Verquvo® 5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Verquvo 5mg
Lek Vequvo je indikovan za lečenje simptomatske hronične srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih pacijenata čije je stanje stabilizovano nakon nedavnog događaja dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primena lekova (videti odeljak 5.1)
Doziranje
Vericiguat se primenjuje zajedno sa drugim lekovima za lečenje srčane insuficijencije.
Pre uvođenja vericiguata u terapiju, potrebno je da stanje volumena i terapija diureticima za stabilizaciju pacijenata budu optimizovani posle događaja dekompenzacije, naročito kod pacijenata sa veoma velikim vrednostima NT-proBNP-a. (videti odeljak 5.1).
Preporučena početna doza vericiguata je 2,5 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno udvostručiti otprilike na svake dve nedelje do postizanja ciljane doze održavanja od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako ovu dozu pacijent podnosi.
Ako pacijenti loše podnose lek (simptomatska hipotenzija ili sistolni krvni pritisak [SKP] manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postepeno smanjivanje doze ili prekid terapije vericiguatom (vidite odeljak 4.4).
Kod pacijenata sa SKP < 100 mmHg, lečenje ne treba započinjati (videti odeljak 4.4).
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu, treba da je nadoknadi, čim se seti, tog istog dana kada je doza propuštena. Pacijenti ne treba da uzmu dve doze vericiguata istog dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (videti odeljke 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je procenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 15 mL/min/1,73m2 (bez potrebe za dijalizom). Kod pacijenata kod kojih je eGFR <15 mL/min/1,73m2 na početku lečenja ili kod pacijenata na dijalizi, lečenje vericiguatom se ne preporučuje (videti odeljke 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, lečenje vericiguatom se ne preporučuje (videti odeljke 4.4. i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost vericiguata kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. U pretkliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni efekti na rast kostiju. (videti odeljak 5.3).
Način primene
Oralna upotreba. Lek Verquvo treba uzimati uz hranu (videti odeljak 5.2).
Usitnjene tablete
Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, lek Verquvo se može usitniti i pomešati s vodom neposredno pre primene (videti odeljak 5.2).
-
Preosetljivost na aktivnu suptancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
-
Istovremena primena drugih stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riociguat (videti odeljak 4.5).
Simptomatska hipotenzija
Vericiguat može da izazove simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa SKP manjim od 100 mm Hg ili simptomatskom hipotenzijom na početku lečenja nisu bili uključeni u ispitivanje.
Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije kod pacijenata s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom u anamnezi ili kod pacijenata koji se istovremeno leče antihipertenzivima ili organskim nitratima (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena vericiguata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pa se iz tog razloga ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Oštećena funkcija bubrega
Pacijenti sa eGFR <15 mL/min/1,73m2 na početku lečenja, kao ni pacijenti na dijalizi nisu bili uključeni u ispitivanja, pa se lečenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (videte odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenja fukcija jetre
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu bili uključeni u ispitivanja, pa se lečenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (videti odeljke 5.2).
Pomoćne supstance
Laktoza
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti s retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktaznom malapsorpcijom ne bi smeli da uzimaju ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.
Farmakodinamske interakcije
Istovremena primena vericiguata sa hemodinamski aktivnim supstancama nije rezultirala efektom većim od zbirnog efekta pojedinačno primenjenih lekova (videte odeljke 4.4 i 5.1). Dodatno, vericiguat je smanjio sistolni krvni pritisak za približno 1 do 2 mmHg kada je istovremeno primenjen sa drugim lekovima koji se primenjuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (videti odeljke 4.8).
Drugi stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC)
Primena leka Verquvo je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno primaju druge stimulatore rastvorljive gvanilat ciklaze (cGC), kao što je riociguat (videti odeljak 4.3.).
PDE5 inhibitori
Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz višekratne doze vericiguata (10 mg), jednom dnevno kod zdravih ispitanika, bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog pritiska (KP) u sedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolni/dijastolni KP, srednji arterijski pritisak [SAP]) u poređenju s primenom samog vericiguata. Uz različite doze sildenafila nije bila uočena zavisnost dejstva od doze.
Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim dejstvom na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.
Istovremena primena vericiguata i PDE5 inhibitora, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i zbog toga se ne preporučuje, usled mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.4).
Acetilsalicilna kiselina
Primena jednokratne doze vericiguata (15 mg) kod zdravih ispitanika nije uticala na dejstvo acetilsalicilne kiseline (500 mg) na vreme krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vreme krvarenja, ni agregacija trombocita nisu promenjeni tokom lečenja samo vericiguatom (15 mg).
Istovremena primena acetilsalicilne kiseline nije bila povezana sa kliničkim značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) vericiguatu.
Varfarin
Primena višekratnih doza vericiguata (10 mg) jednom dnevno kod zdravih ispitanika nije promenila delovanje jednokratne doze varfarina (25 mg) na protrombinsko vreme i aktivnosti faktora II, VII i X. Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.
Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom
Dodavanje višekratnih doza vericiguata (2,5 mg) višekratnim dozama kombinacije sakubitril/valsartan (97/103 mg) kod zdravih ispitanika nije imalo dodatno dejstvo na krvni pritisak u sedećem položaju u poređenju sa primenom samo kombinacije sakubitril/valsartan.
Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.
Organski nitriti
Istovremena primena višekratnih doza vericiguata povećanih do 10 mg jednom dnevno nije značajno promenila delovanje kratkodelujućih i dugodelujućih nitrata (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN] na krvni pritisak u sedećem položaju kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom dobro su podnosili istovremenu primenu sa kratkodelujućim nitratima. Iskustvo sa istovremenom primenom vericiguata i dugodelujućih nitrata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je ograničeno (videti odeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Vericiguat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1, pa veruciguat ne utiče na farmakokinetiku drugih lekova (videti odeljak 5.2).
UGT1A9/1A1 inhibitori
Verciguat se metaboliše putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih UGT enzima mogu dovesti do povećane izloženosti vericiguatu.
Nije zapaženo klinički značajno delovanje na izloženost vericiguatu kada se vericiguat primenuje istovremeno sa mefenaminskom kiselinom (slabi do umereni UGT1A9 inhibitor).
Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacija UGT1A9/1A1 nije bila ispitivana u kliničkim ispitivanjima interakcija među lekovima zbog manjka dostupnih inhibitora; kliničke posledice istovremene primene sa ovim lekovima trenutno nisu poznate.
Istovremena primena s lekovima koji povećavaju PH vrednost želuca
Istovremena primena s lekovima koji povećavaju pH vrednost u želucu, kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2 receptora ili antacidi (aluminijumhidroksid/magnezijumhidroksid) nije uticala na izloženost vericiguatu kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom kada je lek uziman prema uputstvu, uz hranu (videti odeljak 4.2).
Nema značajnih interakcija
Istovremena primena lekova koji utiču na jedan ili više puteva eliminacije vericiguata nema klinički značajno delovanje na farmakokinetiku vericiguata.
Nije bio uočen klinički značajan uticaj na izloženost vericiguatu kada je vericiguat bio istovremeno primenjen sa ketokonazolom (inhibitor više CYP puteva i transportnih proteina) ili rifampicinom (induktor više UGT i CYP puteva i transportnih proteina).
Nije bilo uočeno klinički značajno delovanje na izloženost midazolamu (CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada je uz njih istovremeno bio primenjen vericiguat.
Trudnoća
Nema podataka o primeni vericiguata kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, vericiguat ne treba primenjivati tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisustvu vericiguata u majčinom mleku, delovanju na odojčad hranjenu majčinim mlekom, niti o delovanju na proizvodnju mleka. Vericiguat je prisutan u mleku laktirajućih ženki pacova. Ne može se isključiti rizik za dojeno dete.
Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu lečenja ili suzdržavanja od lečenja vericiguatom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o delovanju vericiguata na plodnost ljudi. U ispitivanju sprovedenom na mužjacima i ženkama pacova vericiguat nije pokazao štetan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).
Vericiguat malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, potrebno je uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom lečenja vericiguatom bila je hipotenzija (16,4%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednost vericiguata procenjena je u ispitivanju faze III (VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 pacijenata lečenih vericiguatom (u dozi do 10 mg jednom dnevno) (videti odeljak 5.1). Srednja vrednost trajanja izloženosti vericiguatu bila je 1 godinu, a maksimalno trajanje bilo je 2,6 godina.
Neželjena dejstva vericiguata prijavljena tokom kliničkih ispitivanja navedena su u tabeli u nastavku, prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( ≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), retko (≥ 1/10000 i <1/1000) i veoma retko (<1/10000).
Tabela 1: Neželjena dejstva
| MEdDRAklasa organskog sistema | Veoma često | Često |
| Poremećaji krvi i limfnogsistema | anemija | |
| Poremećaji nervnog sistema | vrtoglavicaglavobolja | |
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija | |
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina dispepsija povraćanjegasto-ezofagusna refluksna bolest |
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipotenzija
Tokom kliničkog ispitivanja VICTORIA, srednja vrednost smanjenja sistolnog pritiska bila je približno 1 do 2 mmHg veća kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena kod 16,4 % pacijenata lečenih vericiguatom u poređenju sa 14,9 % pacijenata koji su primali placebo. To takođe uključuje ortostatsku hipotenziju koja je bila prijavljena kod 1,3 % pacijenata lečenih vericiguatom u poređenju sa 1,0 % pacijenata koji su primali placebo. Simptomatska hipotenzija bila je prijavljena kod 9,1 % pacijenata lečenih vericiguatom i 7,9 % pacijenata koji su primali placebo, a smatrala se ozbiljnim neželjenim događajem kod 1,2 % pacijenata lečenih vericiguatom i 1,5 % pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Verquvo 5mg
Farmakoterapijska grupa: Terapija bolesti srca, ostali vazodilatatori u terapiji bolesti srca
ATC šifra: C01DX22
Mehanizam delovanja
Vericiguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC). Srčana insuficijencija je povezana sa smanjenom sintezom azot oksida (NO) i smanjenom aktivnošću njegovih receptora, sGC. Deficijencija cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) nastalog delovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji miokarda i krvnih sudova. Vericiguat obnavlja relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu, direktnom stimulacijom sGC, nezavisno i sinergistički sa NO, da bi došlo do povećanja vrednosti intracelularnog cGMP, što može poboljšati funkciju miokarda i krvnih sudova.
Farmakodinamsko dejstvo
Farmakodinamsko dejstvo vericiguata je u skladu su sa načinom delovanja sGC stimulatora i dovodi do relaksacije glatkih mišića i vazodilatacije.
U placebo kontrolisanom ispitivanju za određivanje doze, koje je trajalo 12 nedelja (SOCRATES- REDUCED) kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, vericiguat je doveo do dozno-zavisnog smanjenja NT-proBNP-a (biomarkera srčane insuficijencije), u poređenju sa placebom, kada je primenjen kao dodatak standardnom lečenju. U ispitivanju VICTORIA procenjeno smanjenje, od početne vrednosti NT-proBNP, u
32. nedelji bilo je veće kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti pod “Klinička efikasnost i bezbednost”).
Elektrofiziologija srca
U ciljanom ispitivanju QT intervala kod pacijenata sa stabilnom bolešću koronarnih arterija, primena 10 mg vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže nije produžila QT interval u klinički značajnoj meri, tj. maksimalna srednja vrednost produženja QTcF intervala nije prešla 6 ms (gornja granica 90 %CI < 10 ms).
Klinička efiksnost i bezbednost
Bezbednost i efikasnost vericiguata procenjene su u randomizovanom, placebo kontrolisanom, dvostruko slepom, multicentričnom ispitivanju, vođenom događajima, s paralelnim grupama (ispitivanje VICTORIA), u kom su poređeni vericiguat i placebo kod 5050 odraslih pacijenata sa simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) i ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) manjom od 45 %, nakon događaja pogoršanja srčane induficijencije (engl. heart failure, HF). Događaj pogoršanja hronične srčane insuficijencije definisan je kao hospitalizacija zbog srčane insuficijencije unutar 6 meseci pre randomizacije ili ambulantna intravenska primena diuretika zbog srčane insuficijencije unutar 3 meseca pre randomizacije.
Pacijenti su lečeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg vericiguata jednom dnevno ili odgovarajuće doze placebo u kombinaciji s drugim terapijama za lečenje srčane insuficijencije. Terapija je bila započeta dozom od 2,5 mg vericiguata jednom dnevno, a zatim je doza u intervalima od otprilike 2 nedelje bila povećavana na 5 mg jednom dnevno, a onda i na 10 mg jednom dnevno, zavisno od toga kako pacijent podnosi lek.
Posle otprilike 1 godine, 89 % pacijenata lečenih vericiguatom i 91 % pacijenata koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu 10 mg, dodatno, uz drugu terapiju za srčanu insuficienciju.
Primarni parametar praćenja bilo je vreme do prvog kompozitnog događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Medijana praćenja primarnog parametra
praćenja iznosila je 11 meseci. Srednja vrednost trajanja lečenja pacijenata vericiguatom bila je 1 godinu, a najduže lečenje trajalo je 2,6 godina.
Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije bila je 67 godina. Ukupno 1596 (63 %) pacijenata lečenih vericiguatom je bilo starosti 65 godina i stariji, a 783 (31 %) pacijenata lečenih vericiguatom bili su starosti 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je 58,9 % pacijenata imalo NYHA klasa II; 39,7 % NYHA klasa III; a 1,3 % NYHA klasa IV. Srednja vrednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9 %. Približno polovina svih pacijenata imala je LVEF <30 %; a 14,3 % pacijenata imalo je LVEF između 40 % i 45 %. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim srčane insuficijencije, uključivale su hipertenziju (79 %), bolest koronarnih arterija (58 %), hiperlipidemiju (57 %), dijabetes melitus (47%), atrijalnu fibrilaciju (45 %) i infarkt miokarda. (42 %). Srednja vrednost eGFR pri randomizaciji iznosila je 62 mL/min/1,73 m2 (88 % pacijenata > 30 mL /min/1,73 m2; 10 % pacijenata ≤ 30 mL /min/1,73 m2). 67 % pacijenata bilo je uključeno u VICTORIA ispitivanje unutar 3 meseca od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 17 % je bilo uključeno unutar 3 do 6 meseci od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 16 % ih je bilo uključeno unutar 3 meseca od ambulantne intravenske primene diuretika. Medijana vrednosti NT-proBNP pri randomizaciji iznosila je 2,816 pikograma/mL.
Na početku ispitivanja, više od 99% pacijenata je bilo lečeno drugim lekovima za srčanu insuficijenciju, uključujući beta-blokatore (93 %), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin- converting enzyme, ACE) ili blokatore angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA)
(70 %), kombinaciju inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15 %), ivabradin (6 %), implantabilne srčane defibliratore (28 %) i biventrikularne pejsmejkere (15 %). 91 % pacijenata je bilo lečeno s 2 ili više lekova za srčanu insuficijenciju (beta-blokator, bilo koji inhibitor renin-angiotenzinskog sistema [RAS] ili MRA), a 60 % pacijenata lečeno je sa sva 3 leka. 3% pacijenata primalo je inhibitor ko-transportera natrijuma i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter, SGLT2).
Vericiguat je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, prema analizi vremena do nastupanja događaja. Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou (engl. absolute risk reduction, ARR) tokom ispitivanja bilo je 4,2 % uz vericiguat u poređenju sa placebom. To znači da bi bilo potrebno lečiti 24 pacijenta tokom prosečno 1 godine da bi se sprečio 1 događaj primarnog parametra praćenja. Efekat lečenja odrazio se na smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili ukupnog broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (videti tabelu 2 i sliku 1)
Tabela 2: Efekat lečenja na primarni kompozitni parametar praćenja, njegove komponente i sekundarne parametre praćenja
| VericiguatN = 2526 | PlaceboN = 2524 | Poređenje lečenja | ||
| n (%)[godišnji %1] | n (%)[godišnji %1] | Hazard ratio (95 % CI)2 [Na godišnjem nivouARR %]4 | ||
| Primarni parametar praćenja | ||||
| Kompozit primarnog parametra | 897 (35,5) | 972 (38,5) | 0,90 (0,82; 0,98) | |
| kardiovaskularne smrti ili | [33,6] | [37,8] | P = 0,0193 | |
| hospitalizacije zbog srčane | [4,2] | |||
| insuficijencije5 | ||||
| Kardiovaskularna smrtHospitalizacja zbog srčane insuficijencije | ||||
| 206 (8,2)691 (27,4) | 225 (8,9)747 (29,6) | |||
| Sekundarni parametri praćenja | ||||
| Kardiovaskularna smrt | 414 (16,4) | 441 (17,5) | 0,93 (0,81; 1,06) | |
| [12,9] | [13,9] | |||
| Hospitalizacija zbog srčane | 691 (27,4) | 747 (29,6) | 0,90 (0,81; 1,00) |
| insuficijencije | [25,9] | [29,1] | |
| Kompozit smrtnosti usled bilo kog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije | 957 (37,9)[35,9] | 1032 (40,9)[40,1] | 0,90 (0,83; 0,98) |
| Ukupan broj hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prve i rekurentne) | 1223[38,3] | 1336[42,4] | 0,91 (0,84; 0,99)6 |
1Ukupan broj pacijenata sa događajem na 100 pacijent godina pod rizikom.
2 Hazard ratio (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti prema Coxovom modelu proporcionalnog rizika.
3 Prema log-rank testu, p-vrednost odnosi se samo na hazard ratio, a ne na AAR na godišnjem nivou.
4 Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou, izračunato kao razlika (placebo-vericiguat).godišnje %
5 Kod pacijenata sa više događaja, računao se samo prvi događaj koji je doprineo kompozotnom parametru praćenja.
6 Hazard ratio (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti prema Andersen-Gill metodi.
N=broj pacijenata u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. Intention-to-Treat, ITT); n= broj pacijenata s događajem.
Hazard ratio
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva za primarni kompozitni parametar praćenja: vreme do prvog nastupanja kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije
| Broj ispitanika s rizikom | |||||||
| vericiguat 2526 2099 1621 | 1154 | 826 | 577 | 348 | 125 | 1 | 0 |
| placebo 2524 2053 1555 | 1097 | 772 | 559 | 324 | 110 | 0 | 0 |
Istraženo je kakav je uticaj na parametre praćenja imao široki raspon demografskih karakteristika, karakteristike bolesti prisutnih na početku lečenja i istovremeno uzimanje lekova na početku ispitivanja. Rezultati za primarni kompozitni parametar praćenja bili su uporedivi za sve podgrupe. Rezultati odabranih podataka za prethodno određene podgrupe prikazani su na slici 2.
Slika 2: Primarni kompozitni parametar praćenja (vreme do prve pojave (nastupanja) kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije) – odabrane podgrupe za prethodno određene analize
NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/mL)
% ukupne populacije
Vericiguat n (%) Placebo n (%)Hazard ratio
(95% CI)
Ejakciona frakcija tokom skrininga Grupa 1 Ejakciona frakcija tokom skrininga Grupa 2 eGFR na početku ispitivanja (ml/min/1,73 m²) Starosna grupa 1 (godine)0,81 (0,70; 0,95)
Starosna grupa 2 (godine)1,04 (0,88; 1,21)
10 od 15
Ukupno
Kod pacijenata s vrlo velikim vrednostima NT-proBNP-a stanje ne mora da bude potpuno stabilno, pa je potrebna dalja optimizacija stanja volumena i terapije diureticima (videti odeljke 4.2).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Verquvo kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje insuficijencije leve komore (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Opšti uvod
Vericiguat pokazuje farmakokinetiku nezavisnu od vremena, s malom do umerenom varijabilnošću kada se primenjuje s hranom. Farmakokinetika je proporcionalna dozi kod zdravih dobrovoljaca i neznatno manje proporcionalna dozi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Vericiguat se akumulira u plazmi sve do 155 – 171 % i postiže stanje farmakokinetičke dinamičke ravnoteže posle otprilike 6 dana. Srednje vrednosti parametara populacijske farmakokinetike vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikazane su u Tabeli 3. Procenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 20 % veća kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom nego kod zdravih dobrovoljaca.
Tabela 3: Geometrijske srednje vrednosti ( CV %) farmakokinetičkih parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu modela populacijske farmakokinetike pri primeni vericiguata u dozi 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ( N=2321)
| Farmakokinetički parametri | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Cmax (mikrogram/L) | 120 (29,0) | 201 (29,0) | 350 (29,0) |
| PIK (mikrogram·h/L) | 2300 (33,9) | 3850 (33,9) | 6680 (33,9) |
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost vericiguata je velika (93 %) kada se uzima sa hranom. Bioraspoloživost (vrednost PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) kada se vericiguat primenjuje oralno u obliku usitnjene tablete pomešane s vodom, uporedivi su s podacima koji se dobiju kod primene cele tablete (videti odeljak 4.2).
