Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka MIDIANA treba uzeti u obzir postojeće, individualne, faktore rizika svake žene, naročito faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u pogledu rizika za VTE pri primeni leka MIDIANA u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (KHK) (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Način primene:

Oralna primena.

Doziranje:

Kako se uzima lek MIDIANA

Tablete se moraju uzeti svakoga dana u približno isto vreme, ukoliko je potrebno sa malo tečnosti i to redom kako je označeno na blister pakovanju. Po jedna tableta se uzima uzastopno 21 dan. Svako sledeće pakovanje leka se započinje nakon sedmodnevnog intervala pauze bez primene tableta, a u tom periodu se uobičajeno javlja obustavno krvarenje. Ovo krvarenje obično započinje 2. ili 3. dana nakon uzimanja poslednje tablete iz prethodnog i ne mora se završiti do početka primene sledećeg pakovanja leka.

Kako započeti primenu leka MIDIANA

Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (tokom prethodnog meseca):

Uzimanje tableta leka MIDIANA mora započeti 1. dana ženinog prirodnog ciklusa (to jest prvog dana menstrualnog krvarenja).

Prelazak sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptivnog leka (kombinovani oralni kontraceptivi/KOK, vaginalni prsten ili transdermalni flaster):

Preporučuje se da žena počne sa uzimanjem leka MIDIANA nakon uzimanja poslednje aktivne tablete (poslednje tablete koja sadrži aktivnu supstancu) prethodno primenjenog KOK, ali najkasnije prvog dana nakon uobičajnog intervala bez primene tableta ili intervala primene placebo tableta prethodnog KOK. U slučaju prethodne primene vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera, uzimanje leka MIDIANA bi trebalo započeti na dan njihovog uklanjanja, ali najkasnije na dan kada je predviđena naredna aplikacija.

Prelazak sa metode u kojoj se primenjuje samo progestagen (pilula koja sadrži samo progestagen, injekcije, implant) ili sa intrauterinog sistema koji oslobađa progestagen (IUS):

Žena može preći sa pilule koja sadrži samo progestagen na lek MIDIANA bilo koji dan (ukoliko se već koristi implant ili IUS, na dan kada se sredstvo uklanja, a kada se primenjuju injekcije, na dan kada bi trebalo primeniti narednu injekciju), ali se u svim ovim slučajevima preporučuje da se prvih 7 dana primene tableta, koristi i barijerna metoda kontracepcije.

Nakon prekida trudnoće u prvom trimestru:

Žena može odmah početi sa primenom leka MIDIANA. U tom slučaju nisu potrebne dodatne metode kontracepcije.

Nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru:

Ženi treba savetovati da počne da uzima lek MIDIANA u periodu od 21. do 28. dana nakon porođaja ili pobačaja u drugom trimestru. Ukoliko započne kasnije, ženi savetovati da tokom prvih 7 dana primenjuje barijerne metode kontracepcije. Međutim, ukoliko je do odnosa već došlo, potrebno je isključiti postojanje trudnoće pre započinjanja primene KHK ili žena mora da sačeka sa njihovom primenom do početka sledećeg menstrualnog ciklusa.

Za primenu leka kod dojilja videti odeljak 4.6.

Ukoliko se propusti primena tableta

Ukoliko žena zakasni da uzme tabletu manje od 12 sati, kontraceptivno dejstvo leka nije smanjeno. Trebalo bi da uzme tabletu što pre i nastavi sa uzimanjem preostalih tableta u uobičajeno vreme.

Ukoliko je zakasnila da uzme bilo koju tabletu više od 12 sati, kontraceptivno dejstvo leka može biti smanjeno.

Postoje dva osnovna pravila koja treba poštovati u slučaju propuštenih tableta:

1. Primena tableta se ne sme prekidati duže od 7 dana;

2. Potrebno je 7 dana neprekidne primene tableta kako bi se postigla odgovarajuća supresija osovine hipotalamus-hipofiza-jajnici.

   Prema tome, sledeći savet se može primeniti u svakodnevnoj praksi:

   U 1. nedelji

   Žena treba da uzme propuštenu tabletu odmah čim se seti, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Nakon toga, ona nastavlja da uzima tablete prema već utvrđenom rasporedu u predviđeno vreme. Dodatno, potrebno je tokom narednih 7 dana primenjivati barijerne metode kontracepcije, kao što je korišćenje kondoma.

   Ukoliko je tokom tih 7 dana došlo do polnog odnosa, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da je došlo do trudnoće. Što je broj tableta koje su propuštene veći i što su one bliže intervalu kada se inače ne koriste kontraceptivne tablete, to je veći rizik od nastajanja trudnoće.

   U 2. nedelji

   Žena treba da uzme propuštenu tabletu odmah čim se seti, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Nakon toga, ona nastavlja da uzima tablete prema već utvrđenom rasporedu u predviđeno vreme. Pod uslovom da je žena uzimala tablete na propisan način 7 dana pre prve propuštene doze leka, onda nema potrebe za korišćenjem dodatnih metoda kontracepcije. Međutim, ukoliko ovo nije slučaj ili je propustila više od 1 tablete, potrebno je savetovati ženi da koristi dodatne metode kontracepcije narednih 7 dana primene tableta.

   U 3. nedelji

   Rizik od smanjene pouzdanosti leka je veliki zbog toga što sledi period od 7 dana bez tableta. Međutim, podešavanjem rasporeda uzimanja preostalih tableta, smanjenje kontraceptivne zaštite lekom se i dalje može sprečiti. Ako se postupa u skladu sa bilo kojom od sledeće dve opcije, nema potrebe za korišćenjem dodatnih metoda kontracepcije, pod uslovom da je lek pravilno uziman tokom prethodnih 7 dana do momenta prve propuštene tablete. Ukoliko ovo nije slučaj, žena treba da primeni prvu navedenu opciju i da tokom narednih 7 dana primene leka koristi dodatne metode kontracepcije.

   1. Žena treba da uzme propuštenu tabletu odmah čim se seti, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Nakon toga, ona nastavlja da uzima tablete prema već utvrđenom rasporedu, u predviđeno vreme. Naredno blister pakovanje se mora započeti čim se završi sa upotrebom prethodnog, tj. ne sme se ostaviti prazan vremenski prostor između upotrebe ova dva pakovanja. Malo je verovatno da će žena imati obustavno krvarenje sve dok ne završi primenu drugog pakovanja leka, ali je moguće da će doći do pojave tačkastog ili probojnog krvarenja u danima kada se uzimaju tablete.

   2. Ženi se može savetovati da prekine uzimanje tableta iz tekućeg pakovanja (blistera). Nakon toga treba da sledi period od sedam dana kada ne uzima tablete, računajući i dan kada je propustila da uzme tabletu i nakon toga da nastavi sa sledećim blisterom.

Ukoliko žena propusti da uzme tabletu i tokom prvog sledećeg perioda kada ne uzima tablete ne dobije obustavno krvarenje, može se posumnjati na trudnoću.

Savet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili dijareja), moguće je da resorpcija leka neće biti potpuna i potrebno je koristiti dodatne mere kontracepcije.

Ukoliko do povraćanja dođe u toku 3-4 sata nakon uzimanja tablete, potrebno je što pre uzeti novu (zamensku) tabletu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati, primenjuje se savet koji je naveden u odeljku „Ukoliko se propusti primena tableta”. Ukoliko žena ne želi da menja svoj utvrđeni raspored uzimanja tableta, potrebno je da uzme dodatnu tabletu(e) iz drugog blistera.

Kako odložiti period obustavnog krvarenja

Kako bi se odložilo menstrualno krvarenje potrebno je da žena nastavi sa primenom drugog blistera leka

MIDIANA, bez intervala neuzimanja tableta između dva blister pakovanja. Odlaganje krvarenja se može nastaviti koliko god se želi do kraja upotrebe drugog pakovanja. Za vreme odlaganja menstruacije, može se javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Redovno uzimanje leka MIDIANA se nastavlja nakon sedmodnevnog perioda neuzimanja tableta.

Da bi se promenio dan početka krvarenja za neki drugi dan u nedelji, u odnosu na trenutnu šemu, ženi se može savetovati da skrati dolazeći interval neuzimanja tableta, za onoliko dana koliko ona želi. Što je kraći interval neuzimanja tableta, to je veći rizik da neće imati obustavno krvarenje i da će se javiti probojno ili tačkasto krvarenje za vreme primene narednog pakovanja leka (kao kada se odlaže menstruacija).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Primena leka MIDIANA je indikovana posle prve menstruacije. Ne postoje podaci koji ukazuju da je neophodno prilagođavanje doze.

Stariji pacijenti

Nije primenljivo. Upotreba leka MIDIANA nije indikovana nakon menopauze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek MIDIANA je kontraindikovan kod žena sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Lek MIDIANA je kontraindikovan kod žena sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili akutnom bubrežnom insificijencijom (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smeju se uzimati ukoliko je prisutno neko od stanja navedenih u nastavku. Ako se neko od ovih stanja pojavi prvi put tokom upotrebe KHK, treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog leka.

• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih vena ili plućna embolija)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za vensku tromboemboliju, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući Faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S

  • Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4)

  • Visok rizik od venske tromboembolije usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4).

• Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  • Arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

  • Cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak, TIA)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipin antitela, lupus antikoagulans)

  • Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi

  • Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

    • dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija

• Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se vrednosti koje ukazuju na funkciju jetre ne vrate na normalu

• Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna isuficijencija

• Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni)

• Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili dojki)

• Vaginalno krvarenje nepoznatog uzroka

• Preosetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

• Preosetljivost na kikiriki ili soju.

  Lek MIDIANA je kotraindikovan za istovremenu upotrebu sa lekovima koji sadrže ombitasvir/pariteprevir/ritonavir i dasabuvir (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Upozorenja

• Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja ili faktora rizika navedenih u nastavku, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lek MIDIANA odgovarajući za nju.

• U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženi treba savetovati da se obrati svom lekaru, koji će doneti odluku da li treba prekinuti primenu leka MIDIANA.

• U slučaju da postoji sumnja ili potvrđeno postojanje venske ili arterijske tromboze, primena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna terapija, treba početi primenu odgovarajućeg, drugačijeg vida kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulantnih lekova (kumarini).

Poremećaji cirkulacije krvi

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u poređenju sa tim kada se KHK ne uzima.

Kod približno 2 od 10000 žena, koje ne koriste KHK i nisu trudne, razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, individualni rizik svake žene može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora

rizika (videti u nastavku).

Procenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži drospirenon, kod 9-12 žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana, u poređenju sa oko 6² žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.

U oba slučaja, broj slučajeva VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili postpartalnog perioda.

VTE može da ima smrtni ishod u 1-2 % slučaja.

1Navedene učestalosti su procenjene iz ukupnih podataka dobijenih iz epidemioloških studija, koristeći relativni rizik za različite lekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja vrednost raspona od 5-7 na 10000 žena-godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel u odnosu na njihovo neuzimanje od približno 2,3 do 3,6.

Kod korisnica KHK veoma retko zabeležena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod žena koje primenjuju KHK može da bude značajno povećan ako kod njih postoje dodatni faktori rizika, posebno ako postoji više faktora rizika (videti tabelu).

Lek MIDIANA je kontraindikovan ako žena ima više faktora rizika, zbog kojih ima visok rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora- u tom slučaju treba razmotriti njen ukupan rizik od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

Tabela: Faktori rizika za VTE

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za informacije o ''Plodnosti, trudnoći i dojenju'' videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije)

U slučaju pojave simptoma VTE, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i da obaveste lekara da uzimaju KHK.

Simptomi tromboze dubokih vena (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi

• bol ili osetljivost noge koji se mogu osećati samo tokom stajanja ili hodanja

• povećana toplota zahvaćene noge, crvenilo ili promena boje kože na nozi.

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadna pojava neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja

• iznenadna pojava kašlja koji može biti udružen sa hemoptizijom

• oštar bol u grudima

• jaka ošamućenost ili vrtoglavica

• ubrzan ili nepravilan rad srca.

Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu prebojenost ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad, gubitak vida može da nastupi skoro trenutno.

Epidemiološke studije su povezivale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

Faktori rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje koriste KHK povećan je kod žena sa faktorima rizika (videti tabelu).

Primena leka MIDIANA je kontraindikovana ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmiotriti njen ukupni rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti 4.3).

Tabela: faktori rizika za ATE

Simptomi ATE

U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela

• iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije

• iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumevanje

• iznenadne probleme sa vidom na jednom ili oba oka

• iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka

• gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

  Simptomi infarkta miokarda mogu uključivati:

• bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti

• nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac

• osećaj punoće, loše varenje ili gušenje

• preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu

• izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha

• ubrzan ili nepravilan rad srca

Tumori

U nekim epidemiološkim studijama je prijavljivan povećani rizik od pojave cervikalnog karcinoma kod žena koje dugotrajno primenjuju terapiju KOK (>5 godina), međutim, nastavlja se sa kontroverzama o stepenu povezanosti ovog nalaza sa postojećim efektima seksualnog ponašanja i sa drugim faktorima kao što je

prisustvo humanog papiloma virusa (HPV).

Meta-analizom 54 epidemiološke studije prijavljeno je da postoji blago povećanje relativnog rizika (RR=1,24) dijagnostikovanja karcinoma dojki kod žena koje koriste terapiju KOK. Povećan rizik postepeno nestaje u periodu od 10 godina nakon prestanka primene terapije KOK. S obzirom na to da se karcinom dojki retko pojavljuje kod žena mlađih od 40 godina, povećan broj dijagnostikovanih karcinoma dojki kod žena koje trenutno uzimaju ili su do skoro uzimale KOK je mali u poređenju sa ukupnim rizikom od pojave ovog karcinoma. Ove studije nisu prikazale dokaze o uzročnoj povezanosti. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usled ranije dijagnostikovanog karcinoma dojki kod korisnica KOK, kao i bioloških efekata KOK ili kombinacija ova dva. Dijagnostikovani karcinomi dojki kod žena koje su bilo kada koristile ovu terapiju imaju tendenciju da budu manje klinički uznapredovali nego karcinomi dijagnostikovani kod žena koje nisu nikad koristile ovu terapiju.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre, a još ređe, maligni tumori jetre su prijavljivani kod žena koje su uzimale KOK. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do životno ugrožavajućih intraabdominalnih krvarenja. Ukoliko se kod žena koje uzimaju KOK pojavi jak bol u gornjem delu abdomena, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti tumor jetre.

Sa upotrebom KOK koji sadrže veće doze (0,05 mg etinilestradiola) dolazi do smanjenja rizika od pojave kancera endometrijuma i ovarijuma. Ostaje da se potvrdi da li se ovaj nalaz odnosi i na KOK sa manjim dozama.

Maligni tumori mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod.

Druga stanja

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). Depresija može biti ozbiljna i predstavlja dobro pozat faktor rizika za suicidalno ponašanje i suicid. Žene treba savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju promene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.

Progestagenska komponenta u leku MIDIANA se ponaša kao antagonosta aldosterona sa osobinom da štedi kalijum. U većini slučajeva se ne očekuje povećanje vrednosti kalijuma. Međutim, u kliničkoj studiji, kod pojedinih pacijentkinja sa blagim do umerenim poremećajem bubrežne funkcije i istovremenom primenom lekova koji štede kalijum, vrednost serumskog kalijuma je bila blago, ali neznačajno, uvećana tokom primene drospirenona. Iz tog razloga, preporučuje se da se proveravaju koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa primene ove terapije kod pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega i koncentracijom serumskog kalijuma na gornjoj granici pre započinjanja terapije, a posebno kod pacijentkinja koje primenjuju lekove koji štede kalijum. Videti odeljak 4.5.

Žene sa hipertrigliceridemijom ili porodičnom anamnezom ovog poremećaja, mogu imati povećani rizik od pojave pankreatitisa pri primeni terapije KOK.

Iako je kod mnogo žena na terapiji KOK evidentiran blagi porast krvnog pritiska, klinički značajna povećanja su retka. Samo u ovim retkim slučajevima trenutni prekid terapije KOK je opravdan. Ukoliko se u troku primene KOK, kod pacijentkinja koje su prethodno obolele od hipertenzije, konstantno povećavaju vrednosti krvnog pritiska ili dođe do značajnog povećanja pritiska koje ne reaguje adekvatno na antihipertenzivnu terapiju, potrebno je odmah obustaviti terapiju KOK. Gde je moguće, KOK terapija se može ponovo uvesti ukoliko se uz antihipertenzivnu terapiju mogu postići normalne vrednosti krvnog

pritiska.

Prijavljeno je da se sledeća stanja javljaju ili da se pogoršavaju pri primeni KOK kao i tokom trudnoće, ali su dokazi o povezanosti sa KHK neubedljivi i to su: žutica i/ili svrab povezan sa holestazom, kamen u žučnoj kesi, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, Sydenham-ova horeja, gestacijski herpes, gubitak sluha povezan sa otosklerozom.

Kod žena sa naslednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pojačati simptome angioedema.

Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati obustavu upotrebe KOK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na fiziološke vrednosti. Ponovna pojava holestatske žutice i/ili svraba vezanog za holestazu koji se prethodno pojavio tokom trudnoće ili prethodne upotrebe polnih hormona zahteva obustavu terapije KOK.

Iako kombinovani hormonski kontraceptivi mogu imati uticaj na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da treba promeniti terapijski režim kod dijabetičara koji koriste nisko dozne KOK (koji sadrže <0,05 mg etinilestradiola). Međutim, stanje žena koje boluju od dijabetesa treba pažljivo pratiti, posebno u početnoj fazi upotrebe KOK.

Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Chron-ove bolesti ili ulceroznog kolitisa, prijavljeno je tokom upotrebe KOK.

Povremeno se može javiti hloazma, posebno kod žena sa anamnestičkim podatkom hloazme u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi, trebalo bi da izbegavaju izlaganje sunčevom i ultraljubičastom zračenju za vreme korišćenja KOK.

Medicinski pregled/konsultacije

Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka MIDIANA, potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti postojanje trudnoće. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (videti odeljak 4.3) i upozorenja (videti odeljak 4.4).

Važno je skrenuti ženi pažnju na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lekom MIDIANA u poređenju sa drugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da oralni kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

Smanjena efikasnost leka

Efikasnost kombinovanih hormonskih kontraceptiva može biti smanjena npr. u slučaju propuštenih tableta (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih poremećaja (videti odeljak 4.2) ili istovremene primene drugih lekova (videti odeljak 4.5).

Smanjena kontrola ciklusa

Kod svih KOK, može se pojaviti neregularno krvarenje (tačkasto ili probojno krvarenje), posebno tokom prvih meseci primene. Usled toga, procena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda

adaptacije od oko tri ciklusa.

Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodnih regularnih ciklusa, treba razmišljati o postojanju nekog nehormonskog uzroka i potrebno je sprovesti odgovarajuće dijagnostičke metode kako bi se isključio malignitet ili trudnoća. Ovo može da uključuje i kiretažu.

Kod nekih žena se može dogoditi da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom perioda bez tableta. Ukoliko su KHK korišćeni na način opisan u odeljku 4.2, malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Međutim, ukoliko KHK nisu uzimani u skladu sa ovim uputstvima u periodu pre prvog izostanka obustavnog krvarenja ili ukoliko izostanu dva obustavna krvarenja, pre nastavka upotrebe KHK mora se isključiti postojanje trudnoće.

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez njega, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ovaj lek sadrži 48,17 mg laktoze po tableti. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži 0,07 mg sojinog lecitina po tableti. Ovaj lek ne smeju da primenjuju pacijentkinje koje imaju alergiju na kikiriki ili soju.

Napomena: Potrebno je razmotriti informacije o konkomitantnim lekovima kako bi se identifikovale potencijalne interakcije.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir sa ribavirinom ili bez njega, može da poveća rizik za pojavu povišenih vrednosti ALT-a (videti odeljke 4.3 i 4.4). Iz tog razloga, žene koje su uzimale lek MIDIANA moraju preći na drugu metodu kontracepcije (npr. kontracepcija samo sa progestagenom ili nehormonske metode) pre početka lečenja prethodno navedenom kombinacijom lekova. Primena leka MIDIANA se može ponovo započeti 2 nedelje nakon završetka lečenja prethodno navedenom kombinacijom lekova.

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj drugih lekova na primenu leka MIDIANA

Može doći do interakcija sa lekovima koji indukuju mikrozomalne enzime što može dovesti do povećanog klirensa polnih hormona i do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspeha kontracepcije.

Lečenje

Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana primene terapije. Maksimalna indukcija enzima se uglavnom meri nakon nekoliko nedelja. Nakon obustave primene leka, indukcija enzima se može održati još oko 4 nedelje.

Kratkotrajna terapija

Žene koje su na terapiji lekovima koji indukuju enzime jetre treba da, pored KOK, privremeno koriste metodu barijere ili neku drugu metodu kontracepcije. Metoda barijere se mora koristiti tokom čitavog perioda istovremene primene, kao i 28 dana nakon prestanka konkomitantne terapije. Ukoliko terapija lekom traje i nakon što se upotrebe sve tablete KOK iz pakovanja, treba odmah početi sa korišćenjem novog KOK pakovanja, bez uobičajenog perioda bez tableta.

Dugotrajna terapija

Kod žena koje su na dugotrajnoj terapiji lekovima koji indukuju enzime jetre, preporučuje se drugi, pouzdan, ne-hormonski metod kontracepcije.

Sledeće interakcije su opisane u literaturi:

Supstance koje povećavaju klirens KOK (smanjena efikasnost KOK indukcijom enzima), npr.:

Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin i lekovi za HIV- ritonavir, nevirapin, efavirenz, a moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i lekovi koji sadrže biljni lek kantarion (Hypericum perforatum).

Lekovi sa različitim delovanjem na klirens KOK:

Kada se primene istovremeno sa KOK, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući i kombinacije sa HCV inhibitorima mogu da povećaju ili smanje koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupni efekat ovih promena može u nekim slučajevima biti klinički značajan.

Shodno tome, treba uzeti u obzir informacije za propisivanje lekova za HIV/HCV, koji se uzimaju istovremeno, da bi se identifikovale potencijalne interakcije i dale preporuke u tom slučaju. U slučaju bilo kakve nedoumice, žena koja je na terapiji inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze treba da koristi dodatnu barijernu metodu kontracepcije.

Lekovi koji smanjuju klirens KOK (inhibitori enzima):

Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

Istovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora može da poveća plazma koncentracije estrogena, progestina ili oba.

U studiji sa višestrukim dozama drospirenona (3mg/dan)/ estinilestradiola (0,02mg/dan) u kombinaciji, prilikom istovremene primene jakog CYP3A4 inhibitora, ketokonazola, tokom 10 dana, PIK (0-24h) drospirenona se povećala 2,7 puta, a etinilestradiola za 1,4 puta.

Pokazano je da lek etoricoxib, u dozama od 60 do 120 mg/dan povećava koncentracije etinilestradiola u plazmi 1,4 do 1,6 puta, kada se uzima istovremeno sa kombinovanim hormonskim kontraceptivom koji sadrži 0,035mg etinilestradiola.

Uticaj leka MIDIANA na primenu drugih lekova

Oralni kontraceptivi mogu da utiču na metabolizam određenih aktivnih supstanci lekova. Shodno tome, koncentracije u tkivima i plazmi mogu ili da se povećaju (npr. koncentracije ciklosporina) ili smanje (npr. koncentracije lamotrigina).

Na osnovu in vivo studija kod žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao

marker supstrat, interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa drugim aktivnim supstancama koje se metabolišu preko citohroma P450 je malo verovatna.

Klinički podaci ukazuju da etinilestradiol inhibira klirens CYP1A2 supstrata dovodeći do malog (npr. kod teofilina) ili umerenog (npr. kod tizanidina) povećanja njihovih koncentracija u plazmi.

Druge vrste interakcija

Kod pacijentkinja koje nemaju bubrežnu insuficijenciju, istovremena primena drospirenona i ACE inhibitora ili NSAIL nije pokazala značajan uticaj na koncentaciju kalijuma u serumu. Međutim, istovremena primena leka MIDIANA i antagonista aldosterona ili diuretika koji štede kalijum, nije ispitivana. U ovakvim slučajevima, koncentraciju kalijuma u serumu bi trebalo proveravati tokom prvog ciklusa uzimanja KOK. Videti takođe i odeljak 4.4.

Laboratorijska ispitivanja

Primena kontraceptivnih hormona može uticati na rezultate pojedinih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre jetre, tiroidne, adrenalne i renalne funkcije, koncentracije proteina (nosača) u plazmi, npr. kortikosteroid-vezujući globulin i lipidno/lipoproteinsku frakciju, parametre metabolizma ugljenih hidrata, parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promene uglavnom ostaju u granicama normalnih vrednosti. Drospirenon dovodi do porasta aktivnosti renina i aldosterona u plazmi što je izazvano njegovom blagom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Lek MIDIANA nije indikovan za primenu tokom trudnoće.

Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka MIDIANA, potrebno je odmah obustaviti uzimanje ovog leka. Obimne epidemiološke studije nisu otkrile ni povećan rizik urođenih defekata kod dece onih žena koje su koristile KHK pre trudnoće, niti teratogeni efekat kada su KHK upotrebljavani nenamerno tokom trudnoće. Nisu sprovedene ovakve studije sa lekom MIDIANA.

Studije na životinjama su pokazale pojavu neželjenih efekata tokom trudnoće i laktacije (videti odeljak 5.3). Na osnovu ovih podataka, neželjena dejstva nastala usled hormonskog dejstva aktivne supstance se ne mogu isključiti. Međutim, opšta iskustva sa primenom KHK tokom trudnoće nisu dala dokaze o stvarnim neželjenim dejstvima kod ljudi.

Dostupni podaci o primeni ovog leka tokom trudnoće su suviše ograničeni da bi se izveo zaključak da lek MIDIANA ima negativne uticaje na trudnoću i zdravlje fetusa ili neonatusa. Do danas nisu dostupni relevantni epidemiološki podaci.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog uvođenja leka MIDIANA (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Dojenje

Terapija KOK može uticati na laktaciju, jer oni mogu smanjiti količinu i izmeniti sastav majčinog mleka. Usled ovoga, primena KOK se generalno ne preporučuje dok majka doji dete. Manja količina kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se može izlučiti u majčino mleko tokom primene KOK. Ove

male količine mogu uticati na dete.

Nisu sprovedene studije koje bi pokazale uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Za ozbiljna neželjena dejstva koja su se javljala kod žena koje su koristile kombinovane hormonske kontraceptive (KHK) videti takođe i odeljak 4.4.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primene leka MIDIANA:

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, što je detaljnije opisano u odeljku 4.4.

Sledeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su koristile KHK, što je prethodno opisano u odeljku 4.4:

• venski tromboembolijski poremećaji

• arterijski tromboembolijski poremećaji

• hipertenzija

• tumori jetre

• pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacioni herpes, Sydenham-ova horeja, hemolitički uremijski sindrom, holestatska žutica

• hloazma

• akutni ili hronični poremećaji funkcija jetre mogu zahtevati prekid terapije dok se parametri funkcije jetre ne vrate na fiziološke vrednosti

• kod žena koje imaju urođeni angioedem, egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pogoršati simptome angioedema.

Učestalost dijagnostikovanih kancera dojke je blago povećana kod žena koje uzimaju KHK. S obzirom na to da je kancer dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, ovaj povećan broj je mali u odnosu na ukupan rizik od kancera dojke. Uzročna povezanost sa primenom KOK nije poznata. Za dodatne informacije videti odeljke 4.3 i 4.4 .

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posledica interakcije drugih lekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do sada nije bilo iskustva predoziranja lekom MIDIANA. Na osnovu opštih iskustava sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu pojaviti u ovom slučaju su: mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojaka pre menarhe, ukoliko su slučajno uzele ovaj lek. Nema antidota i dalja terapija bi trebalo da bude simptomatska.