Fulvestrant Fresenius Kabi 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fulvestrant 250mg/5mL
Lek Fulvestrant Fresenius Kabi je indikovan:
-
kao monoterapija za terapiju hormon receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u perimenopauzi:
-
koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
-
sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne endokrine terapije ili sa progresijom bolesti u toku endokrine terapije.
-
-
u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (engl human epidermal growth factor receptor 2,HER2) -negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (engl luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).
Doziranje:
Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje):
Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.
Kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Pre početka terapije kombinacijom leka Fulvestrant Fresenius Kabi i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistom u skladusa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni leka fulvestrant kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.
Način primene:
Lek Fulvestrant Fresenius Kabi se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.
Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva.
Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak6.6.
Lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Obazriva primena neophodna je i kod osoba koje imaju tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina < 30 mL/min).
Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora pažljivo davati pacijentima koji imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili su na antikoagulantnoj terapiji.
Pojava tromboembolije česta je kod žena koje imaju uznapredovali karcinom dojke, što je zapaženo tokom niza kliničkih studija (videti odeljak 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi propisuje pacijentkinjama pod rizikom.
Događaji povezani sa mestom injektovanja leka Fulvestrant Fresenius Kabi uključuju išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perfiernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva (videti odeljak 4.2 i 4.8).
Nema sigurnih podataka o efektima dugotrajne primene fulvestranta na gustinu koštane mase. Imajući u vidu njegov mehanizam delovanja nije isključeno da on može potencirati osteoporozu.
Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Fresenius Kabi (kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivani kod pacijenata sa kritičnim viscelarnim bolestima.
Kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.
Etanol
Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži 10% m/v alkohola, što odgovara 100 mg/mL po dozi, što je jednako količini od 13 mL piva ili 5 mL vina po dozi.
Doza od 500 mg leka (dva napunjena injekciona šprica), primenjena kod žene težine 70 kg rezultiraće izloženošću etanolom, što može uzrokovati povećanje koncentracije alkohola u krvi ( BAC ) oko 2.4 mg / 100mL. Poređenja, kada odrastao čovek popije čašu vina ili 500 mL piva, koncentracija alkohola u krvi BAC će biti kao 50mg/100mL. To može biti štetno za osobe koje su zavisnici od alkohola, i treba se uzeti u obzir kod pacijenata sa visokim rizikom, kao što su pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i epilepsijom.
Istovremena primena sa lekovima koji sadže npr. propilenglikol ili etanol može povećati akumulaciju etanola i indukovati neželjene efekte.
Benzil alkohol
Lek sadži benzilalkohol kao ekscipijens koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Pedijatrijska populacija:
Primena leka Fulvestrant Fresenius Kabi se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.1).
Klinički je dokazano da ne postoje interakcije sa midazolamom, odnosno da fulvestrant ne inhibira enzim CYP3A4. Tokom kliničkih ispitivanja sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) ili ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nije ustanovljeno da ovi lekovi značajnije menjaju klirens fulvestranta. Ovi rezultati govore u prilog da nije neophodna korekcija doze kada se fulvestrant propisuje zajedno sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste kontracepciju za vreme terapije i nakon 2 godine od poslednje doze.
Trudnoća
Davanje leka Fulvestrant Fresenius Kabi je kontraindikovano u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i zečevima je pokazano da fluvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon jednokratne, intramuskularno primenjene doze. U studijama na životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Fresenius Kabi pacijentkinje moraju biti upozorenene s mogućom opasnošću za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja.
Dojenje
Tokom terapije lekom Fulvestrant Fresenius Kabi treba prekinuti dojenje. Na pacovimaa je dokazano da se fulvestrant izlučuje u mleko, ali se ne zna da li se isto događa i kod žena. Zbog potencijalnog rizika od pojave ozbiljnih neželjenih događaja ako se lek izlučuje u mleko, kontraindikovano je korišćenje leka fulvestrant tokom laktacije (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant Fresenius Kabi na plodnost kod žena.
