Binevol® Plus 5mg+12.5mg film tableta

Lek Binevol Plus je indikovan za terapiju esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija, kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida, kao zasebnih lekova.

Doziranje

Odrasli:

Lek Binevol Plus, film tablete, jačine 5 mg/12,5 mg, indikovan je kod pacijenata čiji je krvni pritisak, dokazano, odgovarajuće kontrolisan uz 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida, kada se istovremeno primenjuju.

Doza je jedna film tableta jednom dnevno, poželjno u isto vreme svakog dana.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Binevol Plus se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o primeni kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili oštećenom funkcijom jetre su ograničeni. Iz tih razloga je primena leka Binevol Plus kod ovih pacijenata kontraindikovana.

Stariji pacijenti

S obzirom na ograničena iskustva kod pacijenata starijih od 75 godina, neophodan je oprez i ovi pacijenti se moraju pažljivo pratiti.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka. Stoga, ne preporučuje se primena kod dece i adolescenata.

Način primene:

Oralna primena.

Lek se može primenjivati uz obrok.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Preosetljivost na druge supstance derivate sulfonamida (budući da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida).

• Insuficijencija jetre ili oštećenje funkcije jetre.

• Anurija, teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).

• Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane dekompenzacije koje zahtevaju intravensku inotropnu terapiju.

• Sindrom bolesnog sinusa uključujući sinoatrijalni blok.

• AV blok, II i III stepena (bez pejsmejkera).

• Bradikardija (srčana frekvencija <60 otkucaja/min pre početka terapije).

• Hipotenzija (sistolni krvni pritisak <90 mmHg).

• Teški poremećaji periferne cirkulacije.

• Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi.

• Nelečeni feohromocitom.

• Metabolička acidoza.

• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, kao što je dole navedeno, odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Binevol Plus (videti i odeljak 4.8).

Nebivolol

Sledeća upozorenja i mere opreza se odnose na beta-adrenergičke antagoniste u opštem smislu.

Anestezija

Nastavak lečenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom indukcije i intubacije. Ukoliko se beta-blokada prekida, kao deo pripreme za operaciju, beta-adrenergičke antagoniste trebalo bi isključiti iz terapije najmanje 24 sata ranije.

Treba oprezno postupati sa određenim anesteticima za koje se zna da prouzrokuju depresiju miokarda. Pacijenta bi trebalo zaštiti od vagusne reakcije intravenskom primenom atropina.

Kardiovaskularni sistem

Po pravilu, beta-adrenergičke antagoniste ne bi trebalo propisivati pacijentima sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (KSI), osim ukoliko im stanje nije stabilizovano.

Kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, terapiju beta-adrenergičkim antagonistima treba postepeno ukidati, tj. tokom 1-2 nedelje. Ako je potrebno, terapiju drugim lekom bi trebalo započeti u isto vreme da bi se sprečilo pogoršanje angine pektoris.

Beta-adrenergički antagonisti mogu prouzrokovati bradikardiju: ukoliko srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50-55 otkucaja u minutu i/ili ukoliko pacijent oseti simptome koji upućuju na bradikardiju, trebalo bi smanjiti dozu.

Beta-adrenergičke antagoniste treba primenjivati sa oprezom:

• kod pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih poremećaja.

• kod pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta beta blokatora na vreme sprovođenja.

• kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom, zbog vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta-adrenergički antagonisti mogu povećati broj i trajanje anginoznih napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, sa antiaritmicima I grupe, kao i sa centralno delujućim antihipertenzivima se generalno ne preporučuje, za detaljnije objašnjenje videti odeljak 4.5.

Metabolički/endokrini sistem

Nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom. Međutim, neophodan je oprez kod ove grupe pacijenata zbog činjenice da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta-adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoze. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

Respiratorni sistem

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, beta-adrenergičke antagoniste bi trebalo koristiti uz oprez, s obzirom na to da može doći do izraženijeg suženja disajnih puteva.

Ostalo

Pacijenti sa psorijazom u istoriji bolesti mogu koristiti beta-adrenergičke antagoniste samo nakon pažljivog razmatranja.

Beta-adrenergički antagonisti mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije. Hidrohlortiazid

Oštećena funkcija bubrega

Potpuna korist od tiazidnih diuretika se može postići samo ako funkcija bubrega nije izmenjena. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, tiazidi mogu povećati azotemiju. Kod pacijenata sa

oštećenom funkcijom bubrega može se razviti kumulativni efekat ove supstance. Ukoliko postane evidentno progresivno oštećenje bubrega, što se vidi po povećanju neproteinskog azota, neophodno je pažljivo, ponovo proceniti neophodnost terapije, uz razmatranje prekida terapije diureticima.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može da naruši podnošljivost glukoze. Može biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih antidijabetika (videti odeljak 4.5). Tokom terapije tiazidima se može ispoljiti latentni dijabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima. Terapija tiazidima može dovesti do hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata.

Elektrolitni disbalans

Kod svih pacijenata koji primaju terapiju diureticima bi trebalo u odgovarajućim intervalima određivati koncentraciju elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohlorična alkaloza). Znaci koji upozoravaju na poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, vrtoglavica, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija, i gastrointerstinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.

Rizik od hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata koji imaju obilnu diurezu, kod pacijenata koji oralno unose neadekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (videti odeljak 4.5). Pacijenti sa sindromom produženog QT intervala, bilo kongenitalnim ili jatrogenim, su posebno u visokom riziku od hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Kod pacijenata koji su pod rizikom od hipokalemije, je potrebno češće kontrolisanje nivoa kalijuma u plazmi, počevši nedelju dana od započinjanja terapije.

Kod edematoznih pacijenata, tokom toplog vremena, može nastati diluciona hiponatremija. Deficit hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu uzrokovati prolazno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, a pri odsustvu poznatih poremećaja metabolizma klacijuma. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre sprovođenja testova za ispitivanje funkcije paratiroidne žlezde trebalo bi prekinuti terapiju tiazidima.

Pokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Eritemski lupus

Prijavljeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa, uz primenu tiazida.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Binevol Plus i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Antidoping testovi

Hidrohlortiazid, koji se nalazi u ovom leku, može izazvati pozitivne analitičke rezultate na antidoping testovima.

Ostalo

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenta sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi.

U retkim slučajevima su prijavljivane reakcije fotosenzitivnosti prilikom upotrebe tiazidnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se nastavak terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili veštačkih izvora UVA zračenja.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske.

Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Proteinski vezan jod

Tiazidi mogu da smanje koncentracije proteinski vezanog joda u serumu, bez znakova poremećaja tiroidne funkcije.

Efuzija horoidee, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid kao sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do efuzije horoidee uz smanjenje vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. U simptome ove bolesti spadaju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku, i tipično se javlja u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja ove terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva obustavljanje hidrohlortiazida što je moguće pre. Može biti potrebno da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Kombinacija nebivolol + hidrohlortiazid

Pored upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, sledeća upozorenja se odnose na lek Binevol Plus.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije:

Nebivolol

Sledeće interakcije se odnose na sve beta-adrenergičke antagoniste.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Antiaritmici I grupe (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja i povećan negativni inotropni efekat (videti odeljak 4.4).

Blokatori kacijumskih kanala tipa verapamil/diltiazem: negativni uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima može dovesti do izražene hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivni lekovi koji deluju centralno (klonidin, guanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): istovremena primena centralno delujućih antihipertenziva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporenje srčanog ritma i smanjenje udarnog volumena srca, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4). Iznenadni prekid terapije, posebno pre obustave primene beta blokatora, može povećati rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Kombinacije koje treba primenjivati uz oprez

Antiaritmici III grupe (amjodaron): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja.

Anestetici - isparljivi halogeni: istovremena upotreba beta-adrenergičkih antagonista i anestetika može ublažiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Kao opšte pravilo važi da bi trebalo izbegavati iznenadni prekid terapije beta blokatorima. Trebalo bi obavestiti anesteziologa ukoliko pacijent koristi lek Binevol Plus.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze u krvi, istovremena upotreba može maskirati neke simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardija).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastik): budući da istovremena primena sa antihipertenzivima može povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih lekova treba prema tome prilagoditi.

Kombinacije koje se moraju prethodno razmotriti

Glikozidi digitalisa: istovremena upotreba može produžiti vreme AV sprovođenja. Kliničke studije nebivolola nisu dokazale postojanje kliničke interakcije. Nebivolol ne utiče na kinetiku digitalisa.

Antagonisti kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin, felodipin, lakidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljeg pogoršanja funkcije komorske pumpe kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena primena može pojačati hipotenzivno dejstvo beta blokatora (aditivni efekat).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): nema dodatnog efekta na sniženje pritiska prouzrokovano nebivololom.

Simpatomimetici: istovremena primena može neutralisati efekat beta-adrenergičkih antagonista. Beta- adrenergici mogu dovesti do pojačanja alfa-adrenergičke aktivnosti simpatomimetika sa istovremenim alfa i beta-adrenergičkim efektima (rizik od hipertenzije, teška bradikardija i srčani blok).

Hidrohlortiazid

Moguće interakcije vezane za hidrohlortiazid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: Tiazidi smanjuju renalni klirens litijuma i zbog toga mogu dovesti do povećanog rizika od toksičnosti litijuma ukoliko se koriste u kombinaciji sa hidrohlortiazidom. Zato se upotreba leka Binevol Plus sa litijumom ne preporučuje. Ukoliko se takva kombinacija pokaže kao neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u serumu.

Lekovi koji deluju na koncentraciju kalijuma: Efekat gubitka kalijuma, posredovan hidrohlortiazidom (videti odeljak 4.4) može biti potenciran istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum ili derivati salicilne kiseline). Zbog toga se istovremena upotreba ovih lekova ne preporučuje.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL (odnosno acetilsalicilna kiselina (>3 g/dnevno), inhibitori COX-2 enzima i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazidnih diretika.

Soli kalcijuma: Tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ukoliko se moraju propisati suplementi kalcijuma, koncentracija kalcijuma u serumu se mora pratiti i na osnovu toga prilagođavati doziranje kalcijuma.

Glikozidi digitalisa: Tiazidima izazvana hipokalemija ili hipomagnezemija, može da ubrza nastanak srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu: Preporučljivo je periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se lek Binevol Plus primenjuje sa lekovima na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu (na primer glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa lekovima koji dovode do torsades de pointes (ventrikularna tahikardija), uključujući neke antiaritmike, budući da je hipokalemija predisponirajući faktor za razvoj torsades de pointes:

• antiaritmici Ia grupe (na primer hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici III grupe (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

• neki antipsihotici (na primer tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol);

• drugi lekovi (na primer bepridil, cisapride, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (na primer tubokurarin): Hidrohlortiazid može pojačati efekat nedepolarizujućih relaksanasa skeletnih mišića.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin): Terapija tiazidima može da utiče na podnošljivost glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Metformin: Metformin treba koristi sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze koja može biti izazvana potencijalnom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom koji je povezan sa upotrebom hidrohlortiazida.

Beta blokatori i diazoksid: Tiazidi mogu povećati hiperglikemijski efekat beta blokatora, osim nebivolola i diazoksida.

Presorni amini (npr.noradrenalin): Efekat presornih amina može biti smanjen.

Lekovi za terapiju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova budući da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može povećati incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Amantadin: Tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Salicilati: Hidrohlortiazid može da poveća toksični efekat velikih doza salicilata na centralni nervni sistem.

Ciklosporin: Istovremena primena sa ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Jodna kontrastna sredstva: U slučaju dehidratacije izazvane diureticima, povećan je rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno ako se primaju velike doze jodnih kontrasta. Pacijente treba rehidrirati pre njihove primene.

Moguće interakcije koje se odnose i na nebivolol i na hidrohlortiazid Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti

Drugi antihipertenzivni lekovi: može doći do aditivnog hipotenzivnog efekta ili potenciranja dejstva tokom upotrebe sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Antipsihotici, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotici i alkohol: istovremena primena leka Binevol Plus sa ovim lekovima može da pojača hipotenzivni efekat i/ili da dovede do posturalne hipotenzije.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

S obzirom na to da u metabolizmu nebivolola učestvuje izoenzim CYP2D6, istovremena primena supstanci koje inhibiraju ovaj enzim, naročito paroksetin, fluoksetin, tioridazin i kinidin, mogu dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi što je povezano sa povećanim rizikom od izražene bradikardije i neželjenih događaja.

Istovremena primena nebivolola sa cimetidinom povećava koncentraciju nebivolola u plazmi, bez promena u kliničkim efektima. Istovremena primena sa ranitidinom nije uticala na farmakokinetiku

nebivolola. Pod uslovom da se lek Binevol Plus uzima uz obrok i antacid između obroka, ova dva leka mogu biti propisana istovremeno.

Kombinovanje nebivolola sa nikardipinom blago povećava koncentracije oba leka u plazmi, bez uticaja na kliničko dejstvo. Istovremena primena alkohola, furosemida i hidrohlortiazida nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidrohlortiazid

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu anjonskih jonoizmenjvačkih smola (na primer

holestiramin i holestipol smole).

Citotoksični lekovi: Pri istovremenoj upotrebi hidrohlortiazida i citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat) može se očekivati povećana toksičnost koštane srži (posebno granulocitopenija).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Binevol Plus kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama, odvojeno za obe aktivne supstance, ne daju dovoljno podataka za procenu uticaja kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o upotrebi nebivolola tokom trudnoće kod ljudi da bi se odredila njegova moguća štetnost. Međutim, nebivolol može imati štetne efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče, što je u skladu sa njegovim farmakološkim dejstvom. Uopšteno, beta blokatori smanjuju placentarnu perfuziju, što može biti povezano sa zastojem u rastu, intrauterinom smrti ploda, abortusom ili prevremenim porođajem. Neželjena dejstva (na primer hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i novorođenčeta. Ukoliko je lečenje beta-adrenegičkim blokatorima neophodno, preporučuje se da se primenjuju beta-1 selektivni blokatori.

Nebivolol ne treba primenjivati za vreme trudnoće ukoliko nije očigledno neophodno. Ukoliko se smatra da je lečenje nebivololom neophodno, trebalo bi pratiti uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast. U slučaju pojave štetnog dejstva na trudnoću ili fetus treba uzeti u obzir alternativnu terapiju. Novorođenče treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da se simptomi hipoglikemije i bradikardije očekuju u prva 3 dana života.

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra, su ograničena. Nije bilo dovoljno studija sprovedenih na životinjama.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i može izazvati fetalnu i neonatalnu žuticu, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za gestacijske edeme, gestacijsku hipertenziju ili preeklampsiju zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije bez povoljnog efekta na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim situacijama kada se druge terapije ne mogu koristiti.

Dojenje

Nije poznato da li se kod ljudi nebivolol izlučuje u majčino mleko. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mleko. Većina beta blokatora, naročito oni lipofilni kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, prolaze u mleko ali u različitom stepenu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko kod ljudi u malim količinama. Tiazidi primenjeni u velikim dozama, izazivajući intenzivnu diurezu, mogu da spreče stvaranje mleka. Ne preporučuje se upotreba leka Binevol Plus tokom dojenja. Ako se lek Binevol Plus koristi tokom dojenja, treba koristiti što je moguće manju dozu.

Nisu sprovođene studije koje su ispitivale uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica i zamor kada se uzima antihipertenzivna terapija.

Neželjena dejstva su prikazana posebno za svaku aktivnu supstancu. Nebivolol

Neželjene reakcije, prijavljene nakon primene samo nebivolola, koje su u većini slučajeva blagog do umerenog

intenziteta, su prikazane u tabeli u nastavku, i klasifikovane prema sistemima organa i učestalosti:

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi pojedinih beta blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči i okulo-mukokutana toksičnost kao kod praktolola.

Hidrohlortiazid

Neželjena dejstva koja su prijavljena samo za hidrohlortiazid uključuju sledeće:

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, insuficijencija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktička reakcija.

Poremećaj metabolizma i ishrane: anoreksija, dehidratacija, giht, dijabetes melitus, metabolička alkaloza, hiperurikemija, poremećaj balansa elektrolita (uključujući: hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipohloremiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji: apatija, stanje konfuzije, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja.

Poremećaji nervnog sistema: konvulzije, smanjeni nivoi svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica, parestezije, pareza.

Poremećaji oka: nepoznata učestalost: efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla, ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršanje), smanjena lakrimacija.

Poremećaji uha i labirinta: vertigo.

Kardiološki poremećaji: srčane aritmije, palpitacije.

Vaskularni poremećaji: ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: respiratoni distres, pneumonitis, bolesti plućnog intesticijuma, edem pluća.

Veoma retko neželjeno dejstvo: akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji: suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, dijareja, konstipacija, abdominalni bolovi, paralitički ileus, nadimanje, sialoadenitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji holestatska žutica, holecistitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: pruritis, purpura, urtikarija, reakcije osetljivosti na svetlost, osip, kožni eritemski lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza i multiformni eritem.

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: grčevi mišića, mialgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: bubrežna insuficijencija ili oštećenje funkcije bubrega, akutna renalna insuficijencija (povremeno neželjeno dejstvo), intersticijalni nefritis, glukozurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: erektilna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: astenija, pireksija, umor, žeđ.

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Nepoznata učestalost: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom) Ispitivanja: promene elektrokardiograma, povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti triglicerida. Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Efuzija horoidee: Prilikom primene tiazida i tiazidima sličnih diuretika primećena je pojava slučajeva efuzije horoideje praćene ograničenjem vidnog polja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom uzrokovanom preteranom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja sa hidrohlortiazidom su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazma mišića i/ili potenciranih srčanih aritmija, što se povezuje sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti u odeljenju intenzivne nege. Treba pratiti koncentracije glukoze u krvi. Potrebno je često proveravati koncentracijee elektrolite u serumu i kreatinin. Resorpcija ostatka leka još uvek prisutnog u gastrointestinalnom traktu može se sprečiti gastričnom lavažom, primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna veštačka ventilacija. Bradikardiju ili izraženu vagalnu reakciju treba lečiti primenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba lečiti primenom plazme ili zamenom za plazmu, a ukoliko je neophodno, kateholaminima. Treba korigovati poremećenu ravnotržu elektrolita. Efekat beta blokatora se može neutralisati sporom intravenskom primenom izoprenalin hidrohlorida, sa početnom dozom oko 5 mikrograma/minuti ili dobutamina, sa početnom dozom od 2,5 mikrograma/minuti, do postizanja željenog efekta. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju, izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni tada ne dođe do željene reakcije, može se razmotriti intravenska primena glukagona u dozi od 50-100 mikrograma/kg. Ukoliko je neophodno, injekciju treba ponoviti u toku jednog sata i nastaviti, po potrebi, sa intravenskom infuzijom glukagona u dozi od 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.