Lekar koji propisuje lek treba da naznači na receptu dan uzimanja leka.

Lekar koji propisuje lek treba da se uveri da pacijenti razumeju da lek Methotrexat Ebewe (metotreksat) treba da uzimaju samo jednom nedeljno.

Pacijente treba uputiti o važnosti pridržavanja uzimanja leka jednom nedeljno.

Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način, kako bi se prepoznali i procenili bez odlaganja znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo da se daje pod nadzorom lekara ili da lek daje sam lekar koji ima znanja i iskustva u primeni antimetabolitne terapije.

Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, lekar treba detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporučenim merama bezbednosti. Pacijente treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite lekara ako se simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).

Doze koje su veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.

Fertilitet

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, delovanjem na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene, a čini se da su ovi efekti reverzibilni nakon prekida terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne malformacije kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa pacijentkinjama u generativnom dobu o mogućim rizicima usled uticaja leka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). U ne-onkološkim indikacijama, pre početka primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću. Ukoliko se leče polno zrele žene treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje šest meseci nakon prestanka terapije.

Za savet o kontracepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Toksične reakcije na koži: Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijjom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metoreksata.

Preporuke o pregledima i bezbednosnim merama: Pre započinjanja ili ponovnog uvođenja terapije metotreksata nakon perioda odmora: Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita,enzimi jetre, bilirubin,

serumski albumin,rendgenski snimak pluća,funkcija bubrega i ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih šest meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca):

Takođe, uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza. Posebno treba pregledati starije pacijente u kratkim vremenskim intervalima na rane znakove toksičnosti.

Pregled usne duplje i grla zbog promena na sluznici
Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. Supresija hematopoeze uzrokovana metotreksatom može se javiti naglo i u naizgled bezbednim dozama. Bilo kakva nagli pad broja leukocita ili trombocita zahteva trenutni prekid terapije i primenu potpornih mera. Pacijente treba savetovati da prijave bilo kakve znake i simptome koji ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid) treba pažljivo pratiti broj leukocita i trombocita. Tokom duže terapije metotreksatom, treba vršiti biopsije koštane srži.
Funkcionalni testovi jetre: Poseban oprez je neophodan kada se javi toksičnost jetre. Terapiju ne treba ni započinjati ili je treba prekinuti ako se jave ili se tokom terapije razviju bilo kakve promene funkcionalnih testova jetre ili biopsije jetre. Ove promene bi trebalo da se vrate na normalu tokom dve nedelje, nakon čega se terapija može ponovo započeti, po odluci lekara.

Privremeni porast transaminaza dva ili tri puta u odnosu na gornju referentnu vrednost prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Konstantne anomalije enzima jetre, i/ili smanjenja serumskog albumina mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnot. Dijagnostika na osnovu enzima ne omogućava pouzdano predviđanje razvoja hepatotoksičnosti koje se može morfološki ustanoviti, tj. čak i u slučaju normalnih transaminaza, mogu biti prisutne hepatička fibroza koja se može samo histološki identifikovati, a ređe i ciroza jetre.

Nema dokaza koji bi podržali biopsiju jetre u cilju praćenja hepatotoksičnosti u reumatološkim indikacijama. Za pacijente sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre pre i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj meri detektovati hepatotoksičnost. Ova procena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika kao što su prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima jetre, oboljenja jetre u anamnezi, porodična anamneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1,5 g ili više.

U slučaju trajnog porasta vrednosti jetrenih enzima, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Zbog mogućih toksičnih efekata metotreksata na jetru, ne treba uzimati dodatne hematotoksične lekove tokom terapije metotreksatom osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid) potrebno je pažljivo praćenje vrednosti enzima jetre. Isti oprez je neophodan i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, jer se tokom terapije metotreksatom razvila ciroza jetre u izolovanim slučajevima bez povremenog povišenja transaminaza.
Funkcionisanje bubrega treba pratiti funkcionalnim testovima za bubrege i analizom urina.
Ako su vrednosti kreatinina u serumu povišene, treba smanjiti dozu. Ukoliko su vrednosti kreatinina u serumu iznad 2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.
S obzirom da se metotreksat eliminiše uglavnom putem bubrega, povišene koncentracije metotreksata se mogu očekivati u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, koja može dovesti do teških neželjenih reakcija.Visoke doze metotreksat mogu uzrokovati precipitaciju metotreksata ili njegovih metabolita u renalnim tubulima i time dodatno povećati rizik od oštećenja bubrega. Prilikom primene visokih doza metotreksata, preporučuje se da se spreči precipitacija alkalinizacijom urina kako bi se obezbedila obilna diureza.

