Budosan® 3mg gastrorezistentna kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Budosan 3mg
-
Kronova bolest
Indukcija remisije kod pacijenata sa blagom do umerenom aktivnom Kronovim bolešću koja zahvata ileum i/ili ascendentni kolon.
-
Mikroskopski kolitis
-
Autoimunski hepatitis.
Doziranje:
Kronova bolest
Indukcija remisije
Preporučena dnevna doza je tri kapsule jednom dnevno ujutru ili jedna kapsula (koja sadrži 3 mg budesonida) 3 puta dnevno (ujutru, popodne i uveče; što odgovara dnevnoj dozi od 9 mg budesonida), ako je to pogodnije za pacijenta.
Trajanje terapije:
Trajanje terapije je generalno 8 nedelja.
Mikroskopski kolitis
Indukcija remisije
Preporučena dnevna doza je tri kapsule jednom dnevno ujutru pre obroka (što odgovara dnevnoj dozi od 9 mg budesonida).
Održavanje remisije
Terapiju održavanja treba započeti samo kod pacijenata kod kojih se često vraćaju simptomi mikroskopskog kolitisa nakon uspešne uvodne terapije. Može se primeniti dozni režim od dve kapsule jednom dnevno ujutru (6 mg budesonida) ili dve kapsule jednom dnevno ujutru naizmenično sa jednom kapsulom dnevno ujutru (što odgovara prosečnoj dnevnoj dozi od 4,5 mg budesonida), prema individualnim zahtevima pacijenta. Treba koristiti najmanju efikasnu dozu.
Trajanje terapije
Trajanje terapije za indukciju remisije generalno iznosi 8 nedelja.
Kod terapije održavanja, efekat terapije treba redovno procenjivati da bi se ocenilo da li je neophodan nastavak terapije, najkasnije 12 meseci nakon započinjanja terapije održavanja. Terapiju održavanja treba produžiti na više od 12 meseci samo ako se smatra da koristi za pojedinačnog pacijenta prevazilaze rizike.
Autoimunski hepatitis
Indukcija remisije
Za indukciju remisije (tj. za normalizovanje povećanih vrednosti enzima jetre), preporučena dnevna doza je jedna kapsula tri puta na dan (ujutru, popodne i uveče; ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 9 mg budesonida).
Održavanje remisije
Nakon postizanja remisije, preporučena dnevna doza je jedna kapsula dva puta na dan (ujutro i uveče, ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 6 mg budesonida).
Ako se za vreme terapije održavanja povećaju vrednosti transaminaza ALT i/ili AST, dozu treba povećati na 3 kapsule dnevno, kao kod indukcije remisije (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 9 mg budesonida).
Kod pacijenata koji podnose azatioprin, za indukciju i održavanje remisije budesonid treba kombinovati sa azatioprinom.
Trajanje terapije
Za indukciju remisije, treba davati ukupnu dnevnu dozu do 9 mg dok se ne postigne remisija. Nakon toga, za održavanje remisije treba davati ukupnu dnevnu dozu od 6 mg budesonida. Terapiju za održavanje remisije kod autoimunskog hepatitisa treba nastaviti još najmanje 24 meseca. Može se prekinuti samo ako se konstantno održava biohemijska remisija i ako nisu prisutni znaci zapaljenja kod biopsije jetre.
Prekid terapije
Terapija lekom Budosan 3 mg se ne sme naglo prekidati, već je potrebno postepeno ukidati (doze za postepeno ukidanje). Preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom 2 nedelje.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nema posebnih preporuka za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Potreban je oprez kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija:
Deca mlađa od 12 godina:
Lek Budosan 3 mg ne sme se primenjivati kod dece mlađe od 12 godina zbog nedovoljno iskustva sa primenom leka u ovoj populaciji, kao i mogućeg povećanog rizika od adrenalne supresije u ovoj populaciji.
Adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina:
Bezbednost i efikasnost leka Budosan 3 mg kod dece uzrasta od 12 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci o primeni leka kod adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) sa Kronovom bolešću ili autoimunskim hepatitisom su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1. Međutim, preporuke za doziranje se ne mogu dati.
Način primene:
Kapsule treba progutati cele, bez žvakanja, sa dosta tečnosti (tj. čašom vode) otprilike pola sata pre obroka. Pacijenti koji imaju poteškoće sa gutanjem kapsula mogu ih otvoriti i popiti gastrorezistentne pelete cele, bez žvakanja, sa dosta tečnosti. Ovaj način primene neće uticati na efikasnost leka Budosan 3 mg.
Lek Budosan se ne sme koristiti kod pacijenata sa:
-
preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.;
-
cirozom jetre.
Koncentracija sistemskih steroida je manja pri lečenju lekom Budosan u odnosu na koncentraciju kod konvencionalne terapije oralnim glukokortikosteroidima. Zato prelazak sa druge glukokortikosteroidne terapije može dovesti do simptoma koji su posledica promene sistemske koncentracije steroida.
Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa tuberkulozom, hipertenzijom, dijabetes melitusom, osteoporozom, peptički ulkusom, glaukomom, kataraktom, kao i kod osoba sa dijabetesom ili glaukomom u porodičnoj anamnezi, ili kod bilo kog drugog stanja kod kog glukokortikosteroidi mogu imati neželjena dejstva.
Terapija ovim lekom nije odgovarajuća kod pacijenta koji imaju Kronovu bolest koja zahvata gornje delove gastrointestinalnog trakta.
Zbog primarnog lokalnog načina delovanja ove supstance, ne mogu se očekivati korisna dejstva kod pacijenata koji imaju ekstraintestinalne simptome (npr. na očima, koži, zglobovima).
Sistemska dejstva glukokortikosteroida mogu da se jave, posebno pri propisivanju velikih doza tokom dužih perioda. Ova dejstava mogu uključivati Cushing-ov sindrom, adrenalnu supresiju, usporen rast, smanjenu mineralnu gustinu kostiju, kataraktu, glaukom i raznovrsna psihijatrijska neželjena dejstva ili ona koja utiču na ponašanje (videti odeljak 4.8).
Infekcije:
Supresija inflamatornog odgovora i imunskog sistema povećava osetljivost na infekcije kao i njihovu težinu. Treba pažljivo razmotriti rizik od pogoršanja bakterijskih, gljivičnih, amebnih i virusnih infekcija tokom terapije glukokortikosteroidima. Klinička slika može da bude atipična i teške infekcije kao što su sepsa i tuberkuloza mogu da budu maskirane i dostignu uznapredovali stadijum pre nego što budu prepoznate.
Varičela:
Na varičelu posebno treba obratiti pažnju jer ova obično blaga bolest može da bude čak i sa smrtnim ishodom kod imunosupresivnih pacijenata. Pacijente koji ovu bolest nisu još preboleli treba savetovati da izbegavaju blizak lični kontakt sa osobama koje imaju varičelu ili herpes zostera i da, ukoliko dođu u kontakt, zatraže hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko je pacijent dete, ovakav savet treba dati roditeljima. Pasivna imunizacija varičela zoster imunoglobulinom (VZIG) je indikovana kod svih neimunizovanih pacijenta koji primaju sistemske glukokortikosteroide ili su ih primali u periodu od prethodna 3 meseca, ukoliko su bili izloženi virusu varičele. Imunizaciju treba sprovesti unutar perioda od 10 dana od izloženosti virusu varičele. Ukoliko je varičela potvrđena, bolest zahteva hitno specijalističko lečenje. Terapiju glukokortikosteroidima ne treba prekidati i može biti potrebno povećanje doze.
Morbili:
Pacijenti sa kompromitovanim imunitetom koji su došli u kontakt sa morbilima treba da prime normalni imunoglobulin što je pre moguće nakon izlaganja.
Vakcine:
Žive vakcine ne treba davati osobama koje dugotrajno primenjuju glukokortikosteroide. Imunski odgovor na druge vrste vakcina može da bude umanjen.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Na osnovu iskustva kod pacijenata sa poznim stadijumom primarne bilijarne ciroze (PBC) sa cirozom jetre, kod svih pacijenata sa teškim oštećenjima funkcije jetre treba očekivati povećanu sistemsku raspoloživost budesonida.
Međutim, kod pacijenata sa oboljenjima jetre bez ciroze, budesonid u dnevnoj dozi od 9 mg je bio bezbedan i dobro se podnosio. Nema podataka da su potrebne posebne preporuke za doziranje kod pacijenata sa necirotičnim oboljenjima ili neznatno oštećenom funkcijom jetre.
Poremećaji vida:
Pri sistemskoj i lokalnoj primeni kortikosteroida, moguća je pojava poremećaja vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućen vid ili drugih poremećaja vida, treba razmotriti upućivanje pacijenta oftalmologu radi procene mogućih uzroka koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili retke bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (CSCR) koji su prijavljeni nakon primene sistemskih i lokalnih kortikosteroida.
Ostalo:
Glukokortikosteroidi mogu uzrokovati supresiju hipotalamo-pituitarno-adrenalne osovine (HPA) i umanjiti odgovor na stres. Iz tog razloga se za pacijente koji treba da se podvrgnu hirurškoj intervenciji, ili su izloženi drugim vrstama stresa, preporučuje lečenje dodatnim sistemskim glukokortikosteroidom.
Treba izbegavati istovremeno lečenje ketokonazolom ili drugim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Lek Budosan 3 mg sadrži laktozu i saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu ili fruktozu, nedostatkom laktaze, nedostatkom saharoza-izomaltaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Kod pacijenata sa autoimunskim hepatitisom treba redovno pratiti vrednosti transaminaza (ALT, AST) u serumu (na svake 2 nedelje tokom prvog meseca terapije, a zatim najmanje na svaka 3 meseca) kako bi se olakšalo prilagođavanje doze budesonida.
Uzimanje leka Budosan, 3 mg, može dati pozitivne rezultate na doping testu.
Farmakodinamske interakcije:
-
Kardiotonični glikozidi:
Dejstvo glikozida može da bude potencirano usled nedostatka kalijuma.
-
Saluretici:
Može da bude pojačano izlučivanje kalijuma.
Farmakokinetičke interakcije:
Citohrom P450
- inhibitori CYP3A4
Očekuje se da će istovremena terapija inhibitorima CYP3A, uključujući lekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih dejstava. Ovu kombinaciju treba izbegavati osim u slučaju da koristi
premašuju povećan rizik od sistemskih neželjenih dejstava glukokortikosteroida, i tada pacijente treba pratiti da bi se uočila pojava sistemskih neželjenih dejstava glukokortikosteroida.
Ketokonazol 200 mg jednom na dan, primenjen oralno, je, pri istovremenoj primeni sa budesonidom, povećavao koncentracije budesonida u plazmi (3 mg pojedinačna doza) približno 6 puta. Kada je ketokonazol primenjen 12 sati nakon budesonida, koncentracije su se povećavale približno 3 puta. Kako nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje, ovu kombinaciju treba izbegavati.
Drugi snažni inhibitori CYP3A4 kao što su ritonavir, itrakonazol, klaritromicin i sok od grejpfruta takođe mogu značajno povećati koncentracije budesonida u plazmi. Zato treba izbegavati istovremeno uzimanje sa budesonidom.
-
induktori CYP3A4
Supstance ili lekovi kao što su karbamazepin i rifampicin koji indukuju CYP3A4 mogu da smanje raspoloživost budesonida, kako sistemsku tako i lokalnu na intestinalnoj mukozi. Može da bude potrebno prilagođavanje doze budesonida.
-
supstrati CYP3A4
Supstance ili lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 mogu konkurisati budesonidu. Ukoliko je afinitet konkurentne supstance za CYP3A veći, to može da vodi povećanju koncentracija budesonida u plazmi. Ukoliko budesonid ima veći afinitet za CYP3A, mogu da se povećaju koncentracije konkurentne supstance u plazmi. U takvim slučajevima, može biti potrebno prilagoditi/smanjiti dozu konkurentne supstance.
Kod žena koje su istovremeno primale i estrogene ili oralne kontraceptive, prijavljene su povećane koncentracije i pojačano dejstvo glukokortikosteroida. Ovaj uticaj nije registrovan pri primeni malih doza kombinovanih oralnih kontraceptiva.
Istovremena primena preporučenih doza cimetidina i budesonida ima mali, klinički beznačajan uticaj na farmakokinetiku budesonida. Omeprazol nema uticaja na farmakokinetiku budesonida.
Supstance koje vezuju steroide:
U teoriji, potencijalne interakcije sa sintetičkim smolama koje vezuju steroide kao što je holestiramin i sa antacidima se ne mogu isključiti. Ukoliko se daju istovremeno sa lekom Budosan, rezultat takvih interakcija može da bude smanjenje dejstva budesonida. Zato ove preparate ne treba uzimati istovremeno, već u razmaku od najmanje 2 sata.
Pošto terapija budesonidom može da uzrokuje supresiju nadbubrežnih žlezda, test stimulacije adrenokortikotropnim hormonom radi dijagnostifikovanja insuficijencije hipofize može dati lažne rezultate (male vrednosti).
-
Trudnoća
Primenu leka Budosan 3 mg tokom trudnoće treba izbegavati osim u slučaju kada za to postoje opravdani razlozi. Postoji malo podataka o ishodima trudnoće nakon oralne primene budesonida kod ljudi. Iako podaci o upotrebi inhalacionog budesonida kod velikog broja trudnica pokazuju da nema neželjenog dejstva, treba očekivati da je maksimalna koncentracija budesonida u plazmi veća pri primeni leka Budosan u poređenju sa inhaliranim budesonidom. Kod skotnih životinja, budesonid je, kao i drugi glukokortikosteroidi, uzrokovao nepravilnosti u razvoju fetusa (videti odeljak 5.3). Klinički značaj ovoga za čoveka nije utvrđen.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mleko (dostupni su podaci o izlučivanju nakon primene inhalacionim putem). Ipak, nakon uzimanja leka Budosan u terapijskim dozama očekuju se samo mali uticaj na odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom budesonidom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu budesonida na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, budesonid nije imao uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3).
Nisu spovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Neželjena dejstava su prema učestalosti definisana na sledeći način: Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma retko (<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.
| Klasa sistema organa | Učestalosti prema MedDRAkonvenciji | Neželjene reakcije |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Kušingov sindrom, npr: lice oblika punog meseca (engl. moon face), gojaznost trupa, smanjena tolerancija glukoze, dijabetes melitus, hipertenzija, retencija natrijuma i stvaranje edema, povećano izlučivanje kalijuma, neaktivnost i/ili atrofija adrenalnog korteksa, crvene strije, steroidne akne, poremećaj sekrecije polnih hormona (npr.amenoreja, hirzutizam, impotencija) |
| Veoma retko | Zaostajanje u rastu kod dece | |
| Poremećaji oka | Retko | Glaukom, katarakta, zamućen vid(videti takođe odeljak 4.4) |
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Dispepsija, abdominalni bol |
| Povremeno | Duodenalni ili gastrični ulkus | |
| Retko | Pankreatitis | |
| Veoma retko | Konstipacija | |
| Poremećaji imunskog sistema | Često | Povećan rizik od infekcije |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | Bolovi u mišićima i zglobovima, mišićna slabost i grčevi,osteoporoza |
| Retko | Osteonekroza | |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Veoma retko | Pseudotumor cerebri, uključujućipapiloedem kod adolescenata | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Depresija, razdražljivost, euforija |
| Povremeno | Psihomotorna hiperaktivnost, anksioznost | |
| Retko | Agresija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Alergijski egzantem, petehije,usporeno zarastanje rana, kontaktni dermatitis |
| Klasa sistema organa | Učestalosti prema MedDRAkonvenciji | Neželjene reakcije |
| Retko | Ekhimoza | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma retko | Povećani rizik od tromboze, vaskulitis (sindrom nakonprekidanja dugotrajne terapije) |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Veoma retko | Umor, malaksalost |
Većina neželjenih dejstava navedenih u ovom Sažetku karakteristika leka može se očekivati i pri terapiji drugim glukokortikosteroidima.
Povremeno mogu da se jave neželjena dejstva tipična za sistemske glukokortikosteroide. Ta neželjena dejstva zavise od doziranja, dužine trajanja terapije, istovremenog ili prethodnog lečenja drugim glukokortikosteroidima i od individualne osetljivosti.
Kliničke studije su pokazale da je učestalost neželjenih dejstava povezanih sa glukokortikosteroidima manja kod oralne primene leka Budosan nego kod oralne primene ekvivalentnih doza prednizolona.
Egzacerbacija ili ponovna pojava ekstraintestinalnih manifestacija (posebno onih koji pogađaju kožu i zglobove) može se javiti kod prelaska pacijenata sa sistemski delujućih glukokortikosteroida na lokalno delujući budesonid.
Neželjena dejstva iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata Kronova bolest
U kliničkim ispitivanjima sa ovim lekom kod 82 pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolesti adrenalna supresija i glavobolja bila su najčešća neželjena dejstva. Prijavljeni su neželjena dejstva koji su tipični za glukokortikosteroide, kao i druge retke reakcije kao što su vrtoglavica, mučnina, povraćanje i hiperakuzija (videti takođe odeljak 5.1).
Autoimunski hepatitis
Bezbednosni podaci iz kliničke studije pod grupom od ukupno 42 pedijatrijska pacijenta sa autoimunskim hepatitisom otkrili su da se prijavljena neželjena dejstva ne razlikuju i da nisu učestalija u poređenju sa odraslima koji su učestvovali u ovoj kliničkoj studiji (videti takođe odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Budosan 3mg
Farmakoterapijska grupa: Antidijaroici, intestinalni antiinflamatorni/antiinfektivni lekovi, kortikosterodi koji deluju lokalno
ATC šifra: A07EA06
Tačan mehanizam dejstva budesonida u terapiji inflamatornih bolesti creva nije u potpunosti razjašnjen. Podaci iz kliničkih farmakoloških studija i drugih kontrolisanih kliničkih ispitivanja ukazuju na to da se mehanizam dejstva budesonida uglavnom zasniva na lokalnom delovanju u crevima. Budesonid je glukokortikosteroid jakog lokalnog antiinflamatornog dejstva. U dozama klinički ekvivalentnim dozama glukokortikosteroida sistemskog dejstva, budesonid dovodi do značajno manje supresije hipotalamo- hipofizno-adrenalne osovine (HPA) i ima manji uticaj na markere inflamacije.
Lek Budosan, 3 mg, pokazuje dozno zavisni uticaj na koncentraciju kortizola u plazmi koji je, pri preporučenom doziranju od 9 mg budesonida na dan, značajno manji nego pri kliničkim ekvivalentnim efektivnim dozama sistemskih glukokortikosteroida.
Klinička efikasnost i bezbednost
Kronova bolest
Klinička studija kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, dvostruko maskiranoj (double-dummy) studiji kod pacijenata sa blagom do umerenom Kronovom bolešću (200 < CDAI < 400) lokalizovanoj na terminalnom ileumu i/ili ascendentnom kolonu, efikasnost 9 mg budesonida u pojedinačnoj dnevnoj dozi je poređena sa terapijom sa 3 mg budesonida koji se uzimao tri puta dnevno (3 mg TID).
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata u remisiji (CDAI < 150), na kraju 8. nedelje.
Ukupno 471 pacijent je bio uključen u studiju (analiza svih uključenih pacijenata, engl. full analysis set, FAS), a 439 pacijenata su bilo u setu analize po protokolu (PP, engl. per protocol analysis set). Nije bilo značajne razlike u polaznim karakteristikama obe lečene grupe. U konfirmatornoj analizi, 71,3% pacijenata bilo je u remisiji u grupi koja je primala 9 mg jednom dnevno, a 75,1% u grupi koja je primala 3 mg tri puta dnevno (PP) (p: 0,01975) što pokazuje neinferiornost primene 9 mg budesonida jednom dnevno u odnosu na 3 mg budesonida tri puta na dan. Nisu prijavljeni ozbiljni neželjeljeni događaji koji su povezani sa lekom.
Kliničke studije kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešćui
Dve randomizovane kontrolisane studije sa kapsulama leka Budosan od 3 mg uključivale su pacijente uzrasta od 8 do 19 godina sa blagom do umereno aktivnom Kronovom bolešću (PCDAI engl. paediatric CD activity index = pedijatrijski indeks aktivnosti Kronove bolesti (KB) 12,5-40) sa ilealnim, ileokolonskim ili izolovanom inflamacijom kolona.
U jednoj studiji, ukupno 33 pacijenta lečeno je sa 9 mg budesonida (3 mg TID) dnevno tokom 8 nedelja, a zatim sa 6 mg budesonida dnevno tokom 9. nedelje i 3 mg budesonida dnevno tokom 10. nedelje ili prednizonom (40 mg/dan tokom dve nedelje, uz postepeno ukidanje do nule u koracima od 5 mg/nedeljno). Remisija (PCDAI ≤ 10) postignuta je kod 9/19 (47,3%) pacijenata u grupi sa budesonidom (u 4. i 12. nedelji), a 8/14 (57,1%, u 4. nedelji) i 7/14 (50% , u 12. nedelji ) pacijenata u grupi sa prednizonom.
U drugoj studiji koja je uključivala 70 dece sa Kronovom bolešću poredila su se dva rasporeda doziranja budesonida: pacijenti u grupi 1 su lečeni 7 nedelja sa 9 mg/dan budesonida (3 mg TID), a zatim sa 6 mg/dan budesonida (3 mg BID) tokom dodatne 3 nedelje. U grupi 2, pacijenti su lečeni 4 nedelje sa 12 mg/dan budesonida (3 mg TID i 3 mg OD), a zatim tokom svake od 3 nedelje sa 9 mg/dan budesonida (3 mg TID)
i 6 mg/dan budesonida (3 mg BID). Srednje smanjenje PCDAI u 7. nedelji definisano je kao primarni parametar praćenja efikasnosti. Došlo je do značajnog smanjenja PCDAI u obe terapijske grupe. Smanjenje je bilo izraženije u grupi 2, ali razlika između grupa nije dostigla statističku značajnost (n.s.).
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti: poboljšanje (definisano kao smanjenje PCDAI ≥10 poena) zabeleženo je kod 51,4% pacijenata u grupi 1 i 74,3% pacijenata u grupi 2 (n.s.); remisija (PCDAI ≤ 12,5) utvrđena je kod 42,9% pacijenata u prvoj grupi u odnosu na 65,7% u drugoj grupi (n.s.).
Mikroskopski kolitis
Kliničke studije indukcije remisije kog kolagenog kolitisa
Efikasnost i bezbednost budesonida kod indukcije remisije kod kolagenog kolitisa procenjivane su u dve prospektivne dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane, multicentrične studije kod pacijenata sa aktivnim kolagenim kolitisom.
U jednoj studiji, 30 pacijenata je randomizovano da prima terapiju od 9 mg budesonida dnevno, 25 pacijenata terapiju od 3 g mesalazina dnevno, a 37 da prima placebo. Primarna varijabla efikasnosti bila je stopa pacijenata u kliničkoj remisiji, definisana kao ≤ 3 stolice dnevno. 80% pacijenata lečenih budesonidom, 44% pacijenata lečenih mesalazinom i 59,5% pacijenata u placebo grupi dostiglo je primarni parametar praćenja (budesonid u odnosu na placebo = 0,072). Prema drugoj definiciji kliničke remisije, uzimajući u obzir i konzistenciju stolice, tj. prosečno < 3 stolice dnevno i prosečno < 1 vodenaste stolice dnevno u poslednjih 7 dana pre poslednje primene ispitivanog leka, 80% pacijenata u grupi sa budesonidom, 32,0% pacijenata u grupi sa mesalazinom i 37,8% pacijenata u placebo grupi postiglo je remisiju (budesonid u odnosu na placebo: p <0,0006). Budesonid je bio bezbedan i dobro se podnosio. Nijedan od neželjenih događaja u grupi sa budesonidom nije se smatrao povezanim sa lekom.
U drugoj studiji, 14 pacijenata je randomizovano da prima 9 mg budesonida dnevno, a 14 je randomizovano da prima placebo. Primarna varijabla efikasnosti bila je klinički odgovor definisan kao pad na ≤ 50% aktivnosti bolesti na početnoj poseti pri čemu je klinička aktivnost bolesti definisana kao broj stolica tokom poslednjih 7 dana. 57,1% pacijenata u grupi sa budesonidom i 21,4% u placebo grupi postiglo je klinički odgovor (p = 0,05). Budesonid je bio bezbedan i dobro se podnosio. U grupi sa budesonidom nisu se javile ozbiljne neželjene reakcije na lek.
Klinička studija održavanja remisije kod kolagenog kolitisa
Klinička efikasnost i bezbednost budesonida u održavanju remisije kod kolagenog kolitisa procenjena je u prospektivnoj dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa kolagenim kolitisom u fazi mirovanja.
Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji tokom 52 nedelje. Remisija je definisana kao prosečno < 3 stolice/dan, od čega prosečno < 1 vodenaste stolice/dan tokom nedelje pre poslednje posete i bez recidiva tokom jedne godine. Relaps je definisan kao prosečno ≥ 3 stolice/dan od čega prosečno ≥ 1 vodenaste stolice/dan tokom prethodne nedelje.