Uticaj hrane
Primena vericiguata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava Tmax sa otprilike jednog sata (natašte) na otprilike 4 sata (posle obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost vericiguatu za 19 % (PIK) i 9 % (Cmax) pri primeni tablete od 5 mg, odnosno za 44 % (PIK) i 41 % (Cmax) pri primeni tablete od 10 mg u poređenju sa primenom natašte. Slični rezultati dobijeni su i kada je vericiguat primenjen uz obrok sa malo masti i puno ugljenih hidrata. Zbog toga je lek Verquvo potrebno uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi približno 44 L. Otprilike 98 % vericiguata vezuje se za proteine plazme i to uglavnom za albumin. Vezivanje vericiguata za proteine plazme ne menja se u slučaju oštećenja funkcije bubrega ili jetre.
Biotransformacija
Glavni put biotransformacije vericiguata je glukuronidacija kojom nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je metabolit leka u plazmi što čini 72 % ukupnog PIK leka, dok izvorni vericiguat čini 28 % ukupnog PIK leka. N-glukuronidacija je uglavnom katalizovana enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP enzimima manje je značajan za klirens leka (<5 %).
Potencijalno delovanje UGT- povezanog genetskog polimorfizma nije ispitivano zbog male do umerene interindividualne varijabilnosti vericiguata (videti tabelu 3). Titracija doze vericiguata smanjuje klinički značaj potencijalnih promena u izloženosti (videti odeljak 4.2).
Eliminacija
Vericiguat je lek s malim klirensom (1,6 L/h kod zdravih ispitanika). Poluvreme eliminacije je otprilike 20 sati kod zdravih ispitanika i 30 sati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Posle oralne primene [14C] – vericiguata kod zdravih ispitanika, približno 53 % doze izlučuje se urinom (primarno u obliku N- glukuronida), a 45 % doze izlučuje se fecesom (primarno u obliku vericiguata, verovatno zbog izlučivanja N- glukuronida u žuč posle čega intestinalna mikroflora hidrolizuje N-glukuronid nazad u vericiguat).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosečna izloženost (PIK) vericiguatu bila je 5 %, 13 % odnosno 20 % veća nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ove razlike u izloženosti ne smatraju se klinički značajnim. Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata koji su imali eGFR < 15mL/min/1,73m2 na početku lečenja ili su bili na dijalizi (videti odeljke 4.4.).
U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, kod inače zdravih ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem finkcije bubrega, prosečna izloženost vericiguatu (PIK nevezanog leka normalizovan prema telesnoj masi) nakon jednokratno primenjene doze, bila je 8 %, 73 % odnosno 143 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika (kontrola).
Prividno nepodudaranje između posebnog kliničkog ispitivanja i analize podataka kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom u pogledu uticaja oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericiguatu može se pripisati razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) nije uočeno značajno povećanje izloženosti vericiguatu (PIK nevezanog leka) sa srednjom vrednošću izloženosti vericiguatu 21 % većom od izloženosti kod zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrednost izloženosti vericiguatu bila je približno 47 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre (Child-Pugh C) (videti odeljke 4.4).
Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (videti odeljke 4.4.).
Uticaj starosti, telesne mase, pola, etničke pripadnosti, rase i početne vrednosti Nt-proBNP
Na osnovu integrisane analize populacijske farmakokinetike vericiguata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom starosti (23-98 godina), telesna masa, pol, etnička pripadnost, rasa i početna vrednost NT- proBNP nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vericiguata (videti odeljak 5.1.).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja vericiguata kod pedijatijskih pacijenata još uvek nisu sprovedena.
In vitro procena interakcija lekova
Vericiguat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (videti odeljak 4.5.). In vitro ispitivanja ukazuju da vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori glavnih CYP izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4), ni UGT izooblika (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9,
2B4 i 2B7), niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i 3A4.
Vericiguat je supstrat transportnih proteina, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), a nije supstrat transportera organskih katjona (OCT1) niti polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat i njegov metabolit N- glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori transportera lekova, uključujući P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 I MATE2K.
Svi ovi podaci ukazuju da nije verovatno da će primena vericiguata uticati na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima ili transportera.
