Prilinda® plus 5mg+25mg tableta

Terapija hipertenzije.

Lek je indikovan kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom ramiprila ili hidrohlortiazida (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Doziranje

Preporuka je da se lek uzima jednom dnevno, u isto vreme u toku dana, obično ujutro.

Lek se može uzimati nezavisno od obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost leka (videti odeljak 5.2).

Tabletu treba progutati sa dosta tečnosti. Tableta se ne sme žvakati ili lomiti.

Odrasli

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju fiksnom kombinacijom ramiprila i hidrohlortiazida treba započeti najmanjom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se dostigla ciljna vrednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije istovremenom primenom ramiprila i hidrohlortiazida. Preporučuje se razmotranje smanjenja doze diuretika ili prekid terapije drugim diuretikom.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se započinjanje terapije najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) kao pojedinačnom komponentom, kao i da naredna promena doze ne prelazi 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da je primena hidrohlortiazida kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), lek Prilinda plus ne sme se primenjivati kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Kod ostalih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može se zahtevati smanjenje doze. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min terapija fiksnom kombinacijom ramiprila i hidrohlortiazida može se primeniti ali samo primenom najmanje doze i nakon monoterapije ramiprilom. Maksimalna dozvoljena doza je 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija kombinacijom ramiprila i hidrohlortiazida mora se započeti pod strogim medicinskim nadzorom, pri čemu je maksimalna dnevna doza 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Prilinda plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude manja i naknadna titracija doze postepenija zbog veće verovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i iscrpljenih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II - AIIRA).

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

• Ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).

• Izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu.

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Dojenje (videti odeljak 4.6).

• Pacijenti sa teškim oštećenjam funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, kod pacijenata koji se ne podvrgavaju dijalizi (videti odeljak 4.2).

• Klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon terapije lekom Prilinda plus (videti odeljak 4.4).

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Hepatična encefalopatija.

• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Posebne populacije pacijenata

• Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Žene koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbednosni profil za primenu u trudnoći osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin

  II receptora smatra neophodnom. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti drugu odgovarajuću terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

• Pacijenti sa posebnim rizikom za razvoj hipotenzije

  • Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

    Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze. Može se očekivati značajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema i u skladu sa tim neophodno je osigurati medicinski nadzor koji uključuje intenzivno praćenje vrednosti krvnog pritiska na primer kod:

    • pacijenata sa teškom hipertenzijom,

    • pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

    • pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska),

    • pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan,

    • pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak tečnosti i/ili soli (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima),

    • pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

    • pacijenata koji će biti podvrgnuti većoj hirurškoj intervenciji ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

      Generalno, preporučuje se korigovanje dehidratacije, hipovolemije ili gubitka soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno proceniti korist korektivne mere u odnosu na mogući rizik od opterećenja volumenom).

  • Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

  Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

• Primarni hiperaldosteronizam

  Kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne predstavlja terapiju izbora kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom. Ukoliko se kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida propisuje kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

• Stariji pacijenti

  Videti odeljak 4.2.

• Pacijenti sa oboljenjem jetre

Poremećaji ravnoteže elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, mogu prouzrokovati hepatičnu encefalopatiju kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, obustavi kada gde je to moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Praćenje funkcije bubrega

Potrebno je procenjivati funkciju bubrega pre i tokom terapije i prilagođavanja doze, posebno u prvim nedeljama terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili kod pacijenata sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamski značajnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ukoliko progresivno oštećenje funkcije bubrega postane evidentno na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procena terapije, uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (videti odeljak i 4.3).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacijenta na terapiji diureticima, potrebno je periodično sprovoditi kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Iako se hipokalemija može razviti primenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalemiju izazvanu primenom diuretika. Rizik za nastanak hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH (videti odeljak 4.5.) Prva merenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedelje nakon započinjanja terapije. Ukoliko se utvrdi mala koncentracija kalijuma u plazmi, potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, tako da se redovne kontrole smatraju neophodnim. Analize treba sprovoditi češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Tiazidi dokazano povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovu kombinaciju. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni kod kojih je prisutna insuficijencija bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum ili ostale aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone, SIADH) i prateća hiponatremija zabeleženi su kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

Hepatična encefalopatija

Poremećaj elektrolita uzkovan terapijom diureticima, uključujući i uzimanje hidrohlortiazida, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcemija

Hidrohlortiazid stimuliše reapsorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlezde.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi angioedema (videti odeljak 4.8). Ovaj rizik može od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez teškoća pri disanju) može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali lekove, kao što su mTOR (rapaminsko mesto vezivanja kod sisara (engl. mammalian target of rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin, ili inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril. Istovremena primena ramiprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovna zbog povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, primena leka Prilinda plus se mora odmah obustaviti. Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata, a otpušta se iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i lek Prilinda plus (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je prisutan abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povlače se nakon obustave terapije ACE inhibitora.

Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije

Verovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije pre desenzitizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su vrlo retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS). Plućni edem obično se razvija unutar nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primene hidrohlortiazida. Na početku, simptomi uključuju dispneju, povećanu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba obustaviti primenu leka Prilinda plus i započeti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza se retko javljaju, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih ćelija kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se preporučuju u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. eritemski lupus ili skleroderma) kao i kod svih pacijenata lečenih lekovima koji mogu prouzrokovati promenu krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Efuzija horoidee, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, kao derivat sulfonamida može izazvati idiosinkrazijsku reakciju što dovodi do efuzije horoidee sa oštećenjem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju tokom nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primene hidrohlortiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

Etničke razlike

Angioedem izazvan primenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malom koncentracijom renina u populaciji hipetenzivnih pacijenata crne rase.

Sportisti

Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može dovesti do pomećaja tolerancije na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes melitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrednosti holesterola i triglicerida.

Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Prilikom primene ACE inhibitora zabeležena je pojava kašlja. Karakterističan je neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek nakon prekida terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Ostalo

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi.

Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog eritemskog lupusa.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC. Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Prilinda plus sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Prilinda plus sadrži natrijum. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa kombinacijom valsartan/sakubitril je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija ramiprilom ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati od uzimanja poslednje doze kombinacije valsartan/sakubitril. Primena kombinacije valsartan/sakubitril ne sme se započeti pre isteka 36 sati od uzimanja poslednje doze leka Prilinda plus.

Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visoko propustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika od pojave teških anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotirti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih lekova.

Mere opreza pri upotrebi

Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetroprim (sam ili u kombinacijama sa sulfametoksazolom), takrolimus, ciklosporin): može se javiti hiperkalemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni lekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,

tamsulosin, terazosin): može se očekivati povećani rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.2 za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često merenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostali lekovi koji mogu dovesti do promena u krvnoj slici: povećava se verovatnoća ispoljavanja hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ekskrecija litijuma se može smanjiti primenom ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma i pojačati već povećan rizik od ispoljavanja toksičnosti litijuma uzrokovan primenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin: može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi tokom inicijalne faze istovremene primene.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva leka Prilinda plus. Takođe, istovremena terapija ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja funkcije bubrega i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulansi: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine sladića, laksativi (u slučaju produžene upotrebe), i drugi lekovi koji povećavaju izlučivanje kalijuma ili smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od nastanka hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavaje QT intervala i antiaritmici: moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijski efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija).

Metildopa: moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primenjeni jonski izmenjivači: smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Diuretike, derivate sulfonamida, treba uzimati najmanje jedan sat pre ili 4 do 6 sati nakon primene ovih lekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: moguće je pojačano i produženo dejstvo mišićnih relaksanasa.

Kalcijumove soli i lekovi koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi: može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je pažlljivo praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: upotrebom karbamazepina povećava se rizik od nastanka hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza kontrastnih sredstva koja sadrže jod.

Penicilin: hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Hinin: hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno potreban prilikom započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Neprilizin (NEP) inhibitori: povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril (videti odeljak 4.4).

Sakubitril/valsartan: istovremena upotreba ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.

Trudnoća

Terapija ovim lekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.4) i kontraindikovana je u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu relevantni za donošenje zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvesno malo povećanje rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savetovati da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa dobro poznatim bezbednosnim profilom u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ukoliko je neophodno, započeti drugu odgovarajuću terapiju. Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid može, u slučaju dugotrajnog izlaganja tokom trećeg trimestra trudnoće, prouzrokovati feto-placentalnu ishemiju i povećati rizik od zaostatka u rastu. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi u slučaju izlaganja leku pre termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Lek Prilinda plus je kontraindikovan tokom dojenja.

Ukoliko dojilja uzima terapijske doze ramiprila i hidrohlortiazida, oni se izlučuju u majčino mleko u koncentracijama koje će verovatno imati uticaj na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuje prelazak na drugu terapijsku opciju sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom, pogotovo ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko. Primena tiazida tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja mleka. Kod majki koje doje se može javiti preosetljivost na aktivne supstance, derivate sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućnosti ozbiljnih reakcija odojčeta na obe aktivne supstance, treba doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu oslabiti sposobnost koncentracije i brzine reagovanja pacijenta i zbog toga mogu predstavljati rizik u situacijama u kojima su ove sposobnosti posebno važne (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama). Pomenuti simptomi se naročito mogu javiti na početku terapije, ili pri prelasku sa terapije drugim lekovima na lek Prilinda plus. Ne preporučuje se upravljanje vozilima niti rukovanje mašinama nekoliko sati nakom primene prve doze ili nakon povećanja doza.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije (snižavanja krvnog pritiska) i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril može izazvati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dve aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na koncentraciju kalijuma u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka

Učestalost nežljenih dejstava je definisana sledećom konvencijom: veoma česta ≥1/10; česta ≥1/100 do <1/10; povremena ≥1/1000 do <1/100; retka ≥1/10000 do <1/1000; veoma retka <1/10000, nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi frekvenca). U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po opadajućoj ozbiljnosti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje ravnoteže elektrolita, insuficijenciju bubrega, aritmiju, poremećaj svesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučene mere uključuju detoksikaciju (gastričnu lavažu, primenu adsorbenata) i mere za ponovno uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.