Zalasta® Q-Tab® 20mg oralna disperzibilna tableta

Odrasli

Olanzapin je indikovan za lečenje shizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su odgovorili na inicijalnu terapiju.

Olanzapin je indikovan za lečenje umerenih do teških maničnih epizoda.

Kod pacijenata kod kojih je terapija olanzapinom efikasno uticala na maničnu epizodu, ovaj lek je indikovan za prevenciju recidiva bipolarnog poremećaja (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: preporučuje se početna doza olanzapina od 10 mg/dan.

Manična epizoda: početna doza u monoterapiji je 15 mg na dan odjednom ili 10 mg dnevno u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Prevencija recidiva simptoma kod bipolarnog poremećaja: preporučuje se početna doza od 10 mg/dan. Pacijenti koji su dobijali olanzapin za lečenje maničnih epizoda nastavljaju terapiju za prevenciju recidiva simptoma uz istu dozu. Ako se pojavi nova manična, mešovita ili depresivna epizoda, terapiju olanzapinom treba nastaviti (uz podešavanje doze, ako je potrebno), uz uvođenje dodatne terapije protiv poremećaja raspoloženja, kako je klinički indikovano.

Za vreme lečenja shizofrenije, maničnih epizoda, kao i tokom prevencije ponovne pojave simptoma kod bipolarnog poremećaja, dnevna doza može da se podešava na osnovu individualnog kliničkog stanja u granicama od 5 do 20 mg/dan. Povećanje početne doze preporučuje se samo posle odgovarajuće kliničke procene i samo u intervalima koji nisu kraći od 24 sata.

Olanzapin može da se daje bez obzira na obroke jer hrana ne utiče na njegovu resorpciju. U slučaju prekida terapije olanzapinom, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Oralnu disperzibilnu tabletu Zalasta Q-Tab treba staviti u usta, gde će se ona veoma brzo raspršiti pod dejstvom pljuvačke, pa se može lako progutati. Cela oralna disperzibilna tableta se teško uklanja iz usta. Pošto je oralna disperzibilna tableta krhka, treba je uzeti odmah po otvaranju blistera. Osim toga, ona se može rastvoriti u punoj čaši vode ili drugim odgovarajućim pićima (sok od pomorandže, sok od jabuke, mleko ili kafa) neposredno pre uzimanja.

Oralna disperzibilna tableta olanzapina predstavlja bioekvivalent obloženoj tableti olanzapina, sa sličnim stepenom i obimom resorpcije. Za nju važe iste doze i ista učestalost primene kao i za obložene tablete olanzapina. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa tabletama olanzapina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indikovana, ali je treba uzeti u obzir za pacijente od 65 godina i starije, kada klinički faktori to opravdavaju (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

Kod ovakvih pacijenata treba uzeti u obzir nižu početnu dozu (5 mg). U slučajevima umerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B), početna doza treba da bude 5 mg i treba obazrivo da se povećava.

Pušači

Početne doze i raspon doza kod nepušača ne treba rutinski da se razlikuju od odgovarajućih doza kod pušača. Metabolizam olanzapina se može indukovati pušenjem. Preporučuje se kliničko praćenje i po potrebi se može razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Kada postoji više od jednog faktora koji mogu da uspore metabolizam (ženski pol, gerijatrijsko doba, status nepušača), treba razmotriti mogućnost smanjenja početne doze. Kod ovakvih pacijenata dozu treba obazrivo povećavati, kada je indikovano povećanje doze (videti takođe odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Upotreba olanzapina se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti. Zabeleženo je značajno povećanje telesne mase i veće promene u koncentraciji lipida i prolaktina u kratkotrajnim studijama na adolescentima, u odnosu na studije na odraslim pacijentima (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa poznatim rizikom od glaukoma zatvorenog ugla.

Za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta tokom lečenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda stanje pacijenata treba pažljivo pratiti.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima u ponašanju

Olanzapin nije odobren kao lek za lečenje psihoza povezanih sa demencijom i/ili poremećaja u ponašanju, pa se ne preporučuje njegova primena za lečenje pacijenata iz ove grupe zbog porasta mortaliteta i rizika od cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (u trajanju od 6 do 12 nedelja) u koje su bili uključeni stariji pacijenti (prosečne starosti 78 godina) koji su imali psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećaje u ponašanju, učestalost smrtnih slučajeva bila je dva puta veća u grupi koja je dobijala olanzapin, nego u grupi koja je dobijala placebo (3,5% prema 1,5%). Veća incidenca smrtnih slučajeva nije mogla da se dovede u vezu sa veličinom doze olanzapina (prosečna dnevna doza bila je

4,4 mg) niti sa trajanjem terapije. Faktori rizika koji su kod ovih pacijenata stvorili predispoziciju za povećani mortalitet jesu starost preko 65 godina, disfagija, sedacija, malnutricija i dehidriranost, stanja na plućima (npr. pneumonija i aspiraciona pneumonija) ili istovremena primena benzodiazepina. Međutim, nezavisno od ovih faktora rizika, incidenca smrtnih slučajeva u grupi koja je dobijala olanzapin bio je veći nego u placebo grupi.

