Alunbrig 180mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Alunbrig 180mg
Lek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nisu lečeni ALK inhibitorima.
Lek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno lečenih krizotinibom.
Lečenje lekom Alunbrig mora započeti i nadzirati lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.
ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat pre početka lečenja lekom Alunbrig. Za odabir pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om neophodan je validirani ALK test (videti odeljak 5.1). Testiranje za ALK pozitivni NSCLC se mora sprovoditi u laboratoriji koja je dokazano stručna u korišćenju odabrane tehnologije ispitivanja.
Doziranje
Preporučena početna doza leka Alunbrig je 90 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 180 mg jedanput dnevno.
Ako se uzimanje leka Alunbrig prekine na 14 dana ili duže zbog razloga koji nisu u vezi sa neželjenim dejstvima, lečenje treba nastaviti sa 90 mg jedanput dnevno tokom 7 dana pre povećanja na prethodno podnošljivu dozu.
Ako pacijent propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne sme primeniti dodatnu dozu, već sledeću dozu treba uzeti u planirano vreme.
Lečenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.
Prilagođavanje doze
Na osnovu bezbednosti i podnošljivosti leka za pojedinog pacijenta, može biti potrebno privremeno prekinuti primenu i/ili smanjiti dozu.
U tabeli 1 prikazani su nivoi smanjenja doze leka Alunbrig.
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze leka Alunbrig
| Doza | Nivoi smanjenja doze | ||
| Prvi | Drugi | Treći | |
| 90 mg jedanput dnevno (prvih 7 dana) | smanjiti na 60 mg jedanput dnevno | trajno prekinuti | nije primenjivo |
| 180 mg jedanput dnevno | smanjiti na 120 mg jedanput dnevno | smanjiti na 90 mg jedanput dnevno | smanjiti na 60 mg jedanput dnevno |
Lečenje lekom Alunbrig treba trajno prekinuti ako pacijent ne može da toleriše dozu od 60 mg jedanput dnevno.
Preporuke za prilagođavanje doze leka Alunbrig radi zbrinjavanja neželjenih reakcija sažete su u Tabeli 2.
Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze leka Alunbrig usled neželjenih reakcija
| Neželjena reakcija | Težina* | Prilagođavanje doze |
| Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis | 1. stepen | |
| 2. stepen | ||
| 3. ili 4. stepen | ||
| Hipertenzija | Hipertenzija 3. stepena (SKP ≥ 160 mmHg ili DKP ≥ 100 mmHg, indikovana medicinska intervencija, više od jednog antihipertenziva ili indikovana intenzivnija terapijanego što je ranije korišćena) | 140 mmHg i DKP < 90 mmHg) i zatim nastaviti lečenje istom dozom. |
| Hipertenzija 4. stepena (posledice opasne po život, indikovana hitna intervencija) | 140 mmHg i DKP < 90 mmHg) i zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 ili trajno prekinuti lečenje. | |
| Bradikardija (srčana frekvencija niža od 60 otkucaja u minutu) | Simptomatska bradikardija |
-
Ako se događaj javi tokom prvih 7 dana lečenja, uzimanje leka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti istom dozom i ne povećavati je na 180 mg jedanput dnevno.
-
Ako se IBP/pneumonitis javi nakon prvih 7 dana lečenja, uzimanje leka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti istom dozom.
-
Ako se IBP/pneumonitis ponovno javi, lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
-
Ako se IBP/pneumonitis javi tokom prvih 7 dana lečenja, uzimanje leka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom opisanom u Tabeli 1 i ne povećavati je na 180 mg jedanput dnevno.
-
Ako se IBP/pneumonitis javi nakon prvih 7 dana lečenja, uzimanje leka Alunbrig treba prekinuti do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom opisanom u Tabeli 1.
-
Ako se IBP/pneumonitis ponovno javi, lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
-
Lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig dok se hipertenzija ne vrati do stepena ≤ 1 (SKP <
-
Ako se vrati hipertenzija 3. stepena potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig dok se hipertenzija ne vrati na stepen ≤ 1, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 ili ga trajno prekinuti.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig dok se hipertenzija ne vrati do stepena ≤ 1 (SKP <
-
Ako se vrati hipertenzija 4. stepena, lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije u mirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti.
-
Ako se identifikuje da se istovremeno primenjuje lek za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju i prekine se njegova primena ili mu se prilagodi doza, uzimanje leka Alunbrig treba nastaviti u istoj dozi nakon oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije u mirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti.
-
Ako se ne identifikuje da se istovremeno primenjuje lek za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju ili
| Neželjena reakcija | Težina* | Prilagođavanje doze |
| ako se ne prekine primena lekova koji se istovremeno upotrebljavaju i doprinose pojavi bradikardije niti im se izmeni doza, lečenje lekom Alunbrig treba nastaviti sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 nakon oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije umirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti,. | ||
| Bradikardija sa životnougrožavajućim posledicama, indikovana hitna intervencija | lekom Alunbrig treba nastaviti sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 nakon oporavka do asimptomatske bradikardije ili postizanja srčane frekvencije u mirovanju od 60 ili više otkucaja u minuti, uz učestali nadzor kako je klinički indikovano. | |
| Porast vrednostiCPK | Porast vrednosti CPK 3.ili 4. stepena (> 5,0 × GGN) sa mišićnim bolom ili slabosti stepena ≥ 2 | nastaviti lečenje u istoj dozi. |
| Porast vrednostilipaze ili amilaze | Porast vrednosti lipazeili amilaze 3. stepena (> 2,0 × GGN) | |
| Porast vrednosti lipazeili amilaze 4. stepena (> 5,0 x GGN) | ||
| Hepatotoksičnost | Porast vrednosti alaninaminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)≥ 3. stepena (> 5,0 × GGN) sa bilirubinom≤ 2 × GGN | sledećom manjom dozom prema Tabela 1. |
| Porast vrednosti ALT-aili AST-a ≥ 2. stepena (>3 × GGN) uz |
-
Ako se identifikuje da se istovremeno primenjuje lek koji doprinosi stanju (bradikardiji) i prekine se njegova primena ili mu se prilagodi doza, lečenje
-
Lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti ako se ne identifikuje istovremeno primenjivani lek koji doprinosi stanju (bradikardiji).
-
U slučaju pojave recidiva, lečenje lekom Alunbrig treba trajno prekinuti.
-
Potrebno je prekinuti primenu leka Alunbrig do oporavka na stepen ≤ 1 (≤ 2,5 × GGN) porasta vrednosti CPK ili na početnu vrednost, a zatim
-
Ako se vrati porast vrednosti CPK 3. ili 4. stepena sa mišićnim bolom ili slabosti stepena ≥ 2, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na porast vrednosti CPK stepen ≤ 1 (≤ 2,5 × GGN) ili na početnu vrednost, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na početnu vrednost, a zatim nastaviti lečenje u istoj dozi.
-
Ako se vrati porast vrednosti lipaze ili amilaze 3. stepena, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na početnu vrednost, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN), a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na početne vrednosti ili manje od ili vrednosti jednake 3 × GGN i zatim nastaviti lečenje
-
Lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti
| Neželjena reakcija | Težina* | Prilagođavanje doze |
| istovremeno povećanje vrednosti ukupnog bilirubina > 2 × GGN u odsustvu holestaze ilihemolize | ||
| Hiperglikemija | Za 3. stepen (više od250 mg/dL ili 13,9 mmol/L) ili viši | hiperglikemije.Nakon oporavka, lečenje lekom Alunbrig se može nastaviti sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 ili se može trajno prekinuti lečenje ovim lekom. |
| Poremećaj vida | 2. ili 3. stepen | |
| 4. stepen | ||
| Druge neželjenereakcije | 3. stepen | sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 ili ga trajno prekinuti. |
| 4. stepen | ||
| CPK = kreatin fosfokinaza; DKP = dijastolini krvni pritisak; SKP = sistolni krvni pritisak; GGN = gornjagranica normale | ||
-
Ako se odgovarajuća kontrola hiperglikemije ne može postići optimalnim medicinskim zbrinjavanjem, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do postizanja odgovarajuće kontrole
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na 1. stepen ili početno stanje, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1.
-
Lečenje lekom Alunbrig se mora trajno prekinuti.
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje istom dozom.
-
Ako se ponovi neželjena reakcija 3. stepena, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje
-
Potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1.
-
Ako se ponovi neželjeni događaj 4. stepena, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig do oporavka na početno stanje, a zatim nastaviti lečenje sledećom manjom dozom prema Tabeli 1 ili ga trajno prekinuti.
*Stepenovanje na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE v4).
Posebne populacije
Starije osobe
Ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti leka Alunbrig kod pacijenata od 65 godina života i više ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.8). Nema dostupnih podataka kod pacijenata starijih od 85 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Alunbrig kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a zatim 120 mg jedanput dnevno (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze leka Alunbrig. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a zatim 90 mg jedanput dnevno (videti odeljak 5.2). Pacijente sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedelji (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Alunbrig je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati cele, sa vodom. Lek Alunbrig se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ih treba izbegavati (videti odeljak 4.5).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Neželjene reakcije na plućima
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig mogu se pojaviti teške, po život opasne i neželjene reakcije na plućima sa smrtnim ishodom, uključujući one sa simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis (videti odeljak 4.8).
Većina neželjenih reakcija na plućima uočena je tokom prvih 7 dana lečenja. Neželjene reakcije 1-2. stepena na plućima su se povukle sa prekidom lečenja ili prilagođavanjem doze. Stariji uzrast i kraće razdoblje (kraće od 7 dana) između poslednje doze krizotiniba i prve doze leka Alunbrig bili su svaki za sebe povezan sa povećanom stopom neželjenih reakcija na plućima. Te faktore treba uzeti u obzir pri početku lečenja lekom Alunbrig. Pacijenti sa anamnezom IBP ili pneumonitisa izazvanog lekom bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja.
Neki pacijenti su dobili pneumonitis kasnije tokom lečenja lekom Alunbrig.
Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog pojave novih ili pogoršanih respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedelji lečenja. Znakove pneumonitisa treba odmah ispitati kod svih pacijenata sa pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na pneumonitis, uzimanje sledeće doze leka Alunbrig treba odložiti, a pacijente ispitati radi ocene drugih uzroka simptoma (npr. plućna embolija, progresija tumora i infektivno zapaljenje pluća). Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Hipertenzija
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javila se hipertenzija (videti odeljak 4.8).
Tokom lečenja lekom Alunbrig mora se redovno pratiti krvni pritisak. Hipertenziju treba lečiti prema standardnim smernicama kako bi se kontrolisao krvni pritisak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju ako se kod pacijenta ne može izbeći istovremena upotreba leka za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije (≥ 3. stepena), primenu leka Alunbrig treba prekinuti dok se hipertenzija ne vrati do 1. stepena ili početne vrednosti. Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Bradikardija
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javila se bradikardija (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kad se lek Alunbrig primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni pritisak se moraju redovno pratiti.
Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primenu leka Alunbrig i proceniti da li se istovremeno primenjuju lekovi za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je
odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2). U slučaju bradikardije opasne po život, ako se ne identifikuje istovremena primena leka koji doprinosi bradikardiji, ili u slučaju ponovne pojave, potrebno je prekinuti lečenje lekom Alunbrig (videti odeljak 4.2).
Poremećaj vida
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javile su se neželjene reakcije koje dovode do poremećaja vida (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršanje teških simptoma poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procenu i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).
Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK)
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javilo se povećanje vrednosti CPK (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da prijave sve neobjašnjive bolove u mišićima, osetljivost ili slabost. Vrednosti CPK moraju se redovno pratiti za vreme lečenja lekom Alunbrig. U zavisnosti od težine porasta vrednosti CPK i ako je ona povezana sa bolovima u mišićima ili slabošću, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig, i odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Povećanje vrednosti enzima pankreasa
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig došlo je do povećanja vrednosti enzima amilaze i lipaze (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Alunbrig treba redovno pratiti vrednosti enzima lipaze i amilaze. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig, ili na odgovarajući način prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig prijavljeno je povećanje vrednosti enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT)) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Pre početka lečenja lekom Alunbrig, a zatim svake 2 nedelje tokom prva 3 meseca lečenja, potrebno je pratiti funkciju jetre, uključujući vrednosti AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je potrebno periodično praćenje. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primenu leka, ili na odgovarajući način prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).
Hiperglikemija
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u serumu. Pre početka lečenja lekom Alunbrig potrebno je odrediti koncentraciju glukoze u serumu natašte i nakon toga je periodično pratiti. Po potrebi, treba započeti ili optimizovati antihiperglikemijsko lečenje. Ako se optimalnim terapijskim merama ne može postići odgovarajuća kontrola glikemije, primenu leka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti smanjenje doze kako je opisano u Tabeli 1 ili lečenje lekom Alunbrig treba trajno prekinuti.
Interakcije sa drugim lekovima
Istovremenu primenu leka Alunbrig sa snažnim inhibitorima CYP3A treba izbegavati. Ako nije moguće izbeći istovremenu primenu sa snažnim inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu leka Alunbrig sa 180 mg na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida lečenja snažnim inhibitorom CYP3A, lečenje lekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva pre početka lečenja snažnim inhibitorom CYP3A. Istovremenu primenu leka Alunbrig sa snažnim i umerenim induktorima CYP3A treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko se istovremena primena sa umerenim induktorima CYP3A ne može izbeći, doza leka Alunbrig se može povećati u koracima od 30 mg nakon 7 dana lečenja sa trenutnom dozom leka Alunbrig koja se podnosi, do maksimalno dvostruke doze leka Alunbrig koja se podnosila pre uvođenja umerenog induktora CYP3A.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javila se fotosenzitivnost na sunčevu svetlost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da izbegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom uzimanja leka Alunbrig i najmanje 5 dana nakon prekida lečenja. Pacijente treba savetovati da na otvorenom nose šešir i zaštitnu odeću, kao i da koriste kremu za sunčanje koja štiti od širokog spektra ultraljubičastih talasa A (UVA)/ ultraljubičastih talasa B (UVB) i balzam za usne (SPF ≥ 30) za zaštitu od mogućih opekotina od sunca. Za teške reakcije fotosenzitivnosti
(≥ stepen 3), lek Alunbrig treba obustaviti do oporavka. Dozu je potrebno prilagoditi (videti odeljak 4.2).
Plodnost
Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu nehormonsku kontracepciju za vreme lečenja lekom Alunbrig i tokom najmanje 4 meseca nakon poslednje doze. Muškarce čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme lečenja i tokom najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig (videti odeljak 4.6).
Laktoza
Lek Alunbrig sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristi ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Lekovi koji mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi
Inhibitori CYP3A
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke doze itrakonazola od 200 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg povisila je Cmax brigatiniba za 21 %, vrednosti PIK0-INF za 101% (dvostruko) i PIK0-120 za 82 % (< dvostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primenjenu samu. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike (npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr. ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbeći istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A, dozu leka Alunbrig treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na 60 mg). Nakon prekida lečenja snažnim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti lečenje lekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva pre početka lečenja snažnim inhibitorom CYP3A.
Umereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati vrednost PIK brigatiniba za približno 40%, zasnovano na simulacijama iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju leka Alunbrig i umerenih inhibitora CYP3A nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijente bi trebalo pažljivo nadzirati kad se lek Alunbrig daje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta takođe može povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ga treba izbegavati (videti odeljak 4.2).
Inhibitori CYP2C8
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke doze gemfibrozila od 600 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 41%, vrednosti PIK0-INF za 12 % i PIK0-120 za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primenjenu samu. Dejstvo gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba nije klinički značajano, a osnovni mehanizam smanjene izloženosti brigatinibu nije poznat. Tokom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP2C8 nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori P-gp i BCRP
Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok stepen rastvorljivosti i visok stepen permeabilnosti, ne očekuje se da će inhibicija P-gp-a i BCRP-a dovesti do klinički značajne promene u sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vreme istovremene primene leka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP- a nije potrebno prilagođavanje doze.
Lekovi koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi
Induktori CYP3A
Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke dnevne doze rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 180 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 60%, PIK0-INF za 80% (petostruko) i PIK0-120 za 80% (petostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 180 mg primenjenu samu. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog rifampicin, karbamezapin, fenitoin, rifabutin, fenobarbital i kantarion.
Umereni induktori CYP3A mogu smanjiti PIK brigatiniba za približno 50%, na osnovu simulacija iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu umerenih induktora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin i nafcilin. Ako nije moguće izbeći istovremenu primenu sa umerenim induktorima CYP3A, doza leka Alunbrig može se povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana lečenja trenutno podnošljivom dozom leka Alunbrig, do najviše dvostruke doze leka Alunbrig koja je bila podnošljiva pre početka davanja umerenog induktora CYP3A. Nakon prekida lečenja umerenim induktorom CYP3A, lečenje lekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva pre početka lečenja umerenim induktorom CYP3A.
Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti pod uticajem brigatiniba
Supstrati CYP3A
In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib induktor CYP3A4. Kod pacijenata sa karcinomom, istovremena primena višestrukih dnevnih doza leka Alunbrig od 180 mg sa jednom peroralnom dozom midazolama od 3 mg, osetljivog supstrata CYP3A, smanjila je Cmax midazolama za 16%, PIK0-INF za 26% i PIK0-last za 30% u odnosu na samu peroralnu dozu midazolama od 3 mg. Brigatinib smanjuje koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A. Prema tome, istovremenu primenu leka Alunbrig sa supstratima CYP3A uske terapijske širine (npr. alfentanil, fentanil, hinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba izbegavati jer njihova efikasnost može biti smanjena.
Lek Alunbrig takođe može indukovati druge enzime i transportere (npr. CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za indukovanje CYP3A (npr. aktiviranje pregnan X receptora).
Supstrati transportera
Istovremena primena brigatiniba sa supstratima P-gp, (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih katjona 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više lekova i toksina 1 (MATE1), i 2K (MATE2K) može povećati njihove koncentracije u plazmi. Potrebno je pacijente pažljivo nadzirati kad se lek Alunbrig daje istovremeno sa supstratima tih transportera sa uskom terapijskom širinom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom periodu koje se leče lekom Alunbrig treba savetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se leče lekom Alunbrig takođe treba savetovati da ne planiraju potomstvo tokom lečenja. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu nehormonsku kontracepciju tokom lečenja i do najmanje 4 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig. Muškarcima čije su partnerke u reproduktivom periodu treba savetovati da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i do najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig.
Trudnoća
Primena leka Alunbrig tokom trudnoće može da izazove oštećenja fetusa. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o primeni leka Alunbrig kod trudnica. Lek Alunbrig ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje. Ako se lek Alunbrig koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni dok uzima ovaj lek, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se lek Alunbrig izlučuje u majčino mleko. Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mleko. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Alunbrig.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o dejstvu leka Alunbrig na plodnost kod ljudi. Na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja, lek Alunbrig može da izazove smanjenje plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.
Lek Alunbrig ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba biti oprezan prilikom upravljaju vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućnosti pojave poremećaja vida, vrtoglavice ili umora kod pacijenata, koji mogu da se jave u periodu primene leka Alunbrig.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (≥ 25%) prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, bile su povećane vrednosti AST, povećane vrednosti CPK, hiperglikemija, povećane vrednosti lipaza, hiperinsulinemija, dijareja, povećane vrednosti ALT, povećanja vrednosti amilaza, anemija, mučnina, umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povećane vrednosti alkalne fosfataze, osip, povećane vrednosti APTT, mijalgija, glavobolja, hipertenzija, smanjen broj belih krvnih ćelija, dispneja, povraćanje.
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥ 2 %) prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim događaja vezanih za progresiju neoplazme, bile su pneumonija, pneumonitis, dispneja i pireksija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje leku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja primenjenim u tri klinička ispitivanja: ispitivanju faze 3 (ALTA 1L) kod pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno lečeni inhibitorom ALK (N = 136), ispitivanju faze 2 (ALTA) kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig sa ALK pozitivnim NSCLC-om koji je prethodno progredirao na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povećanja/proširenja doze kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima (N = 28). U tim ispitivanjima medijana trajanja izloženosti pacijenata leku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, bila je 21,8 meseci.
Prijavljene neželjene reakcije prikazane su u Tabeli 3 i navedene prema klasi sistema organa, preporučenim izrazima i učestalosti. Kategorije učestalosti su veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih reakcija su prikazane prema redosledu učestalosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene reakcije (engl. Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180mg (N = 274)
| Klasa sistema organa | Kategorija učestalosti | Neželjene reakcije† svih stepena | Neželjene reakcije 3. ili 4. stepena |
| Infekcije iinfestacije | Veoma često | Pneumonijaa,bInfekcija gornjeg respiratornog trakta | |
| Često | Pneumonijaa |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | AnemijaSmanjenje broja limfocita Povećanje vrednosti APTT Smanjenje broja belih krvnih ćelijaSmanjenje broja neutrofila | Smanjenje broja limfocita |
| Često | Smanjen broj trombocita | Povećanje vrednosti APTT Anemija | |
| Povremeno | Smanjenje broja neutrofila | ||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Veoma često | HiperglikemijaHiperinsulinemijac Hipofosfatemija Hipomagnezemija Hiperkalcemija Hiponatremija Hipokalemija Smanjenje apetita | |
| Često | HipofosfatemijaHiperglikemija Hiponatremija Hipokalemija Smanjenje apetita | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Insomnija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | GlavoboljadPeriferna neuropatijae Vrtoglavica | |
| Često | Poremećaj pamćenja Disgeuzija | GlavoboljadPeriferna neuropatijae | |
| Povremeno | Vrtoglavica | ||
| Poremećaji oka | Veoma često | Poremećaj vidaf | |
| Često | Poremećaj vidaf | ||
| Kardiološkiporemećaji | Često | BradikardijagProduženje QT intervala na elektrokardiogramu TahikardijahPalpitacije | Produženje QT intervala naelektrokardiogramu |
| Povremeno | Bradikardijag | ||
| Vaskularniporemećaji | Veoma često | Hipertenzijai | Hipertenzijai |
| Respiratorni,torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | KašaljDispnejaj | |
| Često | Pneumonitisk | PneumonitiskDispnejaj |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti lipaza DijarejaPovećane vrednosti amilaza MučninaPovraćanjeBol u abdomenulKonstipacija Stomatitism | Povećane vrednosti lipaza |
| Često | Suva usta Dispepsija Flatulencija | Povećane vrednosti amilaza MučninaAbdominalni boll Dijareja | |
| Povremeno | Pankreatitis | PovraćanjeStomatitism Dispepsija Pankreatitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti ASTPovećane vrednosti ALT Povećane vrednosti alkalne fosfataza | |
| Često | Povećane vrednosti laktat dehidrogenaza u krvi Hiperbilirubinemija | Povećane vrednosti ALT Povećane vrednosti AST Povećane vrednosti alkalna fosfataza | |
| Povremeno | Hiperbilirubinemija | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | OsipnPrurituso | |
| Često | Suva kožaReakcija fotosenzitivnosti | OsipnReakcija fotosenzitivnostip | |
| Povremeno | Suva kožaPrurituso | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Povećane vrednosti CPK u krviMijalgijaq Artralgija | Povećane vrednosti CPK u krvi |
| Često | Mišićno-koštani bol u grudima Bol u ekstremitetimaMišićno-koštana ukočenost | ||
| Povremeno | Bol u ekstremitetimaMišićno koštana bol u grudima Mijalgijaq | ||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Veoma često | Povećane vrednosti kreatinina u krvi | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Umorr EdemsPireksija | |
| Često | Nekardiološki bol u grudima Nelagodnost u grudimaBol | Umorr |
| Povremeno | PireksijaEdemsNekardiološki bol u grudima | ||
| Ispitivanja | Često | Povecana koncentracija holesterola u krvitGubitak telesne mase | |
| Povremeno | Gubitak telesne mase | ||
| † Učestalosti za pojmove ND povezanih sa biohemijskim i hematološkim promenama u laboratorijskim nalazima određene su naosnovu učestalosti velikih promena laboratorijskih vrednosti u odnosu na početne vrednostia Uključuje atipičnu pneumoniju, pneumoniju, aspiracijsku pneumoniju, kriptokoknu pneumoniju, infekcije donjeg respiratornog trakta, virusne infekcije donjeg respiratornog trakta, infekciju plućab Uključuje događaje 5. petog stepenac Stepen nije primenjivd Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju, nelagodu u glavi, migrenu, tenzijsku glavoboljue Uključuje paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, disesteziju, hiperesteziju, hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, perifernu motornu neuropatiju, polineuropatiju, osećaj pečenja, postherpesnu neuralgijuf Uključuje izmenjenu percepciju dubine vida, kataraktu, stečeno neprepoznavanje boja, diplopiju, glaukom, povišen intraokularnipritisak, makularni edem, fotofobiju, fotopsiju, edem retine, zamagljen vid, smanjenu oštrinu vida, defekt vidnog polja, oštećenje vida, odvajanje staklastog tela, leteće mušice u vidnom polju, amaurosis fugaxg Uključuje bradikardiju, sinusnu bradikardijuh Uključuje sinusnu tahikardiju, tahikardiju, atrijalnu tahikardiju, povećanu srčanu frekvencijui Uključuje povišen krvni pritisak, dijastolnu hipertenziju, hipertenziju, sistolnu hipertenzijuj Uključuje dispneju, dispneju pri naporuk Uključuje intersticijsku bolest plućna, pneumonitisl Uključuje nelagodu u abdomenu, distenziju abdomena, bol u abdomenu, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu abdomena, nelagodu u epigastrijumum Uključuje aftozni stomatitis, stomatitis, aftozni ulkus, ulceracije u usnoj duplji, mukozne lezije usne dupljen Uključuje akneiformni dermatitis, eritem, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, generalizovani eritem, folikularni osip, urtikariju, erupciju leka, toksičnu erupciju kožeo Uključuje pruritus, alergijski pruritus, generalizovani pruritus, genitalni pruritus, vulvovaginalni pruritusp Uključuje reakciju fotosenzitivnosti, polimorfne lake erupcije, solarni dermatitisq Uključuje mišićno-koštanu bol, mialgiju, spazam mišića, zategnutost mišića, trzanje mišića, mišićno-koštanu nelagodur Uključuje asteniju, umors Uključuje edem očnog kapka, edem lica, periferni edem, periorbitalni edem, oticanje lica, generalizovani edem, periferno oticanje angioedem, oticanje usana, periorbitalno oticanje, oticanje kože, oticanje kapakat Uključujući povećanu koncentraciju holesterola, hiperholesterolemija | |||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na plućima
U ispitivanju ALTA 1L 2,9% pacijenata imalo je IBP/pneumonitis bilo kog stepena na početku lečenja (u roku od 8 dana), a 2,2% pacijenata imalo je IBP/pneumonitis 3. – 4. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva IBP-a/pneumonitisa. Uz to, 3,7% pacijenata imalo je pneumonitis kasnije u lečenju.
U ispitivanju ALTA, 6,4% pacijenata imalo je na početku lečenja neželjene reakcije na plućima bilo kog stepena, uključujući IBP/pneumonitis, zapaljenje pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijana vremena do pojave: 2 dana); 2,7% pacijenata imalo je neželjene reakcije na plućima 3-4. stepena, a 1 pacijent (0,5%) imao je zapaljenje pluća sa smrtnim ishodom. Zbog neželjenih reakcija na plućima 1-2. stepena, lečenje lekom Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena. Neželjene reakcije na plućima na početku lečenja takođe su se javile u ispitivanju povećanja doze kod pacijenata (N = 137) (Ispitivanje 101), uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom i zapaljenje pluća). Pored toga, 2,3% pacijenata u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis kasnije tokom lečenja, dok su 2 pacijenta imala pneumonitis 3. stepena (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Starije osobe
Neželjeno dejstvo na plućima na početku lečenja prijavljeno je kod 10,1% pacijenata ≥ 65 godina, u poređenju sa 3,1% pacijenata < 65 godina.
Hipertenzija
Hipertenzija je prijavljena kod 30% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo hipertenziju 3. stepena. Doza je zbog hipertenzije smanjena kod 1,5% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg. Srednja vrednost sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska se kod svih pacijenata povećala tokom vremena (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Bradikardija
Bradikardija je prijavljena kod 8,4% pacijenata lečenih lekom Alunbrig sa režimom doziranja 180 mg.
Kod 8,4% pacijenata sa režimom doziranja 180 mg prijavljena je srčana frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Poremećaj vida
Neželjene reakcije poremećaja vida prijavljene su kod 14% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su prijavljene tri neželjene reakcije 3. stepena (1,1%) uključujući makularni edem i kataraktu.
Doza je zbog poremećaja vida smanjena kod dva pacijenta (0,7%) na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Periferna neuropatija
Neželjenu reakciju periferne neuropatije prijavilo je 20% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri posto pacijenata povukle su se sve neželjene reakcije periferne neuropatije. Medijana trajanja periferne neuropatije bila je 6,6 meseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 meseci.
Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK)
U ispitivanjima ALTA 1L i ALTA, povećanje vrednosti CPK prijavljeno je kod 64% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećane vrednosti CPK 3.-4. stepena bila je 18%. Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti CPK bila je 28 dana.
Doza je zbog povećanja vrednosti CPK smanjena kod 10% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Povećane vrednosti enzima pankreasa
Povećanje vrednosti amilaze i lipaze prijavljene su kod 47% odnosno 54% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećanja nivoa 3. i 4. Stepena bila je 7,7% za amilazu i
15% za lipazu.
Medijana vremena za pojavu povećane vrednosti amilaze i lipaze bila je 16 dana, odnosno 29 dana.
Doza je zbog povećanja vrednosti lipaze i amilaze smanjena kod 4,7%, odnosno 2,9% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Povećane vrednosti enzima jetre
Prijavljeno je povećanje vrednosti ALT i AST kod 49% odnosno 68% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencije povećanja nivoa 3. i 4. Stepena, bile su 4,7% za vrednosti ALT, odnosno 3,6 % za vrednosti AST.
Doza je zbog porasta ALT-a i AST-a smanjena kod 0,7% i 1,1% pacijenata u režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Hiperglikemija
Šezdeset i jedan posto pacijenata imalo je hiperglikemiju. Kod 6,6% pacijenata javila se hiperglikemija 3. Stepena.
Ni kod jednog pacijenata doza nije smanjena zbog hiperglikemije.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Zbirna analiza podataka iz sedam kliničkih ispitivanja sa ukupno 804 pacijenata koji su lečeni lekom Alunbrig u različitim režimima doziranja, pokazala je da su fotosenzitivnost i fotodermatoza zabeležene kod 5,8% pacijenata, i Stepen 3-4 se javio kod 0,7% pacijenata. Doza je smanjena kod 0,4% pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema specifičnog antidota za predoziranje lekom Alunbrig. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo nadzirati zbog neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) i pružiti mu odgovarajuću suportivnu negu.
Farmakološki podaci - Alunbrig 180mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01ED04 Mehanizam dejstva
Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji deluje na enzim ALK (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK), c- ros onkogen 1(ROS1) i receptor insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu fosforilaciju signalnog proteina STAT3
nishodne kaskade.
Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta kod miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost ćelija koje eksprimiraju mutirane oblike EML4- ALK povezane sa rezistencijom na inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.
Elektrofiziologija srca
U Ispitivanju 101, potencijal leka Alunbrig za produženje QT intervala procenjen je kod 123 pacijenta sa uznapredovalim malignim bolestima nakon primene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jedanput dnevno. Maksimalna prosečna promena QTcF (QT korigovan metodom Fridericia) u odnosu na početnu vrednost bila je manja od 10 ms. Analiza QT intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produženje QTc intervala zavisnog o koncentraciji.
Klinička efikasnost i bezbednost
ALTA 1L
Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig procenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L) kod 275 odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno primili terapiju usmerenu na ALK. Uključujući kriterijumi dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim preuređenjem (rearrangement) gena za ALK na osnovu testiranja prema lokalnom standardu zaštite i ECOG funkcionalnog statusa 0 - 2. Pacijenti su mogli prethodno biti lečeni jednim režimom hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni pacijenti sa lečenim ili nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su učestvovati u ispitivanju. Pacijenti sa anamnezom intersticijske plućne bolesti, pneumonitisa povezanog sa lekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (N = 137) ili krizotinib 250 mg peroralno dvaput dnevno (N = 138). Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i prethodnom režimu hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (da, ne).
Pacijentima u grupi lečenih krizotinibom, kod kojih je došlo do progresije bolesti, ponuđen je prelaz u grupu lečenih lekom Alunbrig. Od 121 pacijenta koji su randomizovani u grupi koja je primala krizotinib i prekinuli su lečenje u ispitivanju do konačne analize, 99 (82%) pacijenata primilo je naknadne inhibitore ALK tirozin kinaze. Osamdeset (66%) pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala krizotinib primilo je naknadno lečenje lekom Alunbrig, uključujući 65 (54%) pacijenata koji su prešli u drugu grupu tokom ispitivanja.
Glavna mera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema proceni Slepo nezavisne Komisije za ocenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mere ishoda prema proceni BIRC-a uključuju potvrđenu stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vreme do postizanja odgovora, stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijalni ORR, intrakranijalni PFS i intrakranijalni DOR. Ishodi koje je procenio ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljavanje.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA 1L bile su medijana starosti od 59 godina (raspon od 27 do 89; 32% starosti od 65 i više), 59% belaca i 39% Azijata, 55% žena,
39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% onih ispitanika koji nikada nisu pušili, 93% 4. stadijum bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u CNS-u na početku lečenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27% prethodna hemioterapija. Najčešća mesta ekstratorakalnih metastaza uključuju mozak (30% pacijenata), kosti (31% pacijenata) i jetru (20% pacijenata). Medijana relativnog intenziteta doze bila je 97% za Alunbrig i 99% za krizotinib.
U primarnoj analizi sprovedenoj nakon medijane trajanja praćenja od 11 meseci u grupi koja je dobijala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L postignuta je primarna mera ishoda, odnosno statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni BIRC-a.
Protokolom određena interim analiza sa graničnim datumom 28 juna 2019. sprovedena je uz medijanu trajanja praćenja od 24,9 meseci u grupi lečenoj lekom Alunbrig. Medijana PFS-a prema oceni BIRC-a u ITT populaciji bila je 24 meseca u grupi lečenoj lekom Alunbrig i 11 meseci u grupi lečenoj krizotinibom (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).
U nastavku su prikazani rezultati konačne analize određene protokolom sa datumom poslednjeg kontakta poslednjeg pacijenta 29 januara 2021. sprovedene sa medijanom trajanja praćenja od 40,4 meseca u grupi lečenoj lekom Alunbrig.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)
| Parametri efikasnosti | Alunbrig N = 137 | Krizotinib N = 138 |
| Medijana trajanja praćenja (meseci) a | 40,4(raspon: 0,0 – 52,4) | 15,2(raspon: 0,1 – 51,7) |
| Primarni parametri efikasnosti | ||
| PFS (BIRC) | ||
| Broj pacijenata koji su doživeli događaje, n (%) | 73 (53,3%) | 93 (67,4%) |
| Progresivna bolest, n (%) | 66 (48,2%)b | 88 (63,8%)c |
| Smrt, n (%) | 7 (5,1%) | 5 (3,6%) |
| Medijana (u mesecima) (95% CI) | 24,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1;13,0) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,48 (0,35, 0,66) | |
| P-vrednost testa log-rangd | < 0,0001 | |
| Sekundarni parametri efikasnosti | ||
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (BIRC) | ||
| Ispitanici, n (%) (95% CI) | 102 (74,5%)(66,3; 81,5) | 86 (62,3%)(53,7; 70,4) |
| p-vrednost d,e | 0,0330 | |
| Potpun odgovor,% | 24,1% | 13,0% |
| Delimični odgovor, % | 50,4% | 49,3% |
| Trajanje potvrđenog odgovora (BIRC) | ||
| Medijana (meseci) (95% CI) | 33,2 (22,1; NP) | 13,8 (10,4;22,1) |
| Ukupno preživljavanjef | ||
| Broj događaja, n (%) | 41 (29,9%) | 51 (37,0%) |
| Medijana (u mesecima) (95% CI) | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,22) | |
| P-vrednost testa log-rang d | 0,3311 | |
| Ukupno preživljavanje u 36 meseci | 70,7% | 67,5% |
BIRC = Slepo nezavisna Komisija za procenu; NP = Ne može se proceniti; CI = Interval pouzdanosti
Rezultati u ovoj tabeli predstavljaju konačnu analizu efikasnosti sa zadnjim kontaktom zadnjeg pacijenta 29 januara 2021.
atrajanje praćenja tokom celog ispitivanja
b uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
c uključuje 9 pacijenata sa palijativnom radioterapijom mozga
d Stratifikovano na osnovu prisutnosti metastaza i CNS na početku lečenja i prethodne hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel
e za test Cochran-Mantel-Haenszel
f pacijenti u grupi lečenih krizotinibom kod kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je prelazak na lečenje lekom Alunbrig.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L
Rezultati na ovoj slici zasnovani su na konačnoj analizi efikasnosti sa poslednjim kontaktom poslednjeg pacijenta 29. januara 2021.
BIRC-ova procena intrakranijalne efikasnosti prema kriterijima RECIST v1.1 kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na mozgu i pacijenata sa merljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najdužem prečniku) na početku lečenja sažeta je u Tabeli 5.
Tabela 5: BIRC-ova procena intrakranijalne efikasnosti kod pacijenata u ispitivanju ALTA 1L
| Parametri efikasnosti | Pacijenti sa merljivim metastazama na mozgu na početku lečenja | |
| Alunbrig N = 18 | Krizotinib N = 23 | |
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora | ||
| Ispitanici, n (%) (95% CI) | 14 (77,8%)(52,4; 93,6) | 6 (26,1%)(10,2; 48,4) |
| p-vrednost a,b | 0,0014 | |
| Potpuni odgovor % | 27,8% | 0,0% |
| Delimični odgovor % | 50,0% | 26,1% |
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora c | ||
| Medijana (meseci) (95% CI) | 27,9 (5,7; NP) | 9,2 (3,9; NP) |
| Pacijenti sa bilo kakvim metastazama na mozgu na početku lečenja | ||
| Alunbrig N = 47 | Krizotinib N = 49 | |
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora | ||
| Ispitanici , n (%) (95% CI) | 31 (66,0 %)(50,7; 79,1) | 7 (14,3 %)(5,9; 27,2) |
| p-vrednost a,b | < 0,0001 | |
| Potpuni odgovor (%) | 44,7% | 2,0% |
| Delimični odgovor (%) | 21,3% | 12,2% |
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora c | ||
| Medijana (meseci) (95% CI) | 27,1 (16,9; | 9,2 (3,9; NP) |
| 42,8) | ||
| Intrakranijalna PFSd | ||
| Broj pacijenata koji su doživeli događaje,n (%) | 27 (57,4%) | 35 (71,4%) |
| Progresivna bolest, n (%) | 27 (57,4%) e | 32 (65,3%) f |
| Smrt, n (%) | 0 (0,0%) | 3 (6,1%) |
| Medijana (u mesecima) (95% CI) | 24,0 (12,9;30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0,29 (0,17; 0,51) | |
| p-vrednost testa log-rang | < 0,0001 | |
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti
Rezultati u tabeli su zasnovani na konačnoj analizi efikasnosti sa poslednjim kontaktom poslednjeg pacijenta 29 januara 2021. a Stratifikovano na osnovu postojanja prethodne hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel
b za test Cochran-Mantel-Haenszel
c mereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijalnog odgovora do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u promeru intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura
d mereno od datuma randomizacije do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u prečniku intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalne ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura.
e uključuje 1 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
f uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
ALTA
Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig procenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) kod 222 odrasla pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Kriterijumi za uključenje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim mutacijama preslaganja ALK na osnovu validiranog testa, ECOG funkcionalnog statusa 0- 2, i prethodno lečenih hemioterapijom. Dodatno, su uključeni pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), pod uslovom da su bili neurološki stabilni i nije bilo potrebno povećanje doze kortikosteroida. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa povezanog sa lekom su bili isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali lek Alunbrig 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 90 mg, N=112) ili 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 180 mg, N=110). Medijana trajanja praćenja bila je 22,9 meseci. Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na lečenje krizotinibom (kompletan ili delimičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).
Glavna mera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema proceni ispitivača. Dodatne mere ishoda uključivale su potvrđenu ORR prema oceni Nezavisne ocenjivačke komisije (engl. Independent Review Committee, IRC); vreme do odgovora; preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progresion free survival, PFS); trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR); ukupno preživljavanje; i intrakranijalni ORR i intrakranijalni DOR, prema proceni IRC-a.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA bile su medijana starosti od 54 godine (raspon od 18 do 82; 23% starosti od 65 i više), 67% belaca i 31% Azijata, 57% žena, 36% ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% onih ispitanika koji nikada nisu pušili, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadijum, 97% adenokarcinom i 74% prethodna hemioterapija. Najčešća mesta ekstratorakalnih metastaza uključuju 69% mozak (od kojih je 62% prethodno bilo podvgnuto radioterapiji mozga), 39% kosti i 26% jetru.
Rezultati efikasnosti iz analize ispitivanja vrednosti ALTA sažeto su prikazani u Tabeli 6, a Kaplan – Meier- ova kriva za PFS prema proceni ispitivača prikazana je na Slici 2.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)
| Parametar efikasnosti | Procena ispitivača | IRC procena | ||
| 90 mg režim*N = 112 | 180 mg režim †N = 110 | 90 mg režim*N = 112 | 180 mg režim †N = 110 | |
| Stopa objektivnog odgovora | ||||
| (%) | 46% | 56% | 51% | 56% |
| CI‡ | (35, 57) | (45, 67) | (41, 61) | (47, 66) |
| Vreme do odgovora | ||||
| Medijana (meseci) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Trajanje odgovora | ||||
| Medijana (meseci) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| 95% CI | (9,2;17,7) | (10,2;19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
| Preživljavanje bez progresije | ||||
| Medijana (meseci) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| 95% CI | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
| Ukupno preživljavanje | ||||
| Medijana (meseci) | 29,5 | 34,1 | Nije primenljivo | Nije primenljivo |
| 95% CI | (18,2, NP) | (27,7, NP) | Nije primenljivo | Nije primenljivo |
| 12-mesečna verovatnoća preživljavanja (%) | 70,3% | 80,1% | Nije primenljivo | Nije primenljivo |
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti;
*režim 90 mg jedanput dnevno
†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno
‡Interval pouzdanosti za ORR prema proceni ispitivača je 97,5%, a za ORR prema proceni IRC-a je 95%
Slika 2: Preživljavanje bez progresije prema proceni ispitivača: ITT populacija po lečenoj grupi (ALTA)
Skraćenice: ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat)
Napomena: Preživljenje bez progresije bolesti definisano je kao vreme od početka lečenja do datuma u kojem je prvi put dokazana progresija bolesti ili je došlo do fatalnog ishoda, šta god nastupi ranije.
*režim 90 mg jedanput dnevno
†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno
Procene IRC-a za intrakranijalni ORR i trajanje intrakranijalnog odgovora kod pacijenata u ispitivanju ALTA, sa merljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm na dužem dijametru) na početku lečenja sažeto su prikazane u Tabeli 7.
Tabela 7: Intrakranijalna efikasnost kod pacijenata sa merljivim metastazama na početku lečenja u ispitivanju ALTA
| IRC-procenjeni parametar efikasnosti | Pacijenti sa merljivim metastazama na mozgu napočetku lečenja † | |
| 90 mg režim*(N = 26) | 180 mg režim(N = 18) | |
| Intrakranijalna stopa objektivnog odgovora | ||
| (%) | 50% | 67% |
| 95% CI | (30; 70) | (41; 87) |
| Stopa kontrole intrakranijalne bolesti | ||
| (%) | 85% | 83% |
| 95% CI | (65; 96) | (59; 96) |
| Trajanje intrakranijalnog odgovora‡ | ||
| Medijana (meseci) | 9,4 | 16,6 |
| 95% CI | (3,7; 24, 9) | (3,7, NP) |
%CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti
*režim 90 mg jedanput dnevno
†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno
‡Događaji uključuju progresiju intrakranijalne bolesti (nove lezije, rast promera intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20 % od najniže vrednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijalnih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.
Kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na početku lečenja stopa kontrole intrakranijalne bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2 -86,3) u grupi lečenoj sa 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75 -92,3) u grupi sa 180 mg (N=74).
Ispitivanje 101
U posebnom ispitivanju određivanja doze, 25 pacijenta sa ALK-pozitivnim NSCLC-om sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg leka Alunbrig jedanput dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jedanput dnevno. Među njima, 19 pacijenata imalo je potvrđenu stopu objektivnog odgovora prema proceni ispitivača (76%; 95% CI: 55,91) a medijana trajanja odgovora među tih 19 ispitanika sa odgovorom prema KM proceni bila je 26,1 mesec (95% CI: 7,9, 26,1). KM medijana PFS-a bila je 16,3 meseca (95% CI: 9,2;
NP), a 12 -mesečna verovatnoća ukupnog preživljenja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Alunbrig u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje karcinoma pluća (mikrocelularni i nemikrocelularni) (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).
Resorpcija
U ispitivanju 101, nakon oralne primene jedne doze brigatiniba (30-240 mg) kod pacijenata, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 1-4 sati od primene. Nakon jednokratne doze i u stanju ravnoteže, sistemska izloženost bila je proporcionalna dozi u rasponu od 60-240 mg jedanput dnevno. Umerena akumulacija leka zabeležena je nakon ponovne primene (akumulacioni odnos geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina Cmax brigatiniba u stanju ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg jedanput dnevno bila je 552, odnosno 1452 nanograma/mL, a pripadajuća vrednost PIK0-τ bila je 8165, odnosno 20276 h∙nanograma/mL. Brigatinib je supstrat transportnih proteina P-gp i BCRP.
Kod zdravih ispitanika, obrok sa velikim udelom masti, u poređenju sa primenom natašte, umanjio je Cmax brigatiniba za 13% bez uticaja na vrednost PIK. Brigatinib se može primenjivati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Brigatinib se umereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a vezivanje nije zavisilo od koncentracije. Odnos koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,69. Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije (Vz/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 L, ukazujući na umerenu distribuciju u tkiva.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metaboliše putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj meri putem CYP3A5.
Nakon oralne primene jednokratne doze od 180 mg [14C]brigatiniba zdravim ispitanicima, N-demetilacija i konjugacija sa cisteinom bile su dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno, izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze u obliku nepromenjenog brigatiniba, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno konjugata brigatiniba sa cisteinom. Nepromenjeni brigatinib bio je glavni cirkulišući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123 (3,5%), primarnim metabolitom takođe zapaženim in vitro. Kod pacijenata u stanju ravnoteže, vrednost PIK AP26123 u plazmi iznosio je < 10% izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture ćelija, metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu potentnost nego brigatinib.
Eliminacija
Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog oralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u stanju ravnoteže iznosila je 8,9 L/h, a medijana poluvremena eliminacije iz plazme iznosila je 24 sati.
Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. Kod šestoro zdravih muških ispitanika koji su dobili jednokratnu oralnu dozu od 180 mg [14C]brigatiniba, 65% primenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25% primenjene doze izlučilo se urinom. Nepromenjeni brigatinib predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno urinu, a ostatak su bili metaboliti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika brigatiniba bila je praćena kod zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre (N=9) i pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, N=6), umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B, N=6) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, N=6). Farmakokinetika brigatiniba slična je između zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre, i pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK0-INF za nevezani lek je bila 37% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) u poređenju sa zdravim ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, farmakokinetika brigatiniba slična je kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, vrednost PIK0-INF za nevezani lek bila je 94% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min, N=6) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min, N=8) (videti odeljak 4.2).
Rasa i pol
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i pol nisu imali uticaja na farmakokinetiku brigatiniba.
Starosna dob, telesna masa i koncentracije albumina
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da telesna masa, starosna dob i koncentracija albumina nisu
imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku brigatiniba.