Randomizovana su 92 pacijenta da primaju terapiju u dvostruko slepoj fazi (44 budesonid, 48 placebo) i uzeli su najmanje jednu dozu ispitivanog leka (skup za potpunu analizu, engl. full analysis set, FAS). Primenjivana je doza od 6 mg budesonida dnevno, naizmenično sa 3 mg budesonida dnevno (što odgovara prosečnoj dnevnoj dozi od 4,5 mg budesonida). U konačnoj analizi, značajno više pacijenata u grupi sa budesonidom (61,4%) u poređenju sa pacijentima u placebo grupi (16,7%) dostiglo je primarni parametar praćena, čime se pokazuje superiornost budesonida u odnosu na placebo (p <0,001).
Klinička studija indukcije remisije kod limfocitnog kolitisa
Klinička efikasnost i bezbednost budesonida u indukciji remisije kod limfocitnog kolitisa procenjena je u prospektivnoj, dvostruko slepoj, double-dummy, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji sa pacijentima sa aktivnim limfocitnim kolitisom.
Primarni parametar praćenja bio je stopa kliničke remisije, definisana kao najviše 21 stolica, od čega ne više od 6 vodenastih stolica u poslednjih 7 dana pre poslednje posete.
Randomizovano je 57 pacijenata (po 19 pacijenata u grupi sa budesonidom, mesalazinom i placebom) i uzeli su najmanje jednu dozu ispitivanog leka (budesonid: 9 mg OD; mesalazin: 3 g OD). Lečenje je trajalo 8 nedelja.
U konfirmatornoj analizi, značajno više pacijenata u grupi sa budesonidom (78,9%) u poređenju sa pacijentima u placebo grupi (42,1%) dostiglo je primarni parametar praćenja, čime se pokazuje superiornost
budesonida u odnosu na placebo (p = 0,010). 63,2% pacijenata u grupi sa mesalazinom postiglo je remisiju (p = 0,097).
Autoimunski hepatitis
Klinička studija kod odraslih pacijenata sa autoimunskim hepatitisom
U prospektivnom, dvostruko slepom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju, 207 pacijenata sa autoimunskim hepatitisom (engl. autoimmune hepatitis, AIH) bez ciroze lečeno je početnim dnevnim dozama od 9 mg/dan budesonida (n = 102) do 6 meseci ili 40 mg/dan prednizona (uz postepeno smanjenje doze na 10 mg/dan, n = 105). Nakon biohemijske remisije, doza budesonida je smanjena na 6 mg/dan. Pacijenti su takođe primali 1-2 mg/kg/dan azatioprina tokom čitave studije. Kompozitni primarni parametar praćenja bio je potpuna biohemijska remisija (tj. normalna vrednost aspartata i alanin-aminotransferaze u serumu) bez pojave unapred definisanih neželjenih dejstava specifičnih za steroide nakon 6 meseci. Ovaj primarni parametar praćenja postignut je kod 47% pacijenata u grupi sa budesonidom i 18% pacijenata u grupi sa prednizonom (p <0,001).
Što se tiče sekundarnih varijabli efikasnosti, nakon 6 meseci potpuna biohemijska remisija nastupila je kod 60%, odnosno 39% pacijenata u grupi sa budesonidom, odnosno u grupi sa prednizonom (p < 0,001). 72% i 47% pacijenata u grupi sa budesonidom, odnosno u grupi sa prednizonom, nije razvilo neželjena dejstva specifična za steroide (p < 0,001). Srednje smanjenje koncentracija IgG i gama globulina i smanjenje stope pacijenata sa povećanim koncentracijama IgG i gama globulina nisu pokazali nikakve razlike između terapijskih grupa.
Svim pacijentima je nakon kontrolisane, dvostruko slepe faze ponuđeno otvoreno, dodatno lečenje od dodatnih 6 meseci. Ukupno 176 pacijenata je prešlo u ovu otvorenu fazu i primalo 6 mg/dan budesonida u kombinaciji sa 1-2 mg/kg/dan azatioprina. Stope pacijenata sa biohemijskom remisijom i stope pacijenata sa potpunim odgovorom (nije statistički značajno) i dalje su bile veće u prvobitnoj grupi sa budesonidom (stopa potpunog odgovora 60% i biohemijska remisija 68,2% na kraju otvorene faze) nego u prvobitnoj grupi sa prednizonom (stopa potpunog odgovora 49% i biohemijska remisija 50,6% na kraju otvorene faze).
Klinička studija kod pedijatrijskhi pacijenata sa autoimunskim hepatitisom
Bezbednost i efikasnost budesonida je ispitivana u periodu od 6 meseci kod 46 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 9 do 18 godina. Za indukciju remisije, 19 pacijenata je primalo budesonid (9 mg), a 27 pacijenata prednizon (inicijalno 40 mg). Zatim su 42 pacijenta narednih 6 meseci bili na otvorenom lečenju uz praćenje sa budesonidom.
Udeo pacijenata sa potpunim odgovorom (= normalizovanje vrednosti AST i ALT bez ijednog neželjenog dejstva specifičnog za steroide) bila je značajno manja u grupi pacijenata ≤ 18 godina nego u grupi odraslih. Nakon narednih 6 meseci terapije budesonidom, razlika između starosnih grupa se znatno smanjila. U odnosu na broj pacijenata sa potpunim odgovorom, nije bilo značajne razlike između pacijenata početno lečenih prednizonom i pacijenata početno lečenih budesonidom.
Resorpcija:
Resorpcija leka Budosan, 3 mg, tvrdih kapsula je, zahvaljujući specifičnoj oblozi gastrorezistentnih peleta koje sadrže, odložena za 2-3 sata. Kod zdravih dobrovoljaca, kao i kod pacijenata sa Kronovom bolešću, srednja maksimalna koncentracija u plazmi od približno 1-2 nanograma/mL budesonida je izmerena približno 5 sati nakon pojedinačne doze od 1 kapsule leka Budosan 3 mg pre obroka. Do maksimalnog oslobađanja dolazi u terminalnom ileumu i cekumu, glavnim mestima inflamacije kod Kronove bolesti.
Istovremeno uzimanje hrane može da odloži gastrointestinalnu pasažu za približno 2-3 sata. U takvim slučajevima, odložena resorpcija se produžava na oko 4-6 sati, ali ne dovodi do promene brzine resorpcije.
Distribucija:
Budesonid ima veliki volumen distribucije (otprilike 3 L/kg). Vezivanje za proteine plazme je u proseku 85 - 90%.
Biotransformacija:
Budesonid prolazi intenzivnu biotransformaciju u jetri (približno 90%) do metabolita sa slabom glukokortikosteroidnom aktivnošću. Glukokortikosteroidna aktivnost dva glavna metabolita, 6-beta- hidroksibudesonida i 16-alfa-hidroksiprednizolona, je manja od 1% aktivnosti budesonida.
Eliminacija:
Prosečno poluvreme eliminacije posle oralne primene je otprilike 3-4 sata. Sistemska raspoloživost kod zdravih dobrovoljaca kao i kod pacijenata sa inflamatornim oboljenjima creva na prazan stomak iznosi 9- 13%. Klirens budesonida je otprilike 10-15 L/min.
Budesonid se u zanemarljivim količinama eliminiše putem bubrega. Posebne grupe pacijenta
Oboljenja jetre:
Značajan procenat budesonida se metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa hepatičnom disfunkcijom, sistemska izloženost budesonidu može biti povećana zbog smanjenog metabolizma preko CYP3A. Ovo zavisi od vrste i težine oboljenja jetre.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika budesonida procenjivana je kod 12 pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću (uzrasta 5 do 15 godina). Nakon primene više doza budesonida (3 x 3 mg budesonida tokom jedne nedelje) srednja vrednost PIK (površina ispod krive) budesonida tokom doznog intervala bila je otprilike 7 nanograma h/mL, a vrednost Cmax otprilike 2 nanograma /mL. Distribucija oralnog budesonida (3 mg, pojedinačna doza) kod pedijatrijskih pacijenata bila je slična onoj kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Budosan 3mg
Sadržaj kapsule:
Talk; Trietilcitrat;
Poli (etilakrilna kiselina, metilakrilat, trimetilamonijum etilmetakrilat hlorid) (1:2:0,1) kao disperzija 12,5% (Eudragit RS 12,5);
Poli (etilakrilat, metilmetakrilat, trimetilamonijum etilmetakrilat hlorid) kao rastvor 12,5% (Eudragit RS 12,5);
Metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:2) (Eudragit S 100); Metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit L 100); Povidon K25;
Laktoza, monohidrat;
Šećerne sfere (sastav: saharoza; skrob, kukuruzni);
Omotač kapsule:
Želatin;
Eritrozin (E 127); Titan-dioksid (E171);
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crni (E 172); Natrijum-dodecilsulfat.
Unutrašnje pakovanje je blister od aluminijum/PVC/PVDC folije koji sadrži 10 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 10 blistera sa po 10 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 100 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.