CALQUENCE® 100mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - CALQUENCE 100mg
Lek CALQUENCE je kao monoterapija ili u kombinaciji s obinutuzumabom indikovan za lečenje prethodno nelečenih odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).
Lek CALQUENCE je kao monoterapija indikovan za lečenje odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.
Lečenje ovim lekom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u upotrebi lekova protiv kancera. Doziranje
Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od
200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju obinutuzumaba pogledajte informacije o propisivanju leka obinutuzumab.
Interval između primene dve doze iznosi približno 12 sati.
Lečenje lekom CALQUENCE treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze
Neželjene reakcije
Preporuke za prilagođavanje doze leka CALQUENCE u slučaju neželjenih reakcija stepena ≥ 3 navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporuke u vezi s prilagođavanjem doze u slučaju neželjenih reakcija*
| Neželjena reakcija | Pojava neželjenereakcije | Modifikacija doze(početna doza = 100 mg približno svakih 12 sati) |
| Trombocitopenija stepena 3 praćena krvarenjem,trombocitopenija stepena 4 ilineutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 danaNehematološke toksičnosti gstepena 3 ili većeg | Prva i druga | Privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCENakon što se toksičnost ublaži do stepena 1 ili početnog nivoa, lečenje lekom CALQUENCE može se nastaviti u dozi od približno 100 mg svakih 12 sati |
| Treća | Privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCENakon što se toksičnost ublaži do stepena 1 ili početnog nivoa, lečenje lekom CALQUENCE može se nastaviti uz smanjenu učestalostprimene, tj. 100 mg jednom dnevno | |
| Četvrta | Trajno obustaviti lečenje lekom CALQUENCE |
*Stepen neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
Interakcije
Preporuke za primenu leka CALQUENCE zajedno s inhibitorima ili induktorima CYP3A i lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline navedene su u Tabeli 2 (videti odeljak 4.5).
Tabela 2. Primena u kombinaciji s inhibitorima ili induktorima CYP3A i lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline
| Istovremeno primenjen lek | Preporuke za primenu leka CALQUENCE | |
| CYP3Ainhibitori | Snažan inhibitor CYP3A | Izbegavati istovremenu primenu.Ako će se navedeni inhibitori koristiti kratkoročno (kao što su lekovi za lečenje infekcije do sedam dana), primenu leka CALQUENCE treba privremeno prekinuti. |
| Umeren inhibitor CYP3A | Nema prilagođavanja doze. Pacijente koji uzimaju umerene inhibitore CYP3A treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih neželjenih reakcija. | |
| Slab inhibitor CYP3A | Nema podešavanja doze. | |
| CYP3Ainduktori | Snažan induktor CYP3A | Izbegavati istovremenu primenu. |
| Inhibitori protonske pumpe | Izbegavati istovremenu primenu. |
| Lekovi koji smanjuju količinu želudačnekiseline | Antagonisti H2-receptora | Uzeti lek CALQUENCE 2 sata pre nego (ili 10 sati nakon) što uzmete antagonist H2-receptora. |
| Antacidi | Lekove treba uzeti s razmakom od najmanje 2 sata. |
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu leka CALQUENCE za više od 3 sata, treba ga uputiti da sledeću dozu uzme u uobičajeno vreme. Ne sme se uzeti dvostruka doza leka CALQUENCE kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Specijalne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti ≥ 65 godina) (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja leka CALQUENCE lečeni su pacijenti s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično pratiti vrednost kreatinina u serumu. Lek CALQUENCE se kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) sme primenjivati samo ako korist nadmašuje rizik lečenja i te pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti. Nema podataka o primeni kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ni pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili vrednost ukupnog bilirubina 1,5–3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti [GGN] uz bilo koju vrednost AST). Međutim, pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti. Primena leka CALQUENCE se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili vrednost ukupnog bilirubina
> 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) (videti odeljak 5.2).
Teška bolest srca
Pacijenti s teškom kardiovaskularnom bolešću nisu mogli da učestvuju u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE još nisu utvrđene kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek CALQUENCE namenjen je za oralnu primenu. Kapsule treba progutati cele s vodom u približno isto vreme svakog dana, a mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 4.5). Kapsule se ne smeju žvakati, rastvarati niti otvarati jer to može uticati na resorpciju leka u telo.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Krvarenje
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su primali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležena su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni ishod. Ti događaji su zabeleženi i kod pacijenata s trombocitopenijom i kod onih bez trombocitopenije. Sveukupno su krvarenja bila manje teški događaji koji su uključivali nastanak modrica i petehije (videti odeljak 4.8).
Mehanizam događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.
Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju antitrombotike. Kada je njihova istovremena primena medicinski neophodna, antitrombotike treba koristiti uz oprez i treba razmotriti dodatno praćenje radi uočavanja mogućih znakova krvarenja. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno s lekom CALQUENCE.
Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida primene leka CALQUENCE tokom najmanje 3 dana pre i posle hirurške intervencije.
Infekcije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez neutropenije stepena 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija zabeležena kod 1,9% svih pacijenata. Zabeležene su infekcije uzrokovane reaktivacijom hepatitis B virusa (HBV) i herpes zoster virusa (HZV) , aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (videti odeljak 4.8).
Reaktivacija virusa
Kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B. Pre početka lečenja lekom CALQUENCE treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, pre početka lečenja potrebno je konsultovati specijalistu za lečenje bolesti jetre a stanje pacijenta pratiti i lečiti u skladu s lokalnim medicinskim smernicama kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.
Nakon primene leka CALQUENCE kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa smrtnim ishodom. Lekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće dijagnostičke procene i privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCE dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje treba razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene neurološke procene.
Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim lečenjem pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma infekcije i po potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.
Citopenije
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom lečenja su se razvile citopenije stepena 3 ili 4, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (videti odeljak 4.8).
Drugi primarni maligniteti
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeleženi su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike kancera. Kancer kože zabeležen je često. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kancera kože i savetovati im da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.8).
Atrijalna fibrilacija
Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su atrijalna fibrilacija/fluktuacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma atrijalne fibrilacije i fluktuacije (npr. palpitacija, vrtoglavica, sinkope, bol u grudnom košu, dispneja) i po potrebi uraditi EKG (videti odeljke 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja lekom CALQUENCE razvije atrijalna fibrilacija treba izvršiti detaljnu procenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata s velikim rizikom od tromboembolijske bolesti treba razmotriti strogo kontrolisano lečenje antikoagulansima i zamenu za lek CALQUENCE
nekim drugim lekom.
Drugi lekovi
Istovremena primena leka CALQUENCE sa snažnim inhibitorima CYP3A može povećati izloženost akalabrutinibu, a time i povećati rizik od toksičnosti. S druge strane, istovremena primena induktora CYP3A može smanjiti izloženost akalabrutinibu, što za posledicu ima rizik od nedostatka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr. za lečenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti. Ako se primenjuje umeren inhibitor CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.
Lek CALQUENCE sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći da je suštinski „bez natrijuma“.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit prvenstveno se metabolišu posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u plazmi
CYP3A/P-gp inhibitori
Kod zdravih ispitanika (N=17) je istovremena primena sa snažnim inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom perioda od 5 dana) povećala Cmax akalabrutiniba 3,9 puta, a vrednost PIK 5,0 puta.
Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primenjivati kratkoročno, lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena umerenih CYP3A inhibitora ( flukonazol u pojedinačnoj dozi od 400 mg ili isavukonazol kao ponovljena doza tokom 5 dana) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja vrednosti Cmax i PIK za 1,4 do 2 puta dok su vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita ACP-5862 bile smanjene za 0,65 do 0,88 puta u odnosu na samostalnu primenu akalabrutiniba. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se akalabrutinib primenjuje u kombinaciji sa umerenim CYP3A inhibitorima. Treba pažljivo pratiti pacijente radi uočavanja neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u plazmi
CYP3A induktori
Kod zdravih ispitanika (N=24) je istovremena primena snažnog induktora CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana) smanjila Cmax akalabrutiniba za 68%, a vrednost PIK za 77%.
Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima aktivnosti CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbegavati istovremeno lečenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidljivih smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.
Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline
Rastvorljivost akalabrutiniba smanjuje se s povećanjem pH vrednosti. Kod zdravih ispitanika je istovremena primena akalabrutiniba s antacidom (1 g kalcijum karbonata) smanjila vrednost PIK akalabrutiniba za 53%. Istovremena primena s inhibitorom protonske pumpe (40 mg omeprazola tokom perioda od 5 dana) smanjila je vrednost PIK akalabrutiniba za 43%.
Ako je lečenje lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline neophodno, treba razmotriti primenu antacida (npr. kalcijum karbonata) ili antagonista H2-receptora (npr. ranitidina ili famotidina). Kod istovremene primene s antacidima lekove treba uzeti s razmakom od najmanje 2 sata (videti odeljak 4.2). Kod istovremene primene s antagonistima H2-receptora lek CALQUENCE treba uzeti 2 sata pre (ili 10 sati nakon) primene antagonista H2-receptora.
S obzirom na dugotrajno dejstvo inhibitora protonske pumpe, uzimanje lekova u različito vreme možda neće sprečiti interakciju između inhibitora protonske pumpe i leka CALQUENCE pa njihovu istovremenu primenu treba izbegavati (videti odeljak 4.2).
Aktivne supstance kojima lek CALQUENCE može da promeni koncentracije u plazmi
CYP3A supstrati
Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se zanemariti činjenica da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crevima i da može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osetljivim na crevni metabolizam putem enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni akalabrutiniba sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primenjuju peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).
Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate
Ispitivanja in vitro ukazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2. Istovremena primena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim lekovima.
Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na sisteme prenosa lekova
Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primenjenim supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crevima (videti odeljak 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u gastrointestinalnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona, poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon akalabrutiniba.
ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primenjenim supstratima MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (videti odeljak 5.2). Pacijente koji uz CALQUENCE uzimaju i lekove čija raspoloživost zavisi od MATE1 (npr. metformin) treba pratiti radi uočavanja mogućih znakova promenjene podnošljivosti usled povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku.
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek CALQUENCE.
Trudnoća
Nema podataka o primeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Prema nalazima dobijenim iz ispitivanja sprovedenim na životinjama, izlaganje akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod pacova je primećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primena na skotnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda (videti odeljak 5.3).
Lek CALQUENCE se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kad kliničko stanje žene zahteva lečenje akalabrutinibom.
Dojenje
Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na proizvodnju mleka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojiljama se savetuje da ne doje tokom lečenja i još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu leka CALQUENCE na plodnost kod ljudi. U nekliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova nisu primećena neželjena dejstva na parametre plodnosti (videti odeljak 5.3).
Lek CALQUENCE nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom lečenja akalabrutinibom prijavljeni su zamor i vrtoglavica, pa pacijentima koji primete te simptome treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade s mašinama dok se simptomi ne povuku.
Kratak pregled bezbednosnog profila
Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), zamor (21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su infekcija (17,6%), leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).
Od 223 pacijenta lečena lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%), dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija (31,8%), kašalj (30,5%), zamor
(30,5%), artralgija (26,9%), mučnina (26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su leukopenija (30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i anemija (5,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE za lečenje hematoloških maligniteta. Medijana trajanja lečenja lekom CALQUENCE u objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 meseca.
Neželjene reakcije na lekove navedene su prema klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC) u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa neželjene reakcije su razvrstane prema učestalosti, tako da se prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (> 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom kao monoterapijom (n=1040)
| MedDRA klasa sistema organa | Neželjene reakcije (upotrebom MedDRA terminologije) | Ukupna učestalost (svi stepeni CTCAE) | Učestalost CTCAE stepena ≥ 3† |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg respiratornog trakta | Veoma često (22%) | 0,8% |
| Sinuzitis | Veoma često (10,7%) | 0,3% | |
| Pneumonija | Često (8,7%) | 5,1% | |
| Infekcija urinarnog trakta | Često (8,5%) | 1,5% | |
| Nazofaringitis | Često (7,4%) | 0% | |
| Bronhitis | Često (7,6%) | 0,3% | |
| Infekcije virusom herpesa† | Često (5,9%) | 0,7% | |
| Infekcije gljivicama rodaAspergillus† | Povremeno (0,5%) | 0,4% | |
| Reaktivacija virusa hepatitis B | Povremeno (0,1%) | 0,1% | |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | † Drugi primarni malignitet Nemelanomski kancer kožeDrugi primarni malignitet osim nemelanomskog kancera kože† | Veoma često (12,2%)Često (6,6%)Često (6,5%) | 4,1%0,5%3,8% |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija† | Veoma često (15,7%) | 14,2% |
| Anemija† | Veoma često (13,8%) | 7,8% | |
| Trombocitopenija† | Često (8,9%) | 4,8% | |
| Limfocitoza | Povremeno (0,3%) | 0,2% | |
| Poremećaji metabolizmai ishrane | Sindrom lize tumora± | Povremeno (0,5%) | 0,4% |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Veoma često (37,8%) | 1,1% |
| Vrtoglavica | Veoma često (13,4%) | 0,2% | |
| Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija/fluktuacija† | Često (4,4%) | 1,3% |
| Vaskularni poremećaji | Pojava modrica† Kontuzija Petehije Ekhimoze | Veoma često (34,1%)Veoma često (21,7%)Veoma često (10,7%)Često (6,3%) | 0%0%0%0% |
| Krvarenje/hematom† Gastrointestinalno krvarenje Intrakranijalno krvarenje | Veoma često (12,6%)Često (2,3%)Često (1%) | 1,8%0,6%0,5% | |
| Epistaksa | Često (7%) | 0,3% | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma često (36,7%) | 2,6% |
| Mučnina | Veoma često (21,7%) | 1,2% | |
| Konstipacija | Veoma često (14,5%) | 0,1% | |
| Povraćanje | Veoma često (13,3%) | 0,9% | |
| Bol u trbuhu† | Veoma često (12,5%) | 1% | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip† | Veoma često (20,3%) | 0,6% |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Bol u mišićima i kostima† | Veoma često (33,1%) | 1,5% |
| Artralgija | Veoma često (19,1%) | 0,7% | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Zamor | Veoma često (21,3%) | 1,7% |
| Astenija | Često (5,3%) | 0,8% | |
| Ispitivanja¶ | Smanjenje vrednosti hemoglobina§ | Veoma često (42,6%) | 10,1% |
| Smanjen apsolutni broj neutrofila§ | Veoma često (41,8%) | 20,7% | |
| Smanjen broj trombocita§ | Veoma često (31,1%) | 6,9% |
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.±Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.
Tabela 4. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji (n=223)
| MedDRA klasa sistema organa | Neželjene reakcije (upotrebom MedDRA terminologije) | Ukupna učestalost (svi stepeni CTCAE) | Učestalost stepen CTCAE≥ 3† |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjeg respiratornog trakta | Veoma često (31,4%) | 1,8% |
| Sinuzitis | Veoma često (15,2%) | 0,4% | |
| Nazofaringitis | Veoma često (13,5%) | 0,4% | |
| Infekcija urinarnog trakta | Veoma često (13%) | 0,9% | |
| Pneumonija | Veoma često (10,8%) | 5,4% | |
| Bronhitis | Često (9,9%) | 0% | |
| Infekcije virusom herpesa† | Često (6,7%) | 1,3% | |
| Progresivna multifokalna leukoencefalopatija | Povremeno (0,4%) | 0,4% | |
| Reaktivacija virusa hepatitis B | Povremeno (0,9%) | 0,1% | |
| Infekcije gljivicama roda Aspergillus† | Veoma retko (0%) | 0% | |
| Neoplazme - | Drugi primarni malignitet† Nemelanomskikancer kože†Drugi primarni malignitet osim nemelanomskog kancera kože† | Veoma često (13%) | 4,0% |
| benigne, maligne i | Često (7,6%) | 0,4% | |
| neodređene | |||
| (uključujući ciste i | Često (6,3%) | 3,6% | |
| polipe) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija† | Veoma često (31,8%) | 30% |
| Trombocitopenija† | Veoma često (13,9%) | 9% | |
| Anemija† | Veoma često (11,7%) | 5,8% | |
| Limfocitoza | Povremeno (0,4%) | 0,4% | |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Sindrom lize tumora ± | Povremeno (1,8%) | 1,3% |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Veoma često (43%) | 0,9% |
| Vrtoglavica | Veoma često (23,8%) | 0% | |
| Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija/fluktuacija† | Često (3,1%) | 0,9% |
| Pojava modrica† | Veoma često (38,6%)Veoma često (27,4%)Veoma često (11,2%)Često (3,1%) | 0% | |
| Kontuzija | 0% | ||
| Petehije | 0% | ||
| Ekhimoze | 0% | ||
| Vaskularni | Krvarenje/hematom† Gastrointestinalno krvarenje Intrakranijalno krvarenje | Veoma često (17,5%)Često (3,6%)Povremeno (0,9%) | 1,3% |
| poremećaji | 0,9% | ||
| 0% | |||
| Epistaksa | Često (8,5%) | 0% | |
| Dijareja | Veoma često (43,9%) | 4,5% |
| Gastrointestinal ni poremećaji | Mučnina | Veoma često (26,9%) | 0% |
| Konstipacija | Veoma često (20,2%) | 0% | |
| Povraćanje | Veoma često (19,3%) | 0,9% | |
| Bol u trbuhu† | Veoma često (14,8%) | 1,3% | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip† | Veoma često (30,9%) | 1,8% |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Bol u mišićima i kostima† | Veoma često (44,8%) | 2,2% |
| Artralgija | Veoma često (26,9%) | 1,3% | |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | Zamor | Veoma često (30,5%) | 1,8% |
| Astenija | Često (7,6%) | 0,4% | |
| Ispitivanja¶ | Smanjen apsolutni broj neutrofila§ | Veoma često (57,4%) | 35% |
| Smanjen broj trombocita§ | Veoma često (46,2%) | 10,8% | |
| Smanjenja vrednost hemoglobina§ | Veoma često (43,9%) | 9% |
*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).
†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.
±Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.
§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.
¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija
Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom, kod 9,3% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 4,2% pacijenta. One su najčešće uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.
Od 223 pacijenta lečenih lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji, njih 10,8% prekinulo je lečenje zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 6,7% pacijenata. One su najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.
Stariji pacijenti
Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima monoterapije lekom CALQUENCE , njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.
Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima terapije lekom CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka
između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - CALQUENCE 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitor Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK)
ATC šifra: L01EL02 Mehanizam dejstva
Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama, signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i hemotaksu.
Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) se kovalentnom vezom vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mesta.
Farmakodinamika
Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK aktivnih mesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK tokom celog preporučenog intervala doziranja.
Elektrofiziologija srca
Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval procenjivalo se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slepom, detaljnom ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lek CALQUENCE nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj meri (na primer nisu dostignute vrednosti od 10 ms ili veće) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.3).
Klinička efikasnost i bezbednost
Pacijenti sa prethodno nelečenom HLL
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod prethodno nelečene HLL procenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, lek CALQUENCE kao monoterapiju ili obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do 65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima. 27,9% pacijenata je imalo klirens kreatinina (eng. creatinine clearance, CrCl) <60 mL/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, kod njih 16,1% medijana rezultata na skali CIRS-G iznosila je 8. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 grupe kako bi uzimali lek
-
lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom (CALQUENCE+G): lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab je primenjivan od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab se primenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.
-
lek CALQUENCE kao monoterapija: lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
-
Obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil primenjivani su tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg
1. dana 2–6. ciklusa lečenja. Hlorambucil se primenjivao u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1– 6. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i geografskom regionu (Severna Amerika i Zapadna Evropa u odnosu na ostale). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala GClb prevedeno je na lek CALQUENCE kao monoterapiju. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.
Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno nelečenim HLL u ispitivanju ELEVATE-TN
| Karakteristika | CALQUENCEplus obinutuzumab N=179 | CALQUE NCEkao monoterapija | Obinutuzumab plushlorambucil N=177 |
| Starost, godine; medijana (raspon) | 70 (41–88) | 70 (44–87) | 71 (46–91) |
| Muškarci; % | 62 | 62 | 59,9 |
| Pripadnici bele rase; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| Funkcionalni status ECOG 0–1; % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| Medijana vremena od dijagnoze (meseci) | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Velika tumorska masa uz limfne čvorove ≥ 5 cm, % | 25,7 | 38 | 31,1 |
| Citogenetska kategorija/FISH; % Delecija 17pDelecija 11q Mutacija gena TP53 Nemutiran gen IGHVSložen kariotip (≥ 3 aberacije) | 9,517,311,757,516,2 | 8,917,310,666,517,3 | 918,611,965,518,1 |
| Stadijum bolesti prema Rai klasifikaciji; % |
| 0 | 1,7 | 0 | 0,6 |
| I | 30,2 | 26,8 | 28,2 |
| II | 20,1 | 24,6 | 27,1 |
| III | 26,8 | 27,9 | 22,6 |
| IV | 21,2 | 20,7 | 21,5 |
Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na onu koja je uzimala obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom prema proceni nezavisnog odbora za ocenu (engl. Independent Review Committee, IRC) na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Uz medijanu perioda praćenja od 28,3 meseca, rezultati za PFS prema oceni nezavisnog odbora za ocenu ukazali su na statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 90% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na onu koja je uzimala obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom.
Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 6. Na Slici 1 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive za PFS.
Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL
| CALQUENCE ukombinaciji sa obinutuzumabom N=179 | CALQUENCEkao monoterapija N=179 | Obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom N=177 | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti* | |||
| Broj događaja (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PD, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Smrtni slučajevi (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Medijana (95% CI), meseci | NR | NR (34,2, NR) | 22,6 (20,2; 27,6) |
| HR† (95% CI) | 0,10 (0,06, 0,17) | 0,20 (0,13, 0,30) | - |
| P-vrednost | <0,0001 | <0,0001 | - |
| 24-mesečna procena, % (95% CI) | 92,7 (87,4; 95,8) | 87,3 (80,9; 91,7) | 46,7 (38,5; 54,6) |
| Ukupno preživljavanjea | |||
| Smrtni slučajevi (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Stopa rizika (95% CI) † | 0,47 (0,21, 1,06) | 0,60 (0,28, 1,27) | - |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR) | |||
| ORR, n (%) (95% CI) | 168 (93,9)(89,3; 96,5) | 153 (85,5)(79,6; 89,9) | 139 (78,5)(71,9; 83,9) |
| P-vrednost | <0,0001 | 0,0763 | - |
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached)= nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor;
*Prema proceni IRC
†Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika
a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa.
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema proceni nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ELEVATE-TN (populacija predviđena za lečenje)
CALQUENCE+G
CALQUENCE
GClb
Preživljavanje bez progresij
Vreme od randomizacije (meseci)
| Broj pacijenata u riziku | ||||||||||||||
| Meseci | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 |
| CALQUENCE | 179 | 166 | 161 | 157 | 153 | 150 | 148 | 147 | 103 | 94 | 43 | 40 | 4 | 3 |
| CALQUENCE+G | 179 | 176 | 170 | 168 | 163 | 160 | 159 | 155 | 109 | 104 | 46 | 41 | 4 | 2 |
| GClb | 177 | 162 | 157 | 151 | 136 | 113 | 102 | 86 | 46 | 41 | 13 | 13 | 3 | 2 |
Rezultati za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS uz CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u odnosu na obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom iznosio je 0,08 (95% CI [0,04; 0,15]) odnosno 0,13 (95% CI [0,08; 0,21]).
Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)
| CALQUENCE kao monoterapija | CALQUENCE+G | |||||
| N | Stopa | 95% CI | N | Stopa | 95% CI | |
| rizika | rizika | |||||
| Svi ispitanic | 179 | 0,20 | (0,13; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06; 0,17) |
| Del 17P | ||||||
| Da | 19 | 0,20 | (0,06; 0,64) | 21 | 0,13 | (0,04; 0,46) |
| Ne | 160 | 0,20 | (0,12; 0,31) | 158 | 0,09 | (0,05; 0,17) |
| TP53 | ||||||
| mutacija | ||||||
| Da | 19 | 0,15 | (0,05; 0,46) | 21 | 0,04 | (0,01; 0,22) |
| Ne | 160 | 0,20 | (0,12; 0,32) | 158 | 0,11 | (0,06; 0,20) |
| Del 17P | ||||||
| ili/i TP53 | ||||||
| mutacija | ||||||
| Da Ne | 23156 | 0,230,19 | (0,09, 0,61)(0,11; 0,31) | 25154 | 0,100,10 | (0,03; 0,34)(0,05; 0,18) |
| IGHV | ||||||
| mutacija | ||||||
| Mutiran | 58 | 0,69 | (0,31; 1,56) | 74 | 0,15 | (0,04; 0,52) |
| Nemutiran | 119 | 0,11 | (0,07; 0,19) | 103 | 0,08 | (0,04; 0,16) |
| Del 11q | ||||||
| Da | 31 | 0,07 | (0,02; 0,22) | 31 | 0,09 | (0,03; 0,26) |
| Ne | 148 | 0,26 | (0,16; 0,41) | 148 | 0,10 | (0,05; 0,20) |
| Složen | ||||||
| kariotip | ||||||
| Da | 31 | 0,10 | (0,03; 0,33) | 29 | 0,09 | (0,03; 0,29) |
| Ne | 117 | 0,27 | (0,16; 0,46) | 126 | 0,11 | (0,05; 0,21) |
Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju
Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod relapsne ili refraktorne HLL procenjivale su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ASCEND) kod 310 pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore proteina B-ćelijskog limfoma 2 (engl. B-cell lymphoma 2, BCL-2) ili inhibitore B-ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili idelalisib (I) u kombinaciji sa rituksimabom (R) ili bendamustin (B) u kombinaciji sa rituksimabom prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje jedne od sledećih terapija:
-
lek CALQUENCE u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
-
prema izboru istraživača:
-
Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s rituksimabom, koji je primenjen u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana prvog ciklusa, nakon čega su usledile 4 doze od 500 mg/m2 i.v. svake 2 nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8 infuzija
-
Bendamustin u dozi od 70 mg/m2 (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2/500 mg/m2) 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa
-
Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna u odnosu na odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i broju prethodnih terapija (1–3 u odnosu na ≥ 4). Nakon potvrđene progresije bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba u kombinaciji sa rituksimabom ili bendamustina u kombinaciji sa rituksimabom prema izboru istraživača prevedeno je na lek CALQUENCE. U Tabeli 8 objedinjene su početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.
Tabela 8. Početne karakteristike pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND
| Karakteristika | CALQUENCE kaomonoterapija N=155 | Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimabprema izboru istraživačaN=155 |
| Starost, godine; medijana (raspon) | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
| Muškarci; % | 69,7 | 64,5 |
| Pripadnici bele rase; % | 93,5 | 91,0 |
| Funkcionalni status ECOG; % | ||
| 0 | 37,4 | 35,5 |
| 1 | 50,3 | 51,0 |
| 2 | 12,3 | 13,5 |
| Medijana vremena od dijagnoze (meseci) | 85,3 | 79,0 |
| Velika tumorska masa uz limfne čvorove ≥ 5 cm,% | 49,0 | 48,4 |
| Medijana broja prethodnih terapija za HLL (raspon) | 1 (1–8) | 2 (1–10) |
| Broj prethodnih terapija za HLL; % | ||
| 1 | 52,9 | 43,2 |
| 2 | 25,8 | 29,7 |
| 3 | 11,0 | 15,5 |
| 4 | 10,3 | 11,6 |
| Citogenetska kategorija/FISH; % | ||
| Delecija 17p | 18,1 | 13,5 |
| Delecija 11q | 25,2 | 28,4 |
| TP53 mutacija | 25,2 | 21,9 |
| Nemutiran IGHV | 76,1 | 80,6 |
| Složen kariotip (≥ 3 aberacije) | 32,3 | 29,7 |
| Stadijum bolesti prema Rai klasifikaciji; % | ||
| 0 | 1,3 | 2,6 |
| I | 25,2 | 20,6 |
| II | 31,6 | 34,8 |
| III | 13,5 | 11,6 |
| IV | 28,4 | 29,7 |
Primarni parametar praćenja bio je PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane perioda praćenja od 16,1 meseca, PFS u grupi lečenoj lekom CALQUENCE ukazao je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 9. Na Slici 1 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS.
Tabela 9. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)
| CALQUENCE kaomonoterapija N=155 | Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimab prema izboru istraživača N=155 | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti* | ||
| Broj događaja (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Smrtni slučajevi (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 16,5 (14,0; 17,1) |
| HR† (95% CI) | 0,31 (0,20, 0,49) | |
| P-vrednost | <0,0001 | |
| 15-mesečna procena, % (95% CI) | 82,6 (75,0; 88,1) | 54,9 (45,4; 63,5) |
| Ukupno preživljavanjea | ||
| Smrtni slučajevi (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| Stopa rizika (95% CI) † | 0,84 (0,42; 1,66) | - |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95% CI) | 126 (81,3)(74,4, 86,6) | 117 (75,5)(68,1, 81,6) |
| P-vrednost | 0,2248 | - |
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| Trajanje odgovora (DoR) | ||
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 13,6 (11,9, NR) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti
*Prema proceni IRC
a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa. P<0,6089 za OS.
**CRi i nPR imaju vrednost 0.
†Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika
Što se tiče podataka o dugoročnoj primeni, medijana perioda praćenja bila je 22,1 mesec za lek CALQUENCE i 21,9 meseci za kombinacije IR/BR. Medijana PFS nije postignuta u grupi lečenoj lekom CALQUENCE, dok je u onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 meseci. Hazard ratio za
PFS prema oceni istraživača uz CALQUENCE u odnosu na IR/BR bila je 0,27 [95% CI: 0,18–0,40], što predstavlja smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 73% kod pacijenata u grupi lečenoj lekom CALQUENCE. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača (INV) prikazani su u Tabeli 10.
Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača nakon dugoročnog praćenja kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND HLL
| CALQUENCE kaomonoterapija N=155 | Idelalisib + rituksimab ili bendamustin + rituksimab prema izboru istraživača N=155 | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti* | ||
| Broj događaja (%) | 35 (22,6) | 90 (58,1) |
| PD, n (%) | 23 (14,8) | 79 (51) |
| Smrtni slučajevi (%) | 12 (7,7) | 11 (7,1) |
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 16,8 (14,1; 22,4) |
| HR† (95% CI) | 0,27 (0,18; 0,40) | |
| 21-mesečna procena, % (95%CI) | 79,1 (71,5; 84,8) | 45,3 (36,9; 53,4) |
| Ukupno preživljavanjea | ||
| Smrtni slučajevi (%) | 21 (13,5) | 26 (16,8) |
| Hazard ratio (95% CI) † | 0,78 (0,44; 1,40) | - |
| Stopa najboljeg ukupnog odgovora* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95% CI) | 124 (80)(73; 85,5) | 130 (83,9)(77,3; 88,8) |
| P-vrednost | 0,3516 | - |
| CR, n (%) | 5 (3,2) | 6 (3,9) |
| PR, n (%) | 114 (73,5) | 122 (78,7) |
| Trajanje odgovora (DoR) | ||
| Medijana (95% CI), meseci | NR | 18 (11,9, 19,8) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti
*Prema proceni INV
a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa, P<0,4094 za OS.
**CRi i nPR imaju vrednosti 2 i 5.
†Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND (populacija predviđena za lečenje)
CALQUENCE
Izbor istraživača
Preživljavanje bez progresije
Vreme od randomizacije (meseci)
| Broj pa | cijena | ta u riz | iku | |||||||||||||||||||||
| Meseci | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| CALQUENCE | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Izboristraživača | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 |
Rezultati za PFS uz CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bio je 0,25 [95% CI (0,16; 0,38)].
Tabela 11. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ASCEND)
| CALQUENCE kao monoterapija | |||
| N | Hazard ratio | 95% CI | |
| Svi | 155 | 0,27 | (0,18; 0,40) |
| Del 17P DaNe | 28127 | 0,180,30 | (0,07; 0,43)(0,19; 0,47) |
| TP53 mutacija DaNe | 39113 | 0,170,33 | (0,08; 0,37)(0,21; 0,52) |
| Del 17P ili TP53 mutacija DaNe | 45108 | 0,160,34 | (0,08; 0,34)(0,22; 0,55) |
| IGHV mutacija Mutiran Nemutiran | 33118 | 0,300,28 | (0,12; 0,76)(0,18; 0,43) |
| Del 11q Da Ne | 39116 | 0,350,26 | (0,16; 0,75)(0,16; 0,41) |
| Složen kariotip DaNe | 5097 | 0,280,25 | (0,15; 0,53)(0,15; 0,44) |
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka CALQUENCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje HLL (videti Odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primene preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrednost 24-časovne površine ispod krive koncentracije leka u plazmi tokom vremena (PIK24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/mL odnosno 438 ng/mL za akalabrutinib i 4166 ng•h/mL odnosno 446 ng/mL za ACP-5862.
Resorpcija
Vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je 0,5–1,5 sati za akalabrutinib i 1,0 sat za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost leka CALQUENCE iznosila je 25%.
Uticaj hrane na akalabrutinib
Kod zdravih ispitanika primena jedne doze od 75 mg akalabrutiniba uz visokokaloričan obrok s velikim udelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije uticala na srednju vrednost PIK u poređenju s primenom natašte. Odgovarajuća vrednost Cmax smanjila se za 69%, a vrednost Tmax produžila se za 1–2 sata.
Distribucija
Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 97,5% za akalabrutinib i 98,6% za ACP- 5862. Srednja vrednost odnosa koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss)
iznosila je približno 34 L.
Biotransformacija/metabolizam
Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj meri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit leka u plazmi ACP- 5862, koji se dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je njegova geometrijska srednja vrednost izloženosti (PIK) približno 2–3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP- 5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.
Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.
Interakcija sa proteinima transporterima
Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp i BCRP. Međutim, nije verovatno da će istovremena primena s inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između lekova. Istovremena primena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegovu vrednost PIK 1,4 puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.
Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crevima, dok ACP- 5862 može da inhibira MATE1 (videti odeljak 4.5).
Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon oralne primene jedne doze od 100 mg akalabrutiniba, terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilo je 1–2 sata. t1/2 njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bilo je približno 7 sati.
Srednja vrednost prividnog klirensa nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata s malignitetima B- ćelija iznosila je 134 L/h za akalabrutinib i 22 L/h za ACP-5862.
Nakon primene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [14C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u urinu, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmenjenog akalabrutiniba.
Specijalne populacije
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, utvrđeno je starost (> 18 godina), pol, rasa (pripadnici bele ili crne rase) i telesna masa nisu imale klinički značajnih uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862).
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike leka CALQUENCE kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije uočena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – 89 mL/min/1,73 m2 na osnovu procene MDRD) i 109 ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 – 59 mL/min/1,73 m2) u odnosu na 192 ispitanika s očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Farmakokinetika
akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <29 mL/min/1,73 m2) ni kod onih s oštećenjem funkcije bubrega koje zahteva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina > 2,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primene kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (vrednost PIK) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod pacijenata s umerenim (n=6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod pacijenata s teškim (n=8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s očuvanom funkcijom jetre (n=6). Kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre lek nije značajno uticao na markere relevantne za sposobnost eliminacije lekova, pa je dejstvo umerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo potcenjeno. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n=79) ili umerenim (n=6) oštećenjem funkcije jetre (ukupns vrednost bilirubina 1,5 - 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) i ispitanika s očuvanom (n=613) funkcijom jetre (ukupna vrednost bilirubina i AST unutar normalnog raspona) (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - CALQUENCE 100mg
Sadržaj kapsule:
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni
Skrob, kukuruzni, delimično preželatinizirani Magnezijum-stearat (E470b)
Natrijum-skrobglikolat
Sastav kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171)
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)
Indigo carmine (E132)
Sastav mastila Šelak
Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520) Amonijum-hidroksid
CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 56 x (100 mg)
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 8 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.
CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 60 x (100 mg)
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 6 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.