U istim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su neželjeni cerebrovaskularni događaji (CVAE), npr. moždani udari, tranzitorni ishemijski atak i smrtni slučajevi. Kod pacijenata lečenih olanzapinom zabeležen je trostruki porast cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Kod svih pacijenata koji su dobijali olanzapin i placebo, a kod kojih je došlo do neželjenih cerebrovaskularnih događaja, faktori rizika bili su prisutni od ranije. Prilikom terapije olanzapinom starost preko 75 godina i vaskularni/komplikovani tip demencije smatraju se faktorima rizika za CVAE. U ovim studijama efikasnost olanzapina nije utvrđena.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se primena olanzapina za lečenje psihoza povezanih sa dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima obično su zapažana pogoršanja simptomatologije parkinsonizma i pojave halucinacija, i to češće nego pri upotrebi placeba (videti odeljak 4.8.). Istovremeno, olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičnih simptoma. U ovim ispitivanjima od pacijenata se prvo tražilo da ostanu na najmanjim efikasnim dozama antiparkinsonika (dopaminski agonisti) i da ostanu na istim antiparkinsonicima i dozama tokom čitavog istraživanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan i potom je titrirana do najviše 15 mg/dan na osnovu procene istraživača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Postoje i retki izveštaji o pojavi neuroleptičkog malignog sindroma povezanog sa olanzapinom. Kliničke manifestacije ovog sindroma jesu hiperpireksija, ukočenost mišića, promenjeno mentalno stanje i nestabilnost autonomnog nervnog sistema (poremećaj pulsa, promenjen krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). U dodatne znake spadaju povišena kreatinin fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi indikativni za NMS ili se pojavi neobjašnjiva visoka telesna temperatura bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Retko je prijavljena hiperglikemija i/ili pojava ili pogoršanje dijabetesa povremeno udruženog sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase što može biti predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta u skladu sa smernicama o primeni antipsihotika, npr. merenje nivoa glukoze u krvi na početku terapije, 12 nedelja nakon početka terapije olanzapinom i nakon toga jednom godišnje. Pacijenti koji se leče bilo kojim antipsihotikom, uključujući i lek olanzapin, treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Redovno treba pratiti telesnu masu pacijenta, npr. na početku terapije,

4, 8 i 12 nedelja nakon početka terapije olanzapinom i nakon toga jednom u tri meseca.

Promene vrednosti lipida

Neželjene promene lipida primećene su kod pacijenata tretiranih olanzapinom u kliničkim ispitivanjima koja su bila kontrolisana placebom (vidi odeljak 4.8). Promene lipida treba tretirati kako je klinički indikovano, naročito kod dislipidemičnih pacijenata i kod pacijenata sa visokim faktorima rizika za razvoj poremećaja lipida. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Zalasta Q-Tab, treba redovno pratiti nivo lipida prema vodičima za primenu antipsihotika, npr. na početku lečenja, 12 nedelja od početka lečenja olanzapinom, a zatim svakih 5 godina.

Antiholinergičko dejstvo

Dok je olanzapin in vitro ispoljio antiholinergično dejstvo, iskustvo tokom kliničkih studija je pokazalo malu učestalost događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako su klinička iskustva sa olanzapinom kod pacijenata sa pratećim oboljenjima ograničena, treba biti obazriv kada se olanzapin propisuje pacijentima sa hipertrofijom prostate, paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.

Funkcija jetre

Uobičajeno se zapaža tranzitorni asimptomatski porast nivoa transaminaza jetre ALT i AST, pogotovu u početku terapije. Treba biti obazriv sa pacijentima koji imaju povišen nivo ALT i/ili AST i koji imaju znakove i simptome oštećenja jetre, sa pacijentima kod kojih već postoji ograničena rezerva funkcije jetre i sa pacijentima koji se leče potencijalno hepatotoksičnim lekovima. U slučaju da tokom lečenja dođe do porasta nivoa ALT i/ili AST, potrebno je organizovati nadzor i uzeti u obzir smanjenje doze. Ukoliko se u toku terapije dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularno, holestatsko ili mešovito oboljenje jetre), terapiju olanzapinom treba obustaviti.

Neutropenija

Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji imaju nizak broj leukocita i/ili neutrofila bilo kog uzroka, kod pacijenata na terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju neutropeniju, kod pacijenata koji su u prošlosti imali depresiju funkcije koštane srži koja je bila indukovana lekovima, kod pacijenata koji imaju depresiju funkcije koštane srži izazvanu pratećim oboljenjem, zračenjem ili hemioterapijom i sa pacijentima u stanju hipereozinofilije ili sa mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija je često prijavljivana kod istovremene primene olanzapina i valproata (videti odeljak 4.8).

Prekid terapije

Kada je dolazilo do naglog prekidanja terapije olanzapinom, retko (≥ 0,01% i < 0,1%) javljali su se akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje.

QT interval

U kliničkim studijama, klinički značajna produženja QTc intervala (na osnovu skale Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec] u bilo kom trenutku posle početnog stanja kod pacijenata kod kojih je početna izmerena vrednost QTcF<500 msec) su bila povremena (od 0,1% do 1%) kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u poređenju sa terapijom placebom. Međutim, kao i prilikom primene drugih antipsihotika, treba biti obazriv kod primene olanzapina sa lekovima koji produžavaju QTc interval, posebno kod starijih osoba, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1 %).Uzročno-posledična veza između pojave venske tromboembolije i terapije olanzapinom nije utvrđena. Međutim, kako su kod pacijenata sa shizofrenijom često prisutni stečeni faktori rizika za pojavu venske tromboembolije (VTE), sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput imobilizacije, treba identifikovati i sprovesti odgovarajuće preventivne mere.

Opišite dejstvo na CNS

Usled primarnog delovanja olanzapina na CNS, treba biti obazriv ako se on daje sa drugim lekovima koji

deluju na CNS ili sa alkoholom. Kako u in vitro uslovima deluje kao antagonista dopamina, olanzapin može antagonizovati efekte direktnih i indirektnih agonista dopamina.

Konvulzije

Olanzapin treba sa oprezom davati pacijentima koji su u prošlosti imali konvulzije ili su podložni delovanju faktora koji mogu da snize prag za konvulzije. Zabