Dimerat® 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Dimerat 120mg
Lek Dimerat je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS).
Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje
Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana dozu treba povećati na preporučenu dozu
održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).
Ukoliko pacijent propusti dozu, duplu dozu ne treba uzimati. Pacijent može uzeti propuštenu dozu samo ako je proteklo do 4 sata između doza. U suprotnom, treba sačekati po rasporedu doziranja do sledeće doze.
Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu crvenila sa naletima vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mesec dana treba da se nastavi sa preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.
Lek Dimerat treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata kod kojih se javljaju crvenilo sa naletima vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije uzimanje ovog leka uz obrok može poboljšati podnošljivost (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima sa dimetilfumaratom bila je ograničena izloženost pacijenata starosti od 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i više kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ove starosne dobi reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Prema načinu delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Oprez je potreban kod lečenja pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je isto za odrasle i pedijatrijske pacijente uzrasta od 13 godina i starije. Trenutno dostupni podaci su navedeni u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Za decu uzrasta između 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci.
Bezbednost i efikasnost dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina nisu još uvek utvrđeni. Način primene
Lek Dimerat je namenjen za oralnu primenu.
Kapsulu treba progutati celu. Kapsula ili njen sadržaj se ne smeju lomiti, deliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentni omotač mikrotableta sprečava iritirajuće dejstvo na creva.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Sumnja da postoji ili je već potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Krvni/laboratorijski testovi
Promene u rezultatima laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega zabeležene su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). Klinička povezanost ovih promena nije poznata. Procena funkcije bubrega (npr. određivanjem koncentracije kreatinin, azota iz uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre početka lečenja, nakon 3 i 6 meseci lečenja, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.
Terapija dimetilfumaratom može za posledicu imati oštećenje funkcije jetre izazvano lekom, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) i povećanje vrednosti ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Ovi poremećji se mogu javiti odmah, na početku terapije, nakon nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih reakcija je primećeno nakon prekida lečenja. Preporučuje se procena vrednosti aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i vrednosti ukupnog bilirubina pre početka lečenja i tokom lečenja prema kliničkim indikacijama.
Kod pacijentata lečenih dimetilfumaratom može se razviti limfopenija (videti odeljak 4.8). Pre početka lečenja dimetilfumaratom mora se proveriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod opsega normalnih vrednosti, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije dimetilfumaratom. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata. Terapiju dimetilfumaratom ne treba započeti kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5 x 109/L).
Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući broj limfocita, mora se proveravati svaka 3 meseca.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa limfopenijom se preporučuju sledeće, dodatne mere opreza:
-
kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5x109/L) koja traje duže od 6 meseci, lečenje dimetilfumaratom treba prekinuti;
-
kod pacijenata sa stalnim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L duže od 6 meseci, ponovo treba proceniti odnos koristi i rizika terapije dimetilfumaratom;
-
kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti kako je definisano lokalnim laboratorijskim referentnim opsegom, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu dodatno povećati individualni rizik od PML-a (videti pododeljak o PML-u u nastavku)
Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih terapijskih opcija, odluka da li ponovo početi sa primenom leka Dimerat nakon prekida lečenja treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni.
Snimanje magnetnom rezonancom (MR)
Pre početka lečenja dimetilfumaratom, početni MR nalaz (urađen obično u roku od 3 meseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može razmotriti kao deo pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Slučajevi PML-a su prijavljeni kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške invalidnosti.
Slučajevi PML-a su se javili kod primene dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u uslovima limfopenije (broj limfocita je manji od donje granice normalnih vrednosti). Čini se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, međutim, rizik se ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.
Dodatni uzroci koji bi mogli doprineti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:
-
trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se približno nakon 1 do 5 godina lečenja, iako tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata;
-
značajno smanjenje broja T ćelija CD4+ i posebno CD8+ koje su važne za imunsku odbranu (videti odeljak 4.8);
-
prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (videti deo u nastavku).
Lekari moraju proceniti stanje pacijenta da bi odredili da li simptomi upućuju na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, da li su ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.
Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti lečenje dimetilfumaratom i izvesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje prisutnosti DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, smetnje vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do zbunjenosti i promene ličnosti. Lekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji upućuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Takođe, pacijentima treba savetovati da partnera ili negovatelja informišu o svom lečenju jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.
PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba imati u vidu da nije ispitan uticaj limfopenije na tačnost testa na anti-JCV antitela kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Takođe, treba naglasiti da negativan rezultat testa na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.
Ako se kod pacijenta razvije PML, potrebno je trajno prekinuti lečenje lekom Dimerat. Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Nisu sprovedena ispitivanja procene efikasnosti i bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje bolest, na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML-a kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom.
Slučajevi PML-a zabeleženi su kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Takođe, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.
Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje bolest na dimetilfumarat, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije, kako bi se izbegao aditivan imunski efekat, dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a. Preporučuje se analiza kompletne krvne slike pre početka primene dimetilfumarata i redovno u toku lečenja (videti pododeljak Krvni/laboratorijski testovi u prethodnom delu teksta).
Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).
Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta
Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.
Crvenilo sa naletima vrućine
U kliničkim istraživanjima kod 34% pacijenata lečenih dimetilfumaratom javilo se crvenilo sa naletima vrućine. Kod većine pacijenata simptomi su bili blagog ili umerenog intenziteta.
Podaci iz studija sprovedenih kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da je pojava crvenila sa naletima vrućine povezana s dimetilfumaratom, najverovatnije izazvana prostaglandinima. Kratkotrajna terapija dozom od 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača, može imati povoljan efekat kod pacijenata s intenzivnim simptomima crvenila sa naletima vrućine koje pacijent teško podnosi (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja sprovedena kod zdravih dobrovoljaca smanjila se učestalost i intenzitet crvenila u toku perioda lečenja.
U kliničkim istraživanjima 3, od ukupno 2560 pacijenata lečenih dimetilfumaratom, imala su ozbiljne simptome crvenila sa naletima vrućine, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili životno ugrožavajući, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe, mogu javiti u bilo kom trenutku tokom lečenja i biti ozbiljne i životno ugrožavajuće.
Pacijente treba savetovati da prekinu terapiju dimetilfumaratom i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osete znake ili simptome anafilakse. Lečenje ne treba ponovno početi (videti odeljak 4.8).
Infekcije
U fazi 3 placebo kontrolisanih ispitivanja, sprovedenih kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom, bila je slična učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%).
Međutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videti odeljak 5.1), ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije i ponovno proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog uvođenja terapije. Pacijente koji su na terapiji dimetilfumaratom treba savetovati da simptome infekcije prijave lekaru. Kod pacijenata s ozbiljnim infekcijama ne treba započeti lečenje lekom Dimerat sve dok infekcija(e) ne bude izlečena.
Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita <0,8x109/L ili
<0,5x109/L (videti odeljak 4.8). Ako se lečenje nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) ne može biti isključen (za više detalja pogledajte deo Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) u prethodnom tekstu).
Herpes zoster infekcije
Tokom primene dimetilfumarata javili su se slučajevi herpes zoster infekcije. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sistema, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom kao i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi se događaji mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja. Pacijente na terapiji dimetilfumaratom potrebno je pratiti radi uočavanja znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primeniti odgovarajuće lečenje. Kod pacijenata s ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid lečenja lekom Dimerat dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).
Početak lečenja
Terapiju lekom Dimerat treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost pojava crvenila sa naletima vrućine i gastrointestinalnih smetnji (videti odeljak 4.2).
Fanconijev sindrom
Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani s primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid lečenja dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Najvažniji simptomi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne vrednosti koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istovremeno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokalizovanim bolovima u kostima, povišenim vrednostima alkalne fosfataze u serumu i prelomi. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može javiti i bez povišenih koncentracija kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata kvalitativno je sličan onom kod odraslih, zbog toga se upozorenja i mere opreza takođe odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbednosnom profilu videti odeljak 4.8.
Dugoročna bezbednost primene dimetilfumarata kod pedijatrijskih pacijenata nije još utvrđena. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, u suštini je „bez natrijuma“.
Nije ispitivana primena dimetilfumarata u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa sa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički značajnim povećanjem infekcije.
Tokom terapije dimetilfumaratom može se razmotriti istovremena vakcinacija neživim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinacije. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 pacijenta s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dva puta dnevno najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 meseca (n=33) razvili su uporediv imunološki odgovor (definisan kao povećanje titra posle vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugovanu vakcinu protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23- valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T-ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor, definsan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta za sve tri vakcine postigao je manji broj pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilirani interferon.
Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih oslabljenih vakcina kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smeju se dati pacijentima na terapiji sa dimetilfumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.
Tokom lečenja difenilfumaratom treba izbegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.
Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.
Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.
Podaci ispitivanja sprovedenih kod zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da je pojava crvenila sa naletima vrućine povezana s dimetilfumaratom najverovatnije izazvana prostaglandinima. U dva ispitivanja sprovedena kod zdravih dobrovoljaca, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana, odnosno 4 nedelje, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitirajućim MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilnom kiselinom pre nego što se ona primeni istovremeno sa dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 nedelje) neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Istovremena terapija sa nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, NSAIL-i ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija koje su povezane sa funkcijom bubrega (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat (videti odeljak 4.8).
Konzumiranje umerenih količina alkohola nije uticalo na izloženost difenilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakonuzimanja leka Dimerat jer alkohol može povećati učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija
In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primena dimetilfumarata s kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije izazvala značajnu promenu izloženosti oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, efekat dimetilfumarata na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni dimetilfumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se upotreba dimetilfumarata tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (videti odeljak 4.5). Dimetilfumarat se može primenjivati za vreme trudnoće samo ako je terapija neophodna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekunuti terapiju dimetilfumaratom. Potrebno je razmotriti korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi dimetilfumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).
Dimetilfumarat ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali u kliničkim ispitivanjima nije ustanovljeno da bi efekti koji bi mogli da utiču na ove sposobnosti bili povezani s dimetilfumaratom.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥10%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su bile crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka). Crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se jave rano u toku lečenja (prvenstveno u prvom mesecu), a pacijenti kod kojih se pojave crvenilo sa naletima vrućine i gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom celog perioda lečenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije (učestalost
>1%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su crvenilo sa naletima vrućine (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).
U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 pacijenata uzimalo je dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata– godina. Ukupno je 1169 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 pacijenata uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo iz nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije dobijene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbednosti primene leka nakon dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet i spontanih prijava navedene su u tabeli u nastavku.
Neželjene reakcije su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:
- veoma česta (≥1/10)
- česta (≥1/100 do <1/10)
- povremena (≥1/1000 do <1/100)
- retka (≥1/10000 do <1/1000)
-
veoma retka (<1/10000)
-
nepoznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka)
| MedDRAklasa sistema organa | Neželjena reakcija | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Gastroenteritis | Česta |
| Progresivna multifokalnaleukoencefalopatija (PML) | Nepoznata | |
| Herpes zoster | Nepoznata | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Limfopenija | Česta |
| Leukopenija | Česta | |
| Ttrombocitopenija | Povremena | |
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost | Povremena |
| Anafilaksija | Nepoznata | |
| Dispneja | Nepoznata | |
| Hipoksija | Nepoznata | |
| Hipotenzija | Nepoznata | |
| Angioedem | Nepoznata | |
| Poremećaji nervnog sistema | Osećaj žarenja | Česta |
| Vaskularni poremećaji | Crvenilo praćeno naletimavrućine | Veoma česta |
| Naleti vrućine | Česta | |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Rinoreja | Nepoznata |
| Gastrointestinalni poremećaji | Proliv | Veoma česta |
| Mučnina | Veoma česta | |
| Bol u gornjem delu stomaka | Veoma česta | |
| Bol u stomaku | Veoma česta | |
| Povraćanje | Česta | |
| Dispepsija | Česta | |
| Gatritis | Česta | |
| Poremećaji probavnog sistema | Česta | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećana vrednost aspartatamnotransferaze | Česta |
| Povećana vrednost alaninamnotransferaze | Česta | |
| Oštećenje funkcije jetreizazvano lekom | Nepoznata | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus | Česta |
| osip | Česta | |
| Eritem | Česta | |
| alopecija | Česta | |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Proteinurija | Česta |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Osećaj vrućine | Često |
| Ispitivanja | Prisustvo ketona u urinu | Veoma česta |
| Prisustvo albumina u urinu | Česta | |
| Smanjen broj belih krvnihzrnaca | Česta |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Crvenilo sa naletima vrućine
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost crvenila sa naletima vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u
poređenju sa placebom. Crvenilo sa naletima vrućine je obično opisano kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali može uključiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Pojave crvenila uz osećaj vrućine uglavnom se javljaju rano u toku lečenja (prvenstveno u prvom mesecu) i mogu se povremeno pojavljivati tokom čitavog lečenja dimetilfumaratom. Kod većine takvih pacijenata, pojave crvenila uz osećaj vrućine su bile blage ili umerene. Ukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom je prekinulo lečenje zbog crvenila sa naletima vrućine. Učestalost ozbiljnog crvenila uz osećaj vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primećena je kod manje od 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalni poremećaji
Učestalost gastrointestinalnih neželjenih događaja (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalni neželjeni događaji imaju tendenciju da se jave na početku terapije (prvenstveno u prvom mesecu) i kod pacijenata koji imaju gastrointestinalne probleme, ovi problemi mogu nastaviti da se javljaju povremeno tokom daljeg lečenja dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umerene težine. Četiri posto (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom prekinulo je lečenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, primećena je kod 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.2).
Funkcija jetre
Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih studija, većina pacijenata sa povećanim vrednostima transaminaza imala je vrednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Povećana učestalost povećanja vrednosti jetrenih transaminaza kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci lečenja. Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥3 puta od GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su dobijali placebo i 6% i 2% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Prekid terapije zbog povećanihvrednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim studijama nisu uočena povećanja vrednosti transaminaza ≥3 puta od GGN sa istovremenim povećanjem vrednosti ukupnog bilirubina >2 puta od GGN.
Povećanje vrednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom (povećane vrednosti transaminaza ≥3 puta od GGN sa istovremenim povećanjem vrednosti ukupnog bilirubina >2 puta od GGN) prijavljeni su kod primene dimetilfumarata nakon stavljanja leka u promet, a nestali su s prestankom lečenja.
Limfopenija
Većina pacijenata je u placebo kontrolisanim ispitivanjima (>98%) imala uobičajene vrednosti limfocita pre početka lečenja. Nakon lečenja dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio za otprilike 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama uobičajenih vrednosti. Vrednosti broja limfocita <0,5x109/L primećene su kod <1% pacijenata na placebu i kod 6% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Broj limfocita <0,2x109/L primećen je kod 1 pacijenta lečenog dimetilfumaratom i ni kod jednog pacijenta na placebu.
U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim) 41% pacijenata lečenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 2% pacijenata. U grupi pacijenata s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 109/L uz nastavak lečenja.
Takođe, u prospektivnim nekontrolisanim studijama sprovedenim nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji lečenja dimetilfumaratom (n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj ćelija od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) ili ozbiljno (< 0,2 × 109/L) kod do 37 %, odnosno, 6 % pacijenata, dok je broj T ćelija CD8+ češće bio smanjen, kod do 59 % pacijenata s brojem ćelija < 0,2 × 109/L i 25 % pacijenata s
brojem ćelija < 0,1 × 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti s brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN), koji su prekinuli lečenje dimetilfumaratom, su bili pod nadzorom do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
Kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom zabeleženi su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja kod jednog pacijenta, koji je uzimao dimetilfumarat se razvio PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/L tokom 3,5 godine), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja leka u promet došlo je takođe, do pojave PML-a uz prisustvo umerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/L do vrednosti broja limfocita < DGN definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije).
U nekoliko slučajeva PML u kojima su podskupovi T ćelija provereni u vreme dijagnoze PML-a, T ćelije CD8+ bile su smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (< 0,5 x 109/L do vrednosti broja limfocita < DGN). Posledica toga je da je odnos broja ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata smanjen.
Izgleda da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i kod pacijenata s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja dimetilfumarata u promet došlo je kod pacijenata starijih od 50 godina.
Tokom terapije difenilfumaratom prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja, koje je u toku, dimetilfumarat je primalo 1736 pacijenata s multiplom sklerozom, od čega je kod približno njih 5% jedanput ili više puta došlo do pojave herpes zostera. Ova neželjena dejstva u većini slučajeva su po težini bila blaga do umerena. Kod većine pacijenata, uključujući i one kod kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normalnih vrednosti.
Kod većine pacijenata s istim brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U periodu nakon stavljanja leka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se povukla lečenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata s herpes zoster infekcijom nakon stavljanja leka u promet su ograničeni. Međutim, kada je limfopenija prijavljena, većina je pacijenata imala umerenu (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) ili tešku (< 0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) limfopeniju (videti odeljak 4.4).
Izmenjene vrednosti laboratorijskih analiza
U placebo kontrolisanim ispitivanjima izmerene vrednosti ketona u urinu (1+ ili više) bile su veće kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim istraživanjima nisu primećene nepovoljne kliničke posledice.
Koncentracije 1,25-dihidroksivitamina D smanjivali su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početak bila je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećane su kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početak bila je 29% odnosno 15%).
Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u uobičajenom rasponu.
Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženo je tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija
U 96-nedeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji kontrolisanoj poredbenim lekom kod pedijatrijskih pacijenata s RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina (120 mg dvaput na dan tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta na dan tokom preostalog perioda lečenja; populacija u ispitivanju, n = 78), bezbednosni profil pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onome prethodno uočenom kod odraslih pacijenata.
Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Zbog toga se ne može isključiti doprinos dizajna kliničkog ispitivanja na razlike u broju neželjenih reakcija između pedijatrijske i odrasle populacije.
U odnosu na populaciju odraslih, u pedijatrijskoj su populaciji su češće registrovane (≥ 10%) sledeće neželjene reakcije:
-
glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 36% pacijenata lečenih interferonom beta-1a;
-
gastrointestinalni poremećaji prijavljeni su kod 74% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće neželjene reakcije prijavljene uz primenu difenilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje;
-
respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 11% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su bili najčešće prijavljeni kod dimetilfumarata;
-
dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata lečenih difenilfumaratom u odnosu na 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.
U maloj 24-nedeljnoj otvorenoj nekontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata s relapsno- remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta na dan tokom 7 dana, zatim 240 mg dva puta na dan tokom preostalog perioda lečenja lečenja; populacija na kojoj je procenjivana bezbednost, n=22), nakon koje je usledio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta na dan; populacija na kojoj se procjenjivala bezbednost n=20), bezbednosni profil je bio sličan onome kod odraslih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim profilom neželjenih reakcija dimetilfumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se da se suportivna terapija simptoma započne kako je klinički indikovano.
Farmakološki podaci - Dimerat 120mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi
ATC šifra: L04AX07 Mehanizam delovanja
Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko delovanje kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja ukazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno putem aktivacije signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamska dejstva
Dejstva na imunski sistem
U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunih ćelija i posledično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede. U fazi 3 ispitivanja kod pacijenata s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon lečenja dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za otprilike 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U navedenim ispitivanjima kod pacijenata koji su prekinuli lečenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 ćelija/mm3) kontrolisan je broj limfocita do povratka na DNG.
Na slici 1. prikazan je udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije procenjenih da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a pre prekida lečenja dimetilfumaratom. Procenjeni udeo pacijenata s blagom, umerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1, 2. i 3, uz 95%-tne intervale pouzdanosti.
Standardna greška Kaplan-Meier procene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udeo pacijenata kod kojih se broj limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 DGN u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)
Broj pacijenata s ABL-om oporavljenim do DGN-e
Broj pacijenata pod rizikomRBL: ABL < 500 ćelija/mm3
RBL: ABL od ≥ 500 do < 800 ćelija/mm3 RBL: ABL od ≥ 800 do < 910 ćelija/mm3
Nedelje
18 6 4
124 33 17
86 12 4
RBL - Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) ABL – Apsolutni broj limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count, ALC)
Tabela 1. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, blaga limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata s blagom limfopenijoma koji su pod rizikom | Početak N=86 | 12. nedelja N=12 | 24. nedelja N=4 |
| Udeo pacijenata koji je dostigao | 0,81 | 0,90 | |
| DGN (95% CI) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Pacijenti s ABL < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.
Tabela 2. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, umerena limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata s umerenomlimfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN=124 | 12. nedeljaN=33 | 24. nedeljaN=17 |
| Udeo pacijenata koji je dostigao | 0,57 | 0,70 | |
| DGN (95% CI) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Pacijenti s ABL < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.
Tabela 3. Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da će dostići DGN, teška limfopenija prema vrednostima na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom
| Broj pacijenata s blagomlimfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN=18 | 12. nedeljaN=6 | 24. nedeljaN=4 |
| Udeo pacijenata koji je dostigao | 0,43 | 0,62 | |
| DGN (95% CI) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Pacijenti s ABL < 500 ćelija/mm3 pri RBL, izuzev pacijenata s produženom teškom limfopenijom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Sprovedene su dve, dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (DEFINE sprovedena kod 1234 pacijenta i CONFIRM sprovedean kod 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja.
Efikasnost (videti tabelu u nastavku) i bezbednost prikazane su kod pacijenata sa proširenom skalom statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5, koji su doživeli najmanje 1 recidiv tokom godine pre randomizacije, ili su u roku od 6 nedelja nakon randomizacije snimali magnetnu rezonancu (MR) mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju.
Studija CONFIRM je bila slepa za ocenjivača (tj. lekar/ispitivač koji procenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj grupi pacijent pripada) i uključivala je za poređenje referentni lek glatiramer acetat.
U studiji DEFINE pacijenti su imali sledeće medijane vrednosti osnovnih parametara: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo odobreno lečenje za MS. U MR grupi 36% pacijenata koji su uključeni u ispitivanje imalo je Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 1,4).
U studiji CONFIRM pacijenti su imali sedeće medijane vrednosti osnovnih parametara: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo je EDSS bodova > 3,5, 32
% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno lečenje za MS. U MR grupi 45% pacijenata koji su uključeni u ispitivanje imalo je Gd + lezije na početku (srednja vrednost broja Gd + lezija 2,4).
U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni dimetilfumaratom su imali klinički i statistički značajno smanjenje udela pacijenata sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar praćenja studije DEFINE) i učestalost relapsa u toku 2 godine (primarni parametar praćenja studije CONFIRM).
Godišnja stopa relapsa za glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), što je u skladu sa odobrenim informacijama propisivanja.
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetilfumarat 240 mgdva puta dnevno | Placebo | Dimetilfumarat 240 mgdva puta dnevno | Glatiramer acetat | |
| Klinički parametri paćenjaa | |||||
| Broj pacijenata | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Godišnja stopa relapsa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Odnos stopa (95% CI) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Udeo u relapsu | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Udeo progresije onesposobljenosti potvrđeno nakon 12nedelja | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Udeo progresije onesposobljenostipotvrđeno nakon 24 nedelja | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Parametri praćenja snimanjem MRb | |||||
| Broj ispitanika | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Srednja vrednost (medijana) broja novih ili novo proširenih T2 lezijatokom 2 godine | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Odnos srednje vrednosti lezija (95% CI) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Srednja vrednost(medijana) broja Gd lezija nakon 2 godine | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Odnos verovatnoće (95% CI) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24, 0,65) | ||
| Srednja vrednost (medijan) broja novih hipointenzivnihT1 lezija tokom 2 godine | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Odnos srednje vrednosti lezija (95% CI) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30, 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aSve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat); bMR analiza je koristila MR kohortu
*P-vrednost < 0,05; **P-vrednost < 0,01; ***P-vrednost < 0,0001; #nema statističkog značaja
1736 izabranih pacijenata RRMS-om iz pivot studija (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je procena dugoročne bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata s RRMS-om. Od 1736 pacijenata prosečno je polovina njih (909, 52%) bilo lečeno 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano kroz sva 3 ispitivanja lečen dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249 pacijenata, koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo terapiju 240 mg dva puta na dan.
Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno lečeni su do 12 godina.
Tokom ENDORSE studije, više od polovine pacijenata lečenih dimetilfumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata, kontinuirano lečenih dva puta dnevno kroz 3 ispitivanja, prilagođena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,244) u studijama DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95%-tni CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod pacijenata, koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u studijama DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSE.
U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mereno 6-mesečnom održavanjem progresije onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sve tri studije pokazuju da
pacijenti lečeni dimetilfumaratom imaju stalne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blago povećanje prosečnih EDSS bodova kroz celo ispitivanje ENDORSE. MR procene do 6 godina, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da većina pacijenata (otprilike 90%) nema Gd+ lezija. Tokom perioda od 6 godina, godišnje prilagođen prosečan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostaje mali.
Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:
U studijama DEFINE i CONFIRM zabeležen je dosledan efekat lečenja relapsa u podgrupi pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti, dok efekat u periodu do 3 meseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa velikom aktivnošću je definisana kao što sledi:
-
Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na mozga ustanovljeno snimanjem MR (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,
-
Pacijenti koji nisu odgovorili na potpunu i odgovarajuću terapiju (najmanje godinu dana lečenja) beta- interferonom, nakon što su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj delu ustanovljeno snimanjem MR ili najmanje 1 Gd- pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbednost dimetilfumarata kod pedijatrijskih pacijenata s RRMS-om procenjene su u randomizovanoj, otvorenoj studiji kontrolisanoj poredbenim lekom (interferon beta-1a) na poredbenim grupama pacijenata s RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina. Sto pedeset pacijenata bilo je randomizovano tako da su tokom 96 nedelja primali dimetilfumarat (240 mg dva puta na dan, peroralno) ili interferon beta-1a (30 mikrograma intramuskularno jednom nedeljno). Primarni parametar praćenja bilo je udeo pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima u 96. nedelji.
Glavni sekundarni parametar praćenja bio je broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimcima mozga u 96. nedelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarni parametar praćenja nije bilo unapred planirane potvrde hipoteze.
Udeo pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR snimcima u 96. nedelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u grupi koja je primala dimetilfumarat u odnosu na 2,8% u grupi koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u 96. nedelji u odnosu na početni broj, prilagođeno za broj T2 lezija na početku i uzrast (ITT populacija, ali bez pacijenata kojima nije urađeno snimanje MR) bila je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.
Do kraja 96-nedeljnog otvorenog ispitivanja, verovatnoća kliničkog relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetilfumarat i 48% u grupi koja je primala interferon beta-1a.
Sigurnosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina do manje od 18 godina) koji su lečeni dimetilfumaratom kvalitativno je uporediv s onim prethodno zabeleženim kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).
Oralno primenjeni dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene gastrorezistentnih kapsula dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene s koncentracijama monometilfumarata u plazmi.
Farmakokinetički podaci su dobijeni kod pacijenata s multiplom sklerozom i kod zdravih dobrovoljaca.
Resorpcija
Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. S obzirom da lek Dimerat gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži granule koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su pacijenti sa multiplom sklerozom uzimali lek jačine 240 mg dva puta dnevno uz obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bio 1,72 mg/L, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod pacijenata sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, kao deo rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne akumulacije izloženosti, doprinoseći
povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbednosnih implikacija.
Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lek Dimerat treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na crvenilo uz osećaj vrućine ili gastrointestinalne neželjene događaje (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Prividni volumen raspodele nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezivanje monometilfumarata na proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.
Biotransformacija
Kod ljudi, dimetilfumarat se u velikoj meri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Pre nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP)
sistema. Ispitivanje jednokratne doze od 240 mg radioaktivno obeleženog 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.
Eliminacija
Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.
Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapeutskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog leka ili monometilfumarata.
Linearnost
Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa sa jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Na osnovu rezultata analize varijanse (eng. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema vrednosti Cmax i PIK) kod pacijenata sa relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS), ali ne utiče na mere bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim ispitivanjima.
Pol i životna dob nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starih 65 i više godina nije ispitivana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg dva puta na dan bio je procenjen u malom otvorenom nekontrolisanom ispitivanju pacijenata s RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno registrovanoj kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/L; PIK0-12h: 3,62 ± 1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnoj dnevnoj vrednosti PIK od 7,24 h.mg/L).
Oštećenje bubrega
Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da esteraze metabolizuju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem jetre nije sprovedena.
Farmaceutski podaci - Dimerat 120mg
Sadržaj kapsule Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum stearil fumarat
Metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% Talk
Trietilcitrat Polisorbat 80
Glicerolmonostearat 40-55
Sastav omotača kapsule Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Brilliant Blue FCF (E133)
Sastav mastila za štampu Šelak glazura
Gvožđe-oksid, crni (E172) Propilen glikol (E1520)
Amonijum-hidroksid 28%
Dimerat, 120 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde:
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.
Lek Dimerat, 240 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde:
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC/PVDC blister. Jedan blister sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 gastrorezistentnih, tvrdih kapsula (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek