje
Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.
Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL 0,9% rastvorom natrijum- hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti u 100 mL 0,9% rastvora natrijum- hlorida i davati kao infuzija u roku od približno 30 minuta.
U kliničkim studijama, fludarabin je razblaživan u 100 mL ili 125 mL 5% rastvora glukoze za injekcije ili 0,9% rastvoru natrijum-hlorida.
Pregled pre upotrebe
Treba koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek ne treba koristiti ukoliko je pakovanje oštećeno.
Rukovanje i odlaganje
Trudnice ne treba da rukuju lekom Fludarabin Pliva.
Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.
Treba biti oprezan pri rukovanju rastvorom fludarabina. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog nenamernog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluznicama, tu površinu treba dobro isprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do kontakta sa očima, treba ih dobro isprati velikom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.
Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u
skladu sa važećim propisima.