Fragmin® 2500i.j./0.2mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lečenje venske tromboembolije (tromboza dubokih vena, embolija pluća ili oboje).

Prevencija tromboze kod pacijenata podvrgnutih hirurškim zahvatima (preoperativno i postoperativno).

Prevencija tromboze proksimalnih dubokih vena kod pacijenata sa ograničenom pokretljivošću koja je posledica nekog medicinskog stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na: kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klasa III ili IV), akutnu respiratornu insuficijenciju ili akutnu infekciju; takođe kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj venske tromboembolije kao što su: starost preko 75 godina, gojaznost, maligno oboljenje ili podaci o venskoj tromboemboliji u anamnezi.

Terapija nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez Q-talasa (nestabilna bolest koronarnih arterija), primenjeno istovremeno sa acetisalicilnom kiselinom.

Lek Fragmin se može koristiti duže od 8 dana kod pacijenata koji čekaju na angiografiju/procedure revaskularizacije (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa solidnim tumorima: Produžena terapija simptomatske venske tromboembolije (VTE) i prevencija njenog ponovnog javljanja.

Preporučeno doziranje kod odraslih

Lečenje venske tromboembolije (tromboza dubokih vena, embolija pluća ili oboje)

Lek Fragmin se primenjuje supkutano kao pojedinačna dnevna doza ili podeljeno u dve doze.

1. Primena jednom dnevno

   200 i.j./kg telesne mase primeniti supkutano jednom dnevno. Praćenje antikoagulantnog efekta nije neophodno. Maksimalna dnevna doza ne sme da prelazi 18000 i.j.

2. Primena dvaput dnevno

Doza 100 i.j./kg telesne mase, supkutano, dva puta dnevno može se primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja. Praćenje aktivnosti leka uglavnom nije neophodno, ali može da se sprovede primenom funkcionalne metode anti-faktor Xa. Uzorci se uzimaju kod maksimalnih koncentracija u plazmi (3-4 sata posle supkutane injekcije). Preporučene koncentracije u plazmi su između 0,5-1,0 i.j. (anti-faktor Xa)/mL.

Istovremena antikoagulantna terapija sa oralnim antagonistima vitamina K se može početi odmah. Kombinovanu terapiju treba nastaviti sve dok vrednosti protrombinskog kompleksa (faktor II, VII, IX i X) ne padnu na terapijske vrednosti. Za ovo je uobičajeno potrebno bar 5 dana kombinovane terapije.

Prevencija tromboze kod pacijenata podvrgnutih hirurškim zahvatima (preoperativno i postoperativno)

Hirurška tromboprofilaksa kod pacijenata sa umerenim rizikom od tromboze: 2500 i.j. supkutano 1-2 sata pre operacije i kasnije 2500 i.j. supkutano svako jutro posle operacije dok god traje imobilizacija (uglavnom 5-7 dana, ili duže).

Hirurška tromboprofilaksa kod pacijenata sa velikim rizikom od tromboze: 2500 i.j. supkutano 1-2 sata pre operacije i 2500 i.j. supkutano 8-12 sati nakon operacije. Narednih dana se primenjuje 5000 i.j. supkutano svako jutro.

Alternativno se može primeniti 5000 i.j. supkutano veče pre operacije i 5000 i.j. supkutano svake sledeće večeri. Terapiju treba nastaviti dok god traje imobilizacija (uglavnom 5-7 dana, ili duže).

Produžena tromboprofilaksa kod hirurške zamene kuka: 5000 i.j. supkutano veče pre operacije i 5000 i.j. supkutano svako sledeće veče. Terapiju treba nastaviti u toku 5 postoperativnih nedelja.

Ukoliko se preoperativna primena leka Fragmin ne smatra prikladnom zbog velikog rizika od krvarenja za vreme intervencije, lek Fragmin se može primeniti nakon operacije (videti odeljak 5.1).

Prevencija tromboze dubokih vena kod pacijenata sa ograničenom pokretljivošću koja je posledica nekog medicinskog stanja

Preporučena doza je 5000 i.j. supkutano jednom dnevno. Terapija traje do 14 dana.

Nestabilna bolest koronarnih arterija

Primenjuje se doza 120 i.j./kg telesne mase supkutano svakih 12 sati do 8 dana, prema proceni ordinirajućeg lekara. Maksimalna doza je 10000 i.j./12 sati.

Kod pacijenata kojima je potrebna terapija duže od 8 dana, dok čekaju na sprovođenje procedure angiografije/revaskularizacije, preporučuje se primena fiksne doze 5000 i.j. (žene < 80 kg i muškarci

< 70 kg), odnosno 7500 i.j. (žene ≥ 80 kg i muškarci ≥ 70 kg) supkutano svakih 12 sati. Preporučuje se da se ovakva terapija primenjuje sve do dana kada se planira sprovođenje procedure revaskularizacije (perkutana koronarna transluminalna angioplastika [PTCA] ili premošćavanje koronarne arterije graftom [CABG]), ali ne duže od 45 dana.

Pacijenti sa solidnim tumorima: Produžena terapija simptomatske venske tromboembolije (VTE) i prevencija njenog ponovnog javljanja

1. mesec

   Lek Fragmin se primenjuje u dozi od 200 i.j./kg ukupne telesne mase, supkutano jednom dnevno tokom prvih 30 dana terapije. Ukupna dnevna doza ne prelazi 18000 i.j.

   Telesna masa (kg)	Doza (i.j.)
   <46	7500
   46 - 56	10000
   57 - 68	12500
   69 - 82	15000
   83 i više	18000*

   * Maksimalna doza 18000 i.j. primenjivana je kod pacijenata telesne mase do 132 kg u CLOT studiji.

   U slučaju trombocitopenije izazvane hemioterapijom, dozu leka Fragmin potrebno je prilagoditi na sledeći način:

   • Kod pacijenata koji primaju lek Fragmin, a kod kojih broj trombocita iznosi između 50000 i 100000/mm³, dnevnu dozu leka Fragmin potrebno je umanjiti za 2500 i.j. sve dok se broj trombocita ne poveća do

     ≥100000/mm³.

   • Kod pacijenata koji primaju lek Fragmin, a kod kojih broj trombocita iznosi <50000/mm³, terapija lekom Fragmin se prekida sve dok se broj trombocita ne poveća preko 50000/mm³.

2. – 6. mesec

Lek Fragmin treba primenjivati u dozi od oko 150 i.j./kg, supkutano, jednom dnevno, pomoću napunjenog injekcionog šprica i u skladu sa dole navedenom tabelom.

Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 meseci (uključujući prvi mesec terapije lekom Fragmin). Potreba za nastavkom terapije nakon ovog perioda biće procenjivana na osnovu individualnog odnosa koristi/rizika, naročito uzimajući u obzir progresiju kancera. U CLOT studiji nema dostupnih podataka o terapijskoj primeni dalteparina u trajanju duže od 6 meseci.

U slučaju trombocitopenije izazvane hemioterapijom, dozu leka Fragmin potrebno je prilagoditi na sledeći način:

• Primenu leka Fragmin prekinuti kada je broj trombocita < 50000/mm³ sve dok broj trombocita ne dostigne vrednosti veće od 50000/mm³.

• Kada je broj trombocita između 50000 i 100000/mm³, dozu leka Fragmin treba smanjiti prema u nastavku navedenoj tabeli, u zavisnosti od telesne mase pacijenta. Kada broj trombocita dostigne vrednosti ≥100000/mm³, terapiju lekom Fragmin treba primeniti u punoj dozi.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučaju značajnog oštećenja funkcije bubrega, definisane klirensom kreatinina <30 mL/min, dozu leka Fragmin potrebno je prilagoditi na osnovu aktivnosti anti-faktora Xa. Ukoliko je vrednost anti-faktora Xa ispod željenog raspona, dozu leka Fragmin potrebno je povećati, odnosno tu dozu treba smanjiti ukoliko je vrednost anti-faktora Xa iznad željenog raspona, a određivanje vrednosti anti-faktora Xa potrebno je ponoviti nakon 3-4 nove doze. Ovo prilagođavanje doze potrebno je ponavljati sve dok se ne postigne željena vrednost anti-faktora Xa.

Na osnovu podataka dobijenih u CLOT studiji, zabeležene srednje vrednosti (min, max) između 4 i 6 sati nakon primene kod pacijenata bez teškog oštećenja funkcije bubrega iznosile su 1,11 i.j. (anti-faktora Xa)/mL (0,6; 1,88) prve nedelje i 1,03 i.j. (anti-faktora Xa)/mL (0,54; 1,70) četvrte nedelje primene dalteparina u dozi od 200 i.j./kg jednom dnevno. Aktivnost anti-faktora Xa određivana je hromogenom metodom.

Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se primena leka Fragmin dva puta dnevno (ovaj režim doziranja je detaljno opisan u okviru podnaslova „Lečenje venske tromboembolije”).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene dalteparin-natrijuma kod dece nisu ustanovljene. Deo trenutno dostupnih podataka prikazan je u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Praćenje vrednosti anti-faktor Xa kod dece

Kod određenih populacija pacijenata koji primaju lek Fragmin, kao što su deca, treba razmotriti određivanje maksimalne vrednosti anti-faktor Xa približno 4 sata nakon primenjene doze. Kod terapije koja uključuje primenu leka jednom dnevno, maksimalne vrednosti anti-faktora Xa generalno treba održavati između 0,5 i 1,0 i.j./mL, izmereno 4 sata nakon primenjene doze. U slučajevima fiziološki slabe ili promenljive funkcije bubrega, kao što je slučaj kod novorođenčadi, potrebno je intenzivno praćenje vrednosti anti-faktora Xa. Kod profilaktičke primene vrednosti anti-faktora Xa generalno treba održavati između 0,2 i 0,4 i.j./mL.

Kao i kod drugih antitrombotičkih lekova, prilikom primene leka Fragmin postoji rizik od sistemskog krvarenja. Primenu leka Fragmin u velikim dozama kod nedavno operisanih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom. Nakon započinjanja terapije pacijente treba pažljivo pratiti da bi se uočile komplikacije povezane sa krvarenjem. Praćenje obuhvata redovne fizikalne preglede, intenzivno praćenje hirurške drenaže i periodično merenje koncentracije hemoglobina, kao i određivanje vrednosti anti-faktora Xa.

Stariji pacijenti

Lek Fragmin se može bezbedno primeniti kod starijih pacijenata bez potrebe za prilagođavanjem doziranja.

Način primene

Lek Fragmin se primenjuje supkutano.

Supkutana injekcija se daje u anterolateralni ili posterolateralni predeo supkutanog tkiva abdomena ili u lateralni deo butine. Pacijent treba da bude opušten, a ukupna dužina igle treba da bude vertikalno uvedena,

ne pod uglom, u naborani deo kože koji se dobija stiskanjem kože između palca i kažiprsta (ovaj nabor treba držati između prstiju sve vreme dok se daje injekcija).

Primena leka Fragmin je kontraindikovana u sledećim slučajevima:

• poznata preosetljivost na lek Fragmin ili druge niskomolekularne heparine i/ili heparine, npr. potvrda ili sumnja na imunološki posredovanu trombocitopeniju (tip II) izazvanu heparinom u anamnezi;

• akutni gastroduodenalni ulkus;

• cerebralno krvarenje;

• poznata hemoragijska dijateza ili druga aktivna krvarenja;

• ozbiljni poremećaji koagulacije;

• akutni ili subakutni septički endokarditis;

• hemoragijska perikardijalna efuzija i hemoragijska pleuralna efuzija;

• povrede ili operacije u području centralnog nervnog sistema, očiju ili ušiju.

  Kontraindikovana je primena lokalne i/ili regionalne anestezije prilikom elektivnih hirurških zahvata kod pacijenata koji primaju velike doze leka Fragmin u terapijske, a ne u profilaktične svrhe (kao što su velike doze indikovane za lečenje akutne tromboze dubokih vena, plućne embolije i nestabilne bolesti koronarnih arterija).

  Kod pacijenata obolelih od karcinoma sa telesnom masom manjom od 40 kg u vreme nastanka venske tromboembolije, lek Fragmin ne treba primenjivati u produženoj terapiji simptomatske VTE i prevenciji njenog ponovnog javljanja zbog nedostataka podataka.

  Dalteparin ne treba primenjivati kod pacijenata koji su nedavno imali moždani udar (u poslednja 3 meseca), izuzev u slučaju sistemske embolije.

Ne sme se primenjivati intramuskularnim putem. Zbog rizika od pojave hematoma, treba izbegavati intramuskularnu primenu drugih lekova u slučaju kada je dvadesetčetvorosatna doza dalteparina veća od 5000 i.j.

Primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od komplikacija zbog krvarenja, npr. nakon hirurškog zahvata ili traume, hemoragijskog moždanog udara, teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega, trombocitopenije ili poremećaja funkcije trombocita, nekontrolisane hipertenzije, hipertenzivne ili dijabetesne retinopatije, pacijenata koji istovremeno primaju antikoagulantne/antitrombocitne lekove (videti odeljak 4.5). Takođe, potreban je oprez kod terapije velikim dozama dalteparina (doze indikovane za terapiju akutne duboke venske tromboze, plućne embolije i nestabilne bolesti koronarnih arterija).

Dostupni su ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti antitrombotičke terapije kod pacijenata sa primarnim ili metastatskim tumorima mozga kod kojih se istovremeno razvio tromboembolijski događaj. Postoji rizik od intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom prilikom primene antikoagulantne terapije kod ove kategorije pacijenata. Zato, ukoliko se razmatra terapija lekom Fragmin, terapiju je potrebno pažljivo pratiti uz redovnu ponovnu procenu zahvaćenosti mozga tumorom i drugih individualnih rizika.

Ukoliko se javi, trombocitopenija obično nastaje u roku od tri nedelje od započinjanja terapije. Zato se preporučuje određivanje broja trombocita pre započinjanja terapije lekom Fragmin, kao i pažljivo praćenje tokom prve tri nedelje, uz redovno praćenje tokom trajanja terapije. Poseban oprez potreban je kod trombocitopenije koja se brzo razvija i teške trombocitopenije (<100000/mikrolitara) povezane sa pozitivnim ili nepoznatim rezultatima in vitro ispitivanja na prisutstvo anti-trombocitnih antitela u prisutstvu leka Fragmin ili drugih niskomolekularnih heparina i/ili heparina.

Lek Fragmin indukuje samo umereno produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) i trombinskog vremena. Prema tome, povećanje doze na osnovu produženja APTT može dovesti do predoziranja i krvarenja. Iz tog razloga se produženje APTT može koristiti samo kao test za predoziranje.

Praćenje vrednosti anti-faktor Xa

Praćenje vrednosti anti-Xa kod pacijenata koji primaju lek Fragmin obično nije potrebno, ali ga je potrebno razmotriti kod specifičnih populacija pacijenata kao što su pedijatrijski pacijenti, pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, veoma mršavi ili preterano gojazni, trudnice ili pacijenti sa povišenim rizikom za pojavu krvarenja ili ponovne tromboze.

Tamo gde je potrebno praćenje, laboratorijski testovi koji koriste hromogeni supstrat smatraju se metodom izbora za merenje vrednosti anti-faktor Xa. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT) ili trombinsko vreme ne treba primenjivati pošto su ova ispitivanja relativno neosetljiva na aktivnost dalteparina. Povećanje doze dalteparina u cilju produženja APTT može dovesti do krvarenja (videti odeljak 4.9).

Pacijentima na hroničnoj hemodijalizi koji primaju dalteparin po pravilu je ređe potrebno prilagođavanje doze i posledično ređa kontrola vrednosti anti-faktor Xa. Pacijenti koji su na akutnoj hemodijalizi mogu biti nestabilniji i kod njih je potrebno intenzivnije praćenje vrednosti anti-faktor Xa (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili trombocitopenijom izazvanom hemioterapijom može biti potrebno smanjenje doze i potrebno ih je pratiti u skladu sa tim.

Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je potrebna trombolitička terapija javi transmuralni infarkt miokarda, to ne zahteva prekid terapije lekom Fragmin, ali može povećati rizik od krvarenja.

Pošto se niskomolekularni heparini razlikuju po individualnim karakteristikama, potrebno je izbegavati prelazak na alternativni niskomolekularni heparin. Potrebno je proveriti uputstvo za upotrebu svakog specifičnog proizvoda pošto može biti potrebna primena različitih doza.

Mogućnost zamene sa drugim antikoagulansima

Dalteparin se ne može jednostavno zameniti („jedinica za jedinicu”) sa nefrakcionisanim heparinom, drugim niskomolekularnim heparinima ili sintetskim polisaharidima. Svaki od ovih lekova se razlikuje u pogledu sirovina, procesa proizvodnje, fizičko-hemijskih, bioloških i kliničkih osobina, što uslovljava razlike u biohemijskoj identifikaciji, doziranju i verovatno kliničkoj efikasnosti i bezbednosti. Svaki od ovih lekova je jedinstven i ima specifično uputstvo za upotrebu.

Heparin može suprimirati adrenalnu sekreciju aldosterona što dovodi do hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnim oštećenjem funkcije bubrega, postojećom metaboličkom acidozom, povećanim koncentracijama kalijuma u plazmi ili onih koji uzimaju lekove koji štede kalijum. Izgleda da rizik od hiperkalemije raste sa produženjem trajanja terapije, ali je obično reverzibilan. Koncentracija kalijuma u plazmi potrebno je izmeriti pre započinjanja terapije heparinom kod pacijenata koji su pod rizikom i potom redovno pratiti, naročito ukoliko terapija traje duže od 7 dana.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (epiduralna/spinalna anestezija) ili spinalnoj punkciji, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja se povećava ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni kateteri, ili se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), inhibitori trombocita ili drugi antikoagulansi. Rizik se takođe povećava usled traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Pacijente treba često pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi neuroloških oštećenja kada se antikoagulansi primenjuju istovremeno sa epiduralnom/spinalnom anestezijom.

Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog ili spinalnog katetera treba odložiti 10-12 sati nakon primene tromboprofilaktičke doze dalteparina, dok kod pacijenata koji primaju velike doze dalteparina u terapijske svrhe (100 i.j./kg – 120 i.j./kg na svakih 12 sati ili 200 i.j./kg jednom dnevno), ovaj interval treba da bude minimum 24 sata.

Ukoliko lekar, na osnovu svoje kliničke procene, odluči da primeni antikoagulantnu terapiju zajedno sa epiduralnom ili spinalnom anestezijom, potreban je izuzetan oprez i često praćenje u cilju otkrivanja bilo kakvih znakova i simptoma neurološkog oštećenja, kao što su bol u leđima, senzorni ili motorni deficiti (utrnulost i slabost u donjim ekstremitetima) i disfunkcija creva i mokraćne bešike. Medicinske sestre treba da budu obučene za otkrivanje takvih znakova i simptoma. Pacijente je potrebno uputiti da odmah obaveste medicinsku sestru ili lekara ukoliko osete neki od ovih simptoma.

Ukoliko se sumnja na znakove ili simptome epiduralnog ili spinalnog hematoma, hitna dijagnoza i terapija može uključivati dekompresiju kičmene moždine.

Nisu sprovedene odgovarajuće studije da bi se procenila bezbednost i efikasnost primene leka Fragmin u sprečavanju tromboze zalistaka kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima. Profilaktičke doze leka Fragmin nisu dovoljne za sprečavanje tromboze zalistaka kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima. Upotreba leka Fragmin ne može se preporučiti za ovu svrhu.

Tokom dugotrajne terapije nestabilne bolesti koronarnih arterija, npr. pre revaskularizacije, treba razmotriti smanjenje doze kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (S-kreatinin > 150 mikromol/L).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo u terapiji dece je ograničeno. Ukoliko se dalteparin koristi kod dece potrebno je pratiti vrednost anti-faktor Xa.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (naročito pacijenti starosti osamdeset i više godina) mogu biti pod povećanim rizikom od komplikacija vezanih za krvarenje u okviru terapijskog raspona doza. Preporučuje se pažljiv klinički nadzor.

Alergijske reakcije

Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog šprica leka Fragmin može da sadrži lateks (priprodnu gumu) koji može da izazove teške alergijske reakcije kod osoba preosetljivih na lateks (prirodnu gumu).

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po napunjenom injekcionom špricu, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Potrebno je razmotriti mogućnost pojave sledećih interakcija sa lekom Fragmin:

1. Pojačanje antikoagulantnog efekta od strane antikoagulantnih/antitrombocitnih lekova npr. acetilsalicilna kiselina/dipiridamol, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, antagonisti vitamina K, NSAIL npr. indometacin, citostatici, dekstran, trombolitici, sulfinpirazon, probenecid i etakrinska kiselina.

2. Smanjenje antikoagulantnog efekta može se javiti prilikom istovremene primene antihistaminika, kardiotoničnih glikozida, tetraciklina i askorbinske kiseline.

Zbog toga što NSAIL i acetilsalicilna kiselina u analgetskim/antiinflamatornim dozama smanjuju stvaranje vazodilatatornih prostaglandina, i posledično protok krvi kroz bubrege i bubrežnu ekskreciju, dalteparin

treba primenjivati sa posebnom pažnjom istovremeno sa NSAIL ili acetilsalicilnom kiselinom u velikim dozama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Međutim, ukoliko ne postoje specifične kontraindikacije, pacijenti sa nestabilnom bolesti koronarnih arterija (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa) mogu primati acetilsalicilnu kiselinu u malim dozama.

S obzirom na to da je pokazano da heparin stupa u interakciju sa intravenski primenjenim nitroglicerinom, penicilinom primenjenim u velikim dozama, hininom i duvanom, ne može se isključiti interakcija dalteparina sa navedenim supstancama.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Trudnoća

Dalteparin ne prolazi kroz placentu. Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem kod trudnica (više od 1000 izloženih trudnoća) ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. Lek Fragmin se može primenjivati u trudnoći samo kada je to klinički indikovano.

