Lorista® 50mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni

ATC šifra: C09CA01

Losartan je sintetski antagonist receptora angiotenzina II (tip AT¹), namenjen za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan činilac patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT¹ receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi, srce) i ispoljava nekoliko značajnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.

Losartan selektivno blokira AT¹ receptor. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivni karboksikiselinski metabolit E-3174 blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.

Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale koji su važni za kardiovaskularnu regulaciju. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II) enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.

Tokom primene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom angiotenzin II deluje na sekreciju renina dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povećanja vrednosti angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, održava se antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i vrednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrednosti u toku tri dana.

Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT¹ receptor nego za AT² receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću aktivnost u odnosu na losartan, u istim količinama.

U studiji posebno dizajniranoj da proceni učestalost kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom u odnosu na pacijente na terapiji ACE inhibitorima, učestalost kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su uzimali losartan ili hidrohlortiazid je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, učestalost spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila je slična

(3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili hidrohlortiazid (4,1%), dok je učestalost sa ACE inhibitorima bila 8,8%.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa proteinurijom koji nemaju dijabetes, primena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično < 0,4 mg/dl), koje je bilo perzistentno tokom hronične terapije.

Losartan nema dejstvo na autonomne reflekse niti dugotrajno dejstvo na noradrenalin u plazmi.

Kod pacijenata sa insuficijencijom leve komore, doze losartana od 25 mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednje vrednosti sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Studije kod pacijenata sa hipertenzijom

U kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenje krvnog pritiska 24 sata nakon primene doze u odnosu na merenja 5-6 sati nakon primene doze, pokazala su da se sniženje krvnog pritiska održava tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja iznosilo je 70-80% dejstva zabeleženog 5-6 sati nakon primene doze.

Obustava primene losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog povećanja krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvenciju.

Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (ispod 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.

Studija LIFE

Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) bila je randomizovana, trostruko-slepa studija sa aktivnom kontrolom u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 do 80 godina sa hipertrofijom leve komore potvrđenom na EKG-u.

Pacijenti su bili randomizovani u dve grupe, da primaju losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno ili atenolol u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se nije postigla ciljna vrednost krvnog pritiska (<140/90 mmHg), prvo je dodat hidrohlortiazid (u dozi od 12,5 mg), a potom ukoliko je bilo potrebno, povećavana je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili beta blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost krvnog pritiska.

Srednje vreme praćenja pacijenata bilo je 4,8 godina.

Primarni parametar praćenja (engl. primary endpoint) je bio kombinovano određivanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, meren kroz smanjenje kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen na slične vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika za 13,0% (p = 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa atenololom kod pacijenata koji su postigli primarni parametar praćenja. Ovo se uglavnom moglo pripisati smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p = 0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nisu se značajno razlikovale između terapijskih grupa.

Uticaj rasne pripadnosti

U studiji LIFE, pacijenti crne rase koji su bili na terapiji losartanom, imali su veći rizik od primarnog kombinovanog parametra praćenja, tj. kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt), a posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su bili na terapiji atenololom. Zbog toga se gore navedeni rezultati LIFE studije dobijeni poređenjem losartana i atenolola, a koji se odnose na kardiovaskularni morbiditet/mortalitet ne mogu primeniti na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.

RENAAL studija

Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, RENAAL) bila je kontrolisana klinička studija sprovedena u više centara širom sveta sa 1513 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom sa ili bez hipertenzije. Ukupno 751 pacijent je bio na terapiji losartanom.

Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska, pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan-kalijuma.

Pacijenti sa proteinurijom i vrednostima kreatinina u serumu između 1,3 i 3,0 mg/dl, randomizovani su u dve grupe: jedna grupa je primala losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (doza je titrirana po potrebi, da bi se postiglo antihipertenzivno dejstvo), a druga grupa je dobijala placebo; pacijenti iz obe grupe su primali i konvencionalnu antihipertenzivnu terapiju, osim ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lek do 100 mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je dozu od 100 mg dobijalo veći deo vremena trajanja studije. U obe grupe je bila dozvoljena primena drugih antihipertenziva po potrebi, kao dodatne terapije (diuretici, antagonisti kalcijuma, alfa i beta blokatori, kao i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom). Pacijenti su praćeni u periodu od maksimalno 4,6 godina (3,4 godine u proseku). Primarni parametar praćenja studije bio je kombinovani parametar praćenja koji je obuhvatao udvostručavanje vrednosti kreatinina u serumu, terminalni stadijum bubrežne insuficijencije (potreba za dijalizom ili transplantacija) ili smrt.

Rezultati studije su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u odnosu na placebo (359 događaja) dovela do smanjenja rizika od 16,1% (p = 0,022) u broju pacijenata kod kojih je došlo do primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda. Rezultati su takođe pokazali značajno smanjenje rizika u grupi pacijenata lečenih losartanom za sledeće pojedinačne i kombinovane primarne parametre praćenja: smanjenje rizika od udvostručavanja vrednosti kreatinina u serumu za 25,3% (p = 0,006); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 28,6% (p = 0,002); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije ili smrti za 19,9% (p = 0,009); smanjenje rizika od udvostručavanja vrednosti kreatinina u serumu ili terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 21% (p = 0,01). Stopa mortaliteta zbog bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između dve grupe pacijenata. U ovoj studiji pacijenti su generalno dobro podnosili primenu losartana, što potvrđuje činjenica da se stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija u ovoj grupi nije značajno razlikovala u odnosu na grupu koja je primala placebo.

HEAAL Studija

HEAAL Studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) bila je kontrolisana klinička studija sprovedena u više centara širom sveta sa 3834 pacijenta uzrasta od 18 do 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) koji nisu podnosili terapiju ACE inhibitorima. Pacijenti su bili randomizovani u dve grupe i primali su losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno, odnosno losartan u dozi od 150 mg, uz konvencionalnu terapiju bez ACE inhibitora.

Pacijenti su bili praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni parametar praćenja bio je kombinovani parametar praćenja koji je obuhvatao smrt usled bilo kog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.

Rezultati su pokazali da terapija losartanom u dozi od 150 mg (828 događaja) u odnosu na dozu od 50 mg (889 događaja) dovela do smanjenja rizika u broju pacijenata koji su dostigli primarni kombinovani parametar praćenja (p = 0,027, 95% CI 0,82-0,99). Ovaj rezultat se uglavnom pripisuje smanjenju učestalosti hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. Terapija losartanom u dozi od 150 mg smanjila je rizik od hospitalizacija usled srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na primenu doze od 50 mg losartana (p = 0,025; 95% CI 0,76-0,98). Stopa smrtnosti usled bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između ove dve grupe. U grupi pacijenata koji su dobijali 150 mg losartana češće su se javljali oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija, u odnosu na grupu pacijenata koja je dobijala 50 mg losartana; ali ipak pojava ovih neželjenih događaja nije dovela do značajno češće obustave terapije u grupi koja je dobijala 150 mg losartana u odnosu na grupu pacijenata koja je dobijala 50 mg losartana.

ELITE I i ELITE II studije

U studiji ELITE koja je trajala 48 nedelja i obuhvatila 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) nisu zapažene razlike između pacijenata koji su primali losartan u odnosu na pacijente koji su primali kaptopril u pogledu primarnog parametra praćenja koji je podrazumevao dugotrajne promene bubrežne funkcije. Zapažanja iz ELITE I studije, da losartan u odnosu na kaptopril smanjuje rizik od smrtnog ishoda, nisu potvrđena u kasnije sprovedenoj ELITE II studiji, što je objašnjeno u nastavku teksta.

U studiji ELITE II upoređivani su losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (početna doza 12,5 mg, potom povećana na 25 mg i konačno 50 mg jednom dnevno) i kaptopril u dozi od 50 mg tri puta dnevno (početna doza 12,5 mg, potom povećana na 25 mg i konačno 50 mg tri puta dnevno). Primarni parametar praćenja ove prospektivne studije bio je smrtni ishod usled bilo kog uzroka.

U ovoj studiji praćena su 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II IV) tokom perioda od skoro dve godine (medijana 1,5 godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan superioran u odnosu na kaptopril u pogledu smanjenja smrtnog ishoda usled bilo kog uzoka. Primarni parametar praćenja nije pokazao statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u pogledu smanjenja rizika od smrtnog ishoda usled bilo kog uzroka.

U obe komparatorom kontrolisane studije (ne placebom kontrolisane) kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila bolja u odnosu na podnošljivost kaptoprila, mereno na osnovu značajno manje stope prekida terapije usled neželjenih reakcija i značajno manje učestalosti kašlja.

U studiji ELITE II zapažena je povećana smrtnost u maloj podgrupi pacijenata (22% od ukupnog broja svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom) koji su na početku ispitivanja uzimali beta blokatore.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa.

VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja funkcije bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) je bila studija dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primeni ACE inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prevremeno zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda.

Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće prijavljeni u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji

Antihipertenzivno dejstvo losartana utvrđeno je u kliničkoj studiji u kojoj je učestvovalo 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 16 godina sa telesnom masom >20 kg i brzinom glomerularne filtracije >30 ml/min/1,73 m². Pacijenti čija je telesna masa bila između 20 kg i 50 kg primali su 2,5 mg ili 25 mg ili 50 mg losartana dnevno, dok su pacijenti sa telesnom masom >50 kg primali 5 mg ili 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju treće nedelje, primena losartana jednom dnevno smanjila je vrednosti krvnog pritiska na dozno-zavisan način.

Uopšteno, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Povezanost između doze i terapijskog odgovora bila je očigledna pri poređenju grupa sa manjim i srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65 mmHg), ali je bila smanjena pri poređenju grupa sa srednjim i velikim dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najmanje doze primenjene u studiji, 2,5 mg i 5 mg (koje odgovaraju prosečnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg) izgleda da nisu pokazale konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost.

Ovi rezultati su potvrđeni u drugoj fazi ispitivanja, kada su pacijenti, nakon tri nedelje terapije, randomizovani u dve grupe - jedna je nastavila da prima losartan, a druga grupa placebo. Razlike u povećanju vrednosti krvnog pritiska u odnosu na placebo bile su najizraženije kod pacijenata koji su primali srednju dozu losartana (6,70 mmHg za srednju dozu u poređenju sa 5,38 mmHg za veliku dozu). Povećanje najmanjih vrednosti dijastolnog krvnog pritiska bilo je jednako kod pacijenata koji su primali placebo u odnosu na pacijente koji su primali najmanju dozu losartana, što takođe ukazuje da ove male doze losartana nemaju značajno antihipertenzivno dejstvo.

Nije ispitivan uticaj dugotrajne primene losartana na rast, pubertet i opšti razvoj dece. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost antihipertenzivne terapije losartanom u detinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

U 12-nedeljnoj kliničkoj studiji sa placebom i aktivnom kontrolom (amlodipin), koja je sprovedena kod hipertenzivne (N = 60) i normotenzivne (N = 246) dece sa proteinurijom, ispitivano je dejstvo losartana na proteinuriju. Proteinurija je definisana kao odnos proteina u urinu i kreatinina ≥0,3.

Pacijenti sa hipertenzijom (uzrasta od 6 do 18 godina) randomizovani su u grupe, koje su primale losartan (N = 30), odnosno amlodipin (N = 30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18 godina) su randomizovani u grupe koje su primale losartan (N = 122) ili placebo (N = 124). Losartan je primenjivan u dozama od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (odnosno do maksimalne doze od 100 mg dnevno). Amlodipin je primenjivan u dozama od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg dnevno).

Nakon 12 nedelja terapije, kod pacijenata koji su primali losartan došlo je do statistički značajnog smanjenja vrednosti proteinurije od 36% u odnosu na početne vrednosti, u poređenju sa placebo odnosno amlodipin grupom u kojoj se vrednost proteinurija povećala za 1% (p≤0,001). Kod pacijenata sa hipertenzijom koji su primali losartan, vrednosti proteinurije su se smanjile za 41,5% (95% CI -

29,9; -51,1), dok su se u grupi koja je primala amlodipin povećale za 2,4% (95% CI -22,2; 14,1). Sniženje kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog pritiska bilo je veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8 mmHg) u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (-0,1/+0,8 mmHg). Kod normotenzivne dece je takođe zapaženo malo sniženje krvnog pritiska u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg) u odnosu na placebo. Nije zapažena značajna povezanost između smanjenja proteinurije i krvnog pritiska, ipak moguće je da je sniženje krvnog pritiska barem delimično doprinelo smanjenju vrednosti proteinurije kod pacijenata koji su bili na terapiji losartanom.

Dugotrajna dejstva losartana kod dece sa proteinurijom ispitivani u trajanju do tri godine, u otvorenoj bezbednosnoj fazi koja je predstavljala produžetak iste studije, u koju su pozvani svi pacijenti koji su završili 12-nedeljnu osnovnu studiju. Ukupno 268 pacijenata je bilo uključeno u ovu otvorenu produženu fazu ispitivanja i ponovo randomizovano u dve grupe, jedna je primala losartan (N = 134), a druga enalapril (N = 134); 109 pacijenata je praćeno u periodu ≥3 godine (prethodno je dogovoreno da se studija završi kada ≥100 pacijenata bude praćeno tokom perioda od 3 godine u periodu produžetka). Losartan i enalapril su, u zavisnosti od procene istraživača, primenjivani u opsegu doza od 0,30 do 4,42 mg/kg dnevno, odnosno 0,02 do 1,13 mg/kg dnevno, tim redom. Kod većine pacijenata u ovoj produženoj fazi studije doze nisu bile veće od 50 mg dnevno (za pacijente telesne mase <50 kg), odnosno 100 mg dnevno (za pacijente telesne mase >50 kg).

Uopšteno, rezultati ove produžene bezbednosne faze su pokazali da se losartan dobro podnosi i da njegova primena dovodi do stabilnog smanjenja vrednosti proteinurije bez primetnog uticaja na brzinu glomerularne filtracije (GFR) tokom 3 godine. Kod normotenzivnih pacijenata (n = 205), enalapril je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju u odnosu na losartan (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) u odnosu na -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)) kao i na GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) u odnosu na -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) mi/min/1,73m²). Kod pacijenata sa hipertenzijom (n = 49), losartan je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) u odnosu na -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) i

GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) u odnosu na -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) mi/min/1,73 m²).

Otvoreno kliničko ispitivanje raspona doze leka sprovedeno je u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasnosti losartana kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupno je 101 pacijent randomizovan da primi jednu od tri različite početne doze losartana: malu dozu od 0,1 mg/kg/dan (N = 33), srednju dozu od 0,3 mg/kg/dan (N = 34) ili visoku dozu od 0,7 mg/kg/dan (N = 34). Od ukupnog broja ispitanika, 27 su bila odojčad, odnosno kako je definisano, deca uzrasta od 6 meseci do 23 meseca. Doza ispitivanog leka se postepeno povećavala u trećoj, šestoj i devetoj nedelji kod pacijenata kod kojih nije postignuta ciljna vrednost krvnog pritiska, a koji još uvek nisu primili maksimalnu dozu (1,4 mg/kg/dan, a da ne prelazi 100 mg/dan) losartana.

Od 99 pacijenata koji su dobijali ispitivani lek, 90 (90,9%) pacijenata je nastavilo učešće u produžetku studije, pri čemu su praćeni svaka 3 meseca. Srednje trajanje terapije bilo je 264 dana.

U zaključku, prosečno smanjenje vrednosti krvnog pritiska sa početnih vrednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promena vrednosti sistolnog krvnog pritiska od početnih vrednosti do 3. nedelje bila je -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikom dozom, tim redosledom; smanjenje vrednosti dijastolnog krvnog pritiska od početnih vrednosti do 3. nedelje je iznosilo -8,2; - 5,1 i 6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikim dozom); međutim, nije bilo statistički značajnog dozno-zavisnog terapijskog odgovora u pogledu vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

Pri velikim dozama kao što je 1,4 mg/kg, losartan se posle 12 nedelja terapije, uopšteno dobro podnosio kod dece sa hipertenzijom uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupan bezbednosni profil leka je bio sličan u svim terapijskim grupama.

Resorpcija

Nakon oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni i metabolit karboksilne kiseline, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska

bioraspoloživost losartana u obliku tableta je približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata.

Distribucija

Losartan i njegov aktivni metabolit se u velikom procentu (≥ 99%) vezuju za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra.

Biotransformacija

Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog (¹⁴C) losartan-kalijuma, cirkulišuća radioaktivnost u plazmi prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu.

Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabeležena je kod oko 1% ispitanika. Osim aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti.

Eliminacija

Plazma klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iznosi oko 600 ml/min., odnosno 50 ml/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min, odnosno 26 ml/min. Nakon oralne primene losartana, oko 4% unete doze izluči se nepromenjeno putem urina, dok se oko 6% doze izluči putem urina kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri oralnoj primeni losartan-kalijuma u dozama do 200 mg.

Nakon oralne primene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri primeni doze od 100 mg jednom dnevno, ni losartan ni njegov aktivni metabolit se ne kumuliraju u plazmi u značajnoj meri.

Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom ekskrecijom. Nakon oralne/intravenske primene losartana obeleženog radioaktivnim izotopom ¹⁴C kod osobe muškog pola, oko 35%/43% radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58%/50% u fecesu.

Karakteristike posebnih populacija pacijenata

Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi, ne razlikuju se bitno kod starijih u odnosu na mlađe pacijente sa hipertenzijom.

Zapaženo je da su koncentracije losartana u plazmi kod žena sa hipertenzijom i do dva puta veće u odnosu na muškarce, dok se koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nisu razlikovale.

Nakon oralne primene kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre prouzrokovanom alkoholom, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Koncentracije losartana u plazmi nisu izmenjene kod pacijenata sa klirensom kreatinina preko 10 ml/min. Vrednost površine ispod krive (AUC) losartana je oko dva puta veća kod pacijenata na hemodijalizi u poređenju sa pacijentima koji imaju očuvanu funkciju bubrega. Nema promena u koncentracijama aktivnog metabolita u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.

Ni losartan ni njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom.

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata

Farmakokinetika losartana ispitivana je kod 50 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od >1 mesec do <16 godina, nakon oralne primene losartana u dozi od približno 0,54 do 0,77 mg/kg, jednom dnevno (prosečne doze).

Rezultati su pokazali da u svim starosnim grupama dolazi do formiranja aktivnog metabolita losartana. Farmakokinetički parametri losartana su približno slični nakon oralne primene leka kod odojčadi i male dece, dece predškolskog i školskog uzrasta i adolescenata. Između starosnih grupa postoje značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima aktivnog metabolita. Ove razlike su statistički značajne pri poređenju dece predškolskog uzrasta sa adolescentima. Izloženost leku kod odojčadi i male dece je srazmerno visoka.

Jezgro film tablete:

Celaktoza:

• Laktoza, monohidrat;

• Celuloza prašak; Skrob, preželatinizovan; Skrob, kukuruzni; Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza; Talk; Propilenglikol; Titan-dioksid.

Nije primenljivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC//Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.