Lek Fulvestrant Fresenius Kabi nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osećaj slabosti (astenija). Preporučuje se oprez kod pacijentkinja koje osete ovu neželjenu reakciju prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija
Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Na osnovu zbirnih podataka za fulvestrant monoterapiju najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene, slabost, mučnina i porast koncentracije enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala lek fulvestrant 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je lek fulvestrant 500 mg poređen sa lekom fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen lek fulvestrant 500 mg sa anastrozolom 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najviša učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom 500 mg, prema zbirnim podacima (uključujući gore pomenute studije plus FALCON), bila je 6,5 meseci.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Fulvestrant Fresenius Kabi kao monoterapijom
| Klasifikacija neželjenih reakcija po sistemu organa i učestalosti | |||||||
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog trakta | |||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Smanjen broj trombocitae | |||||
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često | Reakcije preosetljivostie | |||||
| Povremeno | Anafilaktička reakcija | ||||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksijaa | |||||
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja | |||||
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Navale vrućinee | |||||
| Često | Venska tromboembolijaa | ||||||
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina | |||||
| Često | Povraćanje, dijareja | ||||||
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povišena koncentracija enzima jetre(ALT, AST, ALP)a | |||||
| Veoma često | Povišena koncentracija bilirubinaa | ||||||
| Povremeno | Hepatična insuficijencijac, fhepatitiscf, povišena koncentracija gama-GTf | ||||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osip | |||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva | Veoma često | Bol u zglobovima i mišićno-koštanibold | |||||
| Često | Bol u leđimaa | ||||||
| Poremaćajidojki | reproduktivnog | sistema | i | Često | Vaginalno krvarenjee | ||
| Povremeno | Vaginalna monilijazaf, leukorejaf | ||||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Slabost,injiciranjab | reakcije na | mestu | |||
| Često | Periferna neuropatijae, išijase | ||||||
| Povremeno | Hemoragijahematom neuralgija | na mestuna mestu | primene, primene | ||||
a Uključuje i neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi uzročno-posledična povezanost sa primenom leka Fulvestrant Fresenius Kabi, zbog osnovne bolesti.
b Izraz reakcije na mestu primene ne uključuje krvarenje na mestu primene i, hematom na mestu primene, išijas, neuralgiju i perifernu neruopatiju.
c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornji nivo 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.
d Uključuje artralgiju, i ređe koštano-mišićni bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.
e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirnog seta podataka za bezbednost i studije FALCON.
f NR nije uočena u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Opisi neželjenih reakcija dati u niže navedenom tekstu zasnovani su na bezbednosnoj analizi grupe od 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fluvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu
(1) dozu anastrozola, respektivno u studiji faze 3, FALCON.
Bolovi u zgobovima i koštano-mišićni bol
U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili koštanomišićni bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fluvestrant odnosno anastrozol, respektivno. Od 65 pacijenata u grani u kojoj je ispitivan lek fulvestrant, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i koštano-mišićni bol tokom prvog meseca lečenja, a 66,2% (43/65) pacijenata tokom prva tri meseca lečenja. Niko od pacijenata nije prijavio reakcije koje su bile CTCAE stepana ≥ 3 ili koje su zahtevale smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid lečenja usled neželjenih dejstava.
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom baziran je na podacima za 517 pacijenata sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovajoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja i trombocitopenija. Najčešće (≥2%) stepena ≥3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, povećanje AST, trombocitopenija i umor.
Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.
Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bilo je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grani i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grani. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociclib grani bila je 10,8 meseci.
Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)
| Klasa sistema organa Frekvencija Preporučeni termina | Fulvestrant+palbociclib(N=345) | Fulvestrant + placebo(N=172) | ||
| Svi stepeni n(%) | Stepen≥3 n(%) | Svi stepeni n(%) | Stepen ≥3 n(%) | |
| Infekcije i infestacije | ||||
| Veoma često | ||||
| Infekcijeb | 188 (54.5) | 19 (5.5) | 60 (34.9) | 6 (3.5) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Veoma često | ||||
| Neutropenijac | 290 (84.1) | 240 (69.6) | 6 (3.5) | 0 |
| Leukopenijad | 207 (60.0) | 132 (38.3) | 9 (5.2) | 1 (0.6) |
| Anenijae | 109 (31.6) | 15 (4.3) | 24 (14.0) | 4 (2.3) |
| Trombocitopenijaf | 88 (25.5) | 10 (2.9) | 0 | 0 |
| Povremeno | ||||
| Febrilna neutropenija | 3 (0.9) | 3 (0.9) | 0 | 0 |
| Poremećaj metabolizma i ishrane | ||||
| Veoma često | ||||
| Smanjeni apetit | 60 (17.4) | 4 (1.2) | 18 (10.5) | 1 (0.6) |
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Često | ||||
| Disgeuzija | 27 (7.8) | 0 | 6 (3.5) | 0 |
| Poremećaji oka | ||||
| Često | ||||
| Povećano lučenje suza | 25 (7.2) | 0 | 2 (1.2) | 0 |
| Zamućen vid | 24 (7.0) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
| Suvoća oka | 15 (4.3) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Često | ||||
| Epistaksa | 25 (7.2) | 0 | 4 (2.3) | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Veoma često | ||||
| Nauzeja | 124 (35.9) | 2 (0.6) | 53 (30.8) | 1 (0.6) |
| Stomatitisg | 104 (30.1) | 3 (0.9) | 24 (14.0) | 0 |
| Dijareja | 94 (27.2) | 0 | 35 (20.3) | 2 (1.2) |
| Povraćanje | 75 (21.7) | 2 (0.6) | 28 (16.3) | 1 (0.6) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Veoma često | ||||
| Alopecija | 67 (19.4) | NA | 11 (6.4) | NA |
| Osiph | 63 (18.3) | 3 (0.9) | 10 (5.8) | 0 |
| Često | ||||
| Suvoća kože | 28 (8.1) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
| Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene | ||||
| Veoma često | ||||
| Umor | 152 (44.1) | 9 (2.6) | 54 (31.4) | 2 (1.2) |
| Pireksija | 47 (13.6) | 1 (0.3) | 10 (5.8) | 0 |
| Često | ||||
| Astenija | 27 (7.8) | 1 (0.3) | 13 (7.6) | 2 (1.2) |
| Laboratorijske analize | ||||
| Veoma često | ||||
| Povećanje koncentracije AST | 40 (11.6) | 11 (3.2) | 13 (7.6) | 4 (2.3) |
| Često | ||||
| Povećanje koncentracije ALT | 30 (8.7) | 7 (2.0) | 10 (5.8) | 1 (0.6) |
ALT=alanin aminotransferza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata
a Prioritetni termini (PTs) navedeni su prema MedDRA 17.1.
b Infekcije uključuju sve PTs koje spadaju u klasu Sistema organa infekcije i infectacije
c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.
d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih ćelija krvi.
e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita.
f Trombocitopenija uključuje sledeće PTs: trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.
g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, ceilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, orofaringealna nelagodnost, orofaringealnibol, stomatitis.
h Raš uključuje sledeće PTs: raš, maculo-papularni raš, pruritični raš, eritematozni raš, papularni raš, dermatitis,aknozni dermatitis, toksične erupcije na koži.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Kod pacijenata koji su primali Fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%) pacijenata, neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 200 (58%) pacijenata i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijenata. U grani koja je primala fulvestrant + placebo (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3,5%) pacijenata. Nije bilo prijava neutropenije stepena 3 i 4 u fulvestrant + placebo grani.
Kod pacijenata koji su primali Fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0.9%) pacijentkinje koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Postoje pojedinačni prijavljeni slučajevi predoziranja lekom fulvestrant kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama sugerišu da pri višim dozama fluvestranta nije za očekivati druge efekte osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (videti odeljak5.3).
Farmakološki podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: antiestrogeni
ATC šifra: L02BA03
Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti
Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem koncentracije proteina estrogenskog receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazalo je da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant 250mg.
Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke
Monoterapija
Jedna klinička studija faze III sprovedena je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je bilo uključeno 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost leka fulvestrant 500 mg (n=362) sa lekom fulvestrant 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u tabeli 3.
Tabela 3. Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji
Promenljiva Tip procene; Poređenje Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg Poređenje među grupama(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
terapije PFS K-M Medijana u mesecima; odnos rizika (N=362) (N=374) Odnos rizika 95% CI p- vrednos t| Svi pacijenti | 6.5 | 5.5 | 0.80 | 0.68, 0.94 | 0.006 |
| -AE podgrupa (n=423) | 8.6 | 5.8 | 0.76 | 0.62, 0.94 | 0.013 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 5.4 | 4.1 | 0.85 | 0.67, 1.08 | 0.195 |
| Svi pacijenti | 26.4 | 22.3 | 0.81 | 0.69, 0.96 | 0.016c |
| -AE podgrupa (n=423) | 30.6 | 23.9 | 0.79 | 0.63, 0.99 | 0.038c |
| -AI podgrupa (n=313)a | 24.1 | 20.8 | 0.86 | 0.67, 1.11 | 0.241c |
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
terapija ORRd % pacijenata sa OR; apsolutna razlika u % (N=362) (N=374) Apsolutna razlika u % 95% CI| Svi pacijenti | 13.8 | 14.6 | -0.8 | -5.8, 6.3 |
| -AE podgrupa (n=296) | 18.1 | 19.1 | -1.0 | -8.2, 9.3 |
| -AI podgrupa (n=205)a | 7.3 | 8.3 | -1.0 | -5.5, 9.8 |
| Svi pacijenti | 45.6 | 39.6 | 6.0 | -1.1, 13.3 |
| -AE podgrupa (n=423) | 52.4 | 45.1 | 7.3 | -2.2, 16.6 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 36.2 | 32.3 | 3.9 | -6.1, 15.2 |
a Lek fulvestrant je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.
b OS je dat za finalnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti
c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti
d ORR je procenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijenata sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijentkinja koje su primale lek fulvestrant 500 mg i 261 pacijentkinjakoji su primali lek fulvestrant 250 mg).
e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest ) ≥ 24nedelje.
PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Nivo objektivnog odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M:Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.
Jedna randomizovana, dvostruko slepa, double dummy, multicentrična studija faze 3 u kojoj je poređen lek fulvestrant 500 mg u odnosu na anastrozol 1 mg sprovedena je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim tumorom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje je sekvencijalno randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primile ili fluvestrant 500 mg ili anastrozol 1 mg.
Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.
Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i nivo objektivnog odgovora (ORR).
Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36 – 90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijentkinja je prethodno bilo primilo režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo merljivu bolest.
Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijentkinja uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208), HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale lek fulvestrantu odnosu na granu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Za podrugupu pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale lek fulvestrant u poređenju sa granom u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u tabeli 4 i na grafiku 1.
Tabela 4. Sažeti prikaz rezultata primarnog cilja ispitivanja efikasnosti i ključnih sekundarnih ciljeva (na osnovu ocene ispitivača, lečena –intent to treatpopulacija) –studija FALCON
| Fulvestrant 500 mg (N=230) | Anastrozole 1 mg (N=232) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62.2%) | 166 (71.6%) |
| PFS odnos rizika(95% CI) i p- vrednost | HR 0.797 (0.637 – 0.999)p = 0.0486 | |
| Medijana PFS [u mesecima 95%CI] | 16.6 (13.8, 21.0) | 13.8 (12.0, 16.6) |
| Broj OS događaja* | 67 (29.1%) | 75 (32.3%) |
| OS odnos rizika (95% CI) i p-vrednost | HR 0.875 (0.629 – 1.217)p = 0.4277 | |
| ORR** | 89 (46.1%) | 88 (44.9%) |
| ORR Odds Ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1.074 (0.716 – 1.614) p = 0.7290 | |
| Medijana DoR (meseci) | 20.0 | 13.2 |
| CBR | 180 (78.3%) | 172 (74.1%) |
| CBR Odds Ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1.253 (0.815 – 1.932)p = 0.3045 | |
* (31% razvijenosti) –analiza OS nije završena
** za pacijentkinje s merljivom bolešću
Grafik 1. Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, lečena – intent to treat populacija) –studija FALCON
Završene su 2 kliničke studije faze 3, na ukupno 851 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim oblikom bolesti kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom tumoru. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbednost leka fulvestrant, 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U celini, lek fulvestrant je, pri primeni doze od 250mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijenata. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali Fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali anastrozol. Rizik za pojavu progresije, iskazan kroz odnos lek fulvestrant 250mg/anastrozol, imao je vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za lek Fulvestrant, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijenata na terapiji lekom Fulvestrant i 27,4 meseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos lek Fulvestrant 250 mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom gupom, multicentrična, za lek fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg, u odnosu na lek fulvestrant 500 mg plus placebo, sprovedena je kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju i terapiju radijacijom namenjenu za lečenje metstatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine treapije u (neo)adjuvantnom ili metastatskom režimu.
Ukupno 521 pre/peri-i postmenopauzalnih žena koje su progredirale na isteku ili tokom 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije na isteku ili tokom 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane 2:1 za Fulvestrant plus palbociklib ili Fulvestrant plus placebo i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonalnu terapiju, menopauzalni status
pri uključenju u studiju(pre/peri-u odnosu na postmenopauzu)i prisustvo visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje u bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama [pleuralne, perikardijalne, peritonealne], pulmonalni limfangitis, i preko 50% udela jetre), nisu mogle biti uključene u studiju.
Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, simptomatske deterioracije, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Krosover između terapijskih grana nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između Fulvestrant plus palbociklib grane I Fulvestrant plus placebo grane. Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29 -88). U svakoj terapijskoj grani, većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u post menopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile režim hemoterapije za svoju primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0,60% i viscelarne metastaze i 60% je primilo više od 1 hormonskog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarni cilj studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS bila su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundrni ciljevi uključivali su OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do deterioracije (TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je ostvarila svoj primarni cilj produženja PFS prema proceni istraživača primeđu analizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle- Petogranicom efikasnosti (α=0.00135), pokazavši zadovoljavajuću značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljnji podaci o efikasnosti dati su u Tabeli 5.
Nakon medijana praćenja od 45 meseci sprovedena je završna analiza ukupnog preživljavanja na temelju 310 događaja (60% randomiziranih pacijentkinja). Zabeležena je razlika od 6,9 meseci u medijanu ukupnog preživljavanja između grupe lečene palbociklibom i fulvestrantom i grupe lečene
placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenom nivou statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi lečenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno lečenje nakon progresije.
Rezultati PFS-a prema oceni ispitivača i konačni podaci OS-a dobijeni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u tabeli 5. Relevantne Kaplan-Meierovi grafikoni prikazani su na Slici 2, odnosno Slici 3.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)
| Ažurirana analiza(23 oktobar 2015presek) | ||
| Fulvestrant plus palbociclib(N=347) | Fulvestrant plus placebo(N=174) | |
| Preživlavanje bez progresije | ||
| Medijana [meseci (95% CI)] | 11.2 (9.5, 12.9) | 4.6 (3.5, 5.6) |
| Odnos rizika (95% CI) i p-vrednosti | 0.497 (0.398, 0.620), p <0.000001 | |
| Sekundarni ciljevi* | ||
| OR [% (95%CI)] | 26.2 (21.7, 31.2) | 13.8 (9.0, 19.8) |
| OR (merljiva bolest) [% (95% CI)] | 33.7 (28.1, 39.7) | 17.4 (11.5, 24.8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68.0 (62.8, 72.9) | 39.7 (32.3, 47.3) |
| Finalna analiza preživljavanja (OS)(13April 2018 presek) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57.9) | 109 (62.6) |
| Medijana [meseci (95% CI)] | 34.9 (28.8, 40.0) | 28.0 (23.6, 34.6) |
| Odnos rizika (95% CI) I p-vrednosti† | 0.814 (0.644, 1.029)P=0.0429† | |
CBR=klinička korist odgovor; CI=interval sigurnosti; N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor Sekundarni cilj na osnovu potvrđenih I nepotvrđenih odgovora u skladu sa RECIST 1.1
*Nije statistički značajno
† jednostrana P-vrednost iz log-rank testa stratifikovanog pristustvom viscelarnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji
Slika 2. Kaplan-Meier grafik preživljavanje bez progresije (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) –PALOMA3 studija (23 oktobar 2015 presek)
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus palbociclib grani primećeno je u svim individualnim subgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0.46 [95% CI: 0.28, 0.75]) i žena u postmenopauzi (HR od0.52 [95% CI: 0.40, 0.66]) i pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0.50 [95% CI: 0.38, 0.65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0.48 [95% CI: 0.33, 0.71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu , bilo da je0 (HR od0.59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76])ili ≥3 linije (HR od0,59 [95% CI:
0,28, 1,22]).
Slika 3. Kaplan-Meier grafik preživljavanje bez progresije (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) –PALOMA3 studija (13 april 2018 presek)
| Vreme (meseci) | ||||||||
| Broj pacijenata u riziku PAL+FUL 347 | 321 | 286 | 247 | 209 | 165 | 148 | 126 | 17 |
| PCB+FUL 174 | 155 | 135 | 115 | 86 | 68 | 57 | 43 | 7 |
Ukupan procenat preživljavanja (%)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Dodatne mere efikasnosti (OR ili TTR) procenjen u podgrupi pacijentkinja sa ili bez viscelarne bolesti prikazane su u Tabeli 6.
| Viscelarna bolest | Neviscelarna bolest | |||
| Fulvestrant pluspalbociclib (N=206) | Fulvestrant plusplacebo (N=105) | Fulvestrant pluspalbociclib (N=141) | Fulvestrant plusplacebo (N=69) | |
| OR [% (95%CI)] | 35.0(28.5, 41.9) | 13.3(7.5, 21.4) | 13.5(8.3, 20.2) | 14.5(7.2, 25.0) |
| TTR*, Medijana[meseci (opseg)] | 3.8(3.5, 16.7) | 5.4(3.5, 16.7) | 3.7(1.9, 13.7) | 3.6(3.4, 3.7) |
*Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N=broj pacijenata; CI= interval sigurnosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora.
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) upitnika za kvalitet života (QLQ)-C30 i njegovog Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u Fulvestrant plus palbociclib grani i 166 pacijentkinja u Fulvestrant plus placebo grani popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još 1 naknadnoj poseti.
Vreme do deterioracije bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave ≥10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba leku fulvestrant dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do deterioracije simptoma bola u odnosu na
fulvestrant plus placebo (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Efekti na endometrijum u postmenopauzi
Rezultati pretkliničkih ispitivanja sugerisali su da fulvestrant ne deluje na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom kliničke studije, u kojoj su zdrave postmenopauzalne žene dobrovoljno, tokom 2 nedelje, primale etinil-estradiol u dozi od 20 mikrogarama/dan, pretretman lekom Faslodex u jednokratnoj dozi od 250 mg doveo je do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).
Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo lekom fulvestrant 500 mg ili lekom fulvestrant 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da nema efekta agoniste. Za sada nema podataka o eventualnim efektima dugotrajne primene fulvestranta na postmenopauzalni endometrijum, niti o njegovom uticaju na endometrijalnu morfologiju.
U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenih u žena u reproduktivnom periodu koje su bolovole od benignih ginekoloških bolesti, nisu primećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom.
Efekti na kosti
Nema podataka o dugoročnim efektima fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo lekom fulvestrant u dozi od 500 mg ili lekom fulvestrant u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.
Pedijatrijska populacija:
Primena leka fulvestrant nije indikovana kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka fulvestrantu svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica starosti od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijski pacijenti su primali fulvestrant intramuskularno u dozi 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu frekvencu vaginalnog krvarenja i smanjenje nivoa ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u ovoj studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.
Resorpcija
Nakon aplikacije dugodelujuće intramuskularne injekcije fulvestrant, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (C max) dostiže posle 5 dana. Primenom leka fulvestrant u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdani/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50 mg –500 mg.
Distribucija
Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja
kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.
Metabolizam
Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni moedeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t ½) nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.
Posebne populacije
Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Oštećenje funkcije bubrega
Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne aplikacije leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2.5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu ocenjene žene sa teškim oštećenjem (Child-Pugh stadijum C).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su imale 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Srednje vrednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanograma x hr/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba mešati sa drugim lekovima.
Lek čuvati na temperaturi od 2ºC - 8ºC (u frižideru). Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.
Temperaturna odstupanja izvan opsega od 2°C do 8°C treba ograničiti. To podrazumeva da lek ne treba čuvati na temperaturi koja je veća od 30°C i ne duže od 28 dana na prosečnoj temperaturi koja je manja od 25°C (ali veća od 2°C do 8°C). Ukoliko se desi da je temperatura čuvanja leka bila izvan preporučenog
opsega, lek treba odmah vratiti u preporučeni opseg čuvanja i transport u frižideru na temperaturi od 2°Cdo 8°C). Temperaturna iskakanja imaju kumulativan efekat na kvalitet proizvoda i period od 28 dana ne sme da se premaši tokom trajanja dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestrant (pogledajte odeljak 6.3). Izloženost temperaturi manjoj od 2°C neće oštetiti proizvod pod uslovom da nije čuvan na temperaturi manjoj od - 20°C.
U jednom bezbojnom staklenom špricu ( tip I) sa polistirenskim telom klipa i čepom od elastomera, koji je zatvoren sa plastičnom rigidnom kapicom na vrhu nalazi se 5 mL rastvora za injekciju. Pakovanje sadrži i BD Safety Glide sigurnosne hipodermičke igle. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa po 2 napunjena injekciona šprica i 2 odvojeno upakovane hipodermičke igle za primenu u kartonskom ulošku zajedno sa Uputstvom za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Instrukcije za upotrebu
Injekciju primenite u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.
NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se lek Faslodex primenjuje na dorzoglutealnom mestu injektovanja. ( videti odeljak 4.4)
Upozorenje – Sigurnosna igla (Becton Dickinson SafetyGlideTM Zaštitna Hipodermička Igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, uvek pri upotrebi i odlaganju igle.
Upotreba šprica:
-
Izvaditi cilindar šprica i proveriti nema oštećenja.
-
Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).
-
Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.
-
Uhvatiti špric za rebrasti deo (C) i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač (A) i pažljivo ga pomerati napred i nazad sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen, ne okretati zatvarač (Videti sliku 1.).
Slika 1.
-
Ukloniti zatvarač (A) pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (videti sliku 2.).
Slika 2.
-
Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-lok i okretanjem je čvrsto fiksirajte (videti sliku 3)
-
Proverite da je igla fiksirana sa Luer konektorom pre nego što je pomerite iz vertikalnog položaja.
-
Skinuti zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
-
Preneti napunjeni špric na mesto primene.
-
Uklonite kapicu sa igle.
-
Uklonite višak vazduha iz šprica.
Slika 3.
-
Primenite intramuskularno, lagano (1-2 minuta/injekciji) u sedalni predeo glutealnog mišića. Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na slici 4.
Slika 4.
-
Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Videti sliku 5.).
NAPOMENA: Aktivirajte injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proverite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.
Slika 5.
Odlaganje
Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnuprimenu.
Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Neiskorišteni lek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima (videti odeljak 5.3).