Ukoliko se dalteparin primenjuje tokom trudnoće, najverovatnije da neće biti štetnih posledica na plod. Međutim, budući da se štetan uticaj na plod ne može u potpunosti isključiti, dalteparin treba primenjivati u trudnoći samo ukoliko za to postoji jasna indikacija.

Postoji više od 2000 publikovanih slučajeva (studije, serije slučajeva i prikazi slučajeva) o primeni dalteparina tokom trudnoće. U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, prijavljena je manja sklonost ka krvarenju i manji rizik od preloma usled osteoporoze. Najveća prospektivna studija „Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity” (EthIG), u koju je bilo uključeno 810 trudnica, ispitivala je metode stratifikacije rizika specifične za trudnoću (mali, veliki, veoma veliki rizik za vensku tromboemboliju) uz primenu dnevnih doza dalteparina između 50 i 150 i.j./kg telesne mase (do najviše 200 i.j./kg telesne mase u pojedinačnim slučajevima). Međutim, postoji samo ograničen broj randomizovanih kontrolisanih studija primene niskomolekularnih heparina tokom trudnoće.

U istraživanjima na životinjama nisu uočena teratogena ni fetotoksična dejstva dalteparina (videti odeljak 5.3).

Epiduralna anestezija tokom porođaja apsolutno je kontraindikovana kod žena koje primaju antikoagulanse u velikim dozama (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez prilikom lečenja pacijentkinja sa povećanim rizikom od krvarenja, npr. kod žena u perinatalnom periodu (videti odeljak 4.4). Kod trudnica tokom poslednjeg trimestra izmereno je poluvreme eliminacije dalteparin anti-faktor Xa od 4 do 5 sati.

Prijavljeni su slučajevi neuspešne terapije punim antikoagulantnim dozama niskomolekularnih heparina kod trudnica sa veštačkim srčanim zaliscima. U odsustvu jasnih informacija o doziranju, efikasnosti i bezbednosti u ovim okolnostima, ne preporučuje se upotreba leka Fragmin kod trudnica sa veštačkim srčanim zaliscima.

Dojenje

Dostupni su ograničeni podaci o izlučivanju dalteparina u mleko dojilja. U jednoj studiji na 15 dojilja (između 3. i 5. dana laktacije i 2 do 3 sata posle primanja profilaktičkih doza dalteparina), otkrivene su male količine anti-faktor Xa u mleku, vrednosti 2-8% plazma nivoa, što odgovara odnosu mleko/plazma manje od 0,025-0,224. Ispoljavanje antikoagulantnog efekta kod odojčadi je malo verovatno.

Rizik za odojče se ne može isključiti. Odluku da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lekom Fragmin potrebno je doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije lekom Fragmin za majku.

Plodnost

Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih studija, nije zabeležen uticaj dalteparin-natrijuma na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije uočen uticaj dalteparin-natrijuma na plodnost, kopulaciju kao ni na perinatalni i postnatalni razvoj.

Lek Fragmin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su prijavljena kod otprilike 3% pacijenata koji su primali dalteparin profilaktički.

Prijavljene neželjene reakcije, koje je moguće povezati sa terapijom dalteparinom, navedene su u sledećoj tabeli prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti javljanja: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000).

*(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Rizik od krvarenja zavisi od primenjene doze. Većina krvarenja su blagog karaktera. Zabeležena su teška krvarenja, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Heparin može izazvati hipoaldosteronizam koji može dovesti do povećanja kalijuma u plazmi. Retko, pojava klinički značajne hiperkalemije se može dogoditi kod pacijenata sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega i dijabetes melitusom (videti odeljak 4.4).

Dugotrajna primena heparina povezuje se sa rizikom za pojavu osteoporoze. Iako to nije primećeno u toku primene dalteparina, rizik od osteoporoze se ne može isključiti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece slična kao kod odraslih. Bezbednost dugotrajne primene dalteparina nije ustanovljena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Protamin inhibira antikoagulantni efekat (tj. produženje APTT) indukovan lekom Fragmin. Pošto protamin sam po sebi ima inhibirajući efekat na primarnu hemostazu, treba ga koristiti samo u hitnim slučajevima.

Produženje vremena koagulacije indukovano lekom Fragmin može biti u potpunosti neutralisano protaminom, ali anti-faktor Xa aktivnost se neutrališe samo do 25-50%. 1 mg protamina inhibira efekat 100 i.j. (anti-faktor Xa) leka Fragmin.