Učestalije praćenje je neophodno u situacijama kada funkcija bubrega može biti oštećena (npr. kod starijih osoba). Ovo se posebno odnosi na situacije kada se lekovi primenjuju istovremeno, što utiče na eliminaciju metotreksata, uzrokuje oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili koji potencijalno mogu da dovedu do hematopoetskih poremećaja.. Dehidratacija može takođe da pojača toksičnost metotreksata.

Ukoliko su prisutni faktori rizika, kao što su – čak i granično – oštećenje bubrežne funkcije, istovremena pimena nesteroidnih antiflogistika se ne preporučuje. Dehidracija takođe može da potencira toksičnost metotreksata.

Respiratorni sistem:

Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća.

Može nastati akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često povezan sa eozinofilijom u krvi, a zabeleženi su i smrtni ishodi. Simptomi obično uključuju dispneu, kašalj (posebno suvi, neproduktivan kašalj), bol u grudnom košu i groznicu, zbog čega pacijente treba nadzirati prilikom svakog kontrolnog pregleda. Potrebno je obavestiti pacijente o riziku od pneumonitisa i savetovati im da se odmah obrate svom lekaru ako razviju uporan kašalj ili dispneu.

Pored toga, pri primeni metotreksata kod reumatoloških i sa njima povezanim indikacijama zabeležena je plućna alveolarna hemoragija. Ovaj događaj takođe se može povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna laboratorijska ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Primenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa simptomima poremećaja funkcije pluća i treba da se urade temeljna ispitivanja (uključujući rendgenski snimak grudnog koša) kako bi se isključili infekcija i tumori. Ako se sumnja da je bolest pluća izazvana metotreksatom treba započeti lečenje kortikosteroidima i lečenje metotreksatom ne treba ponovo započeti.

Bolesti pluća izazvane metotreksatom nisu uvek bile u potpunosti reverzibilne.

Simptomi poremećaja funkcije pluća zahtevaju brzu dijagnozu i prekid terapije metotreksatom. Bolesti pluća izazvane metotreksatom, poput pneumonitisa, mogu se javiti akutno u bilo koje vreme terapije, nisu uvek bile potpuno reverzibilne i zabeležene su u svim dozama (uključujući male doze od 7,5 mg/nedeljno).

Tokom terapije metotreksatom, može doći do oportunističke infekcije, uključujući pneumocistis carinii pneumonije, koja može imati i smrtni ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir mogućnost pneumocistis carinii pneumonije.

Poseban oprez potreban je kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) zbog moguće aktivacije bolesti.
Metotreksat, zbog svog efekta na imunski sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunskih testova. Ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama.
Kod primene metotreksata u niskoj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma, i u tom slučaju treba obustaviti terapiju metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju.
Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama (treći prostor) kao što su ascites ili pleuralni izliv, produženo je poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme. Pre započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni izliv i ascites.
Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu dovesti do porasta toksičnosti metotreksata zbog povišenih vrednosti leka u krvi. U ovim slučajevima primenu leka treba prekinuti do povlačenja simptoma.

Važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim vrednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primene terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.
Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usled intestinalne perforacije. Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora prekinuti.
Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost metotreksata.
Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje s obzirom da nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 4.2).
Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljeni kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat i ne može se isključiti mogućnost pojave kod ne-onkoloških pacijenata koji su na terapiji metotreksatom.

Metotrexat Ebewe tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim hereditarnim problemom sa intolerancijom na galaktozu, laktoza deficijencija ili malapsorpciju glukoze-galaktoze ne treba da

uzimaju ovaj lek.

Pre primene leka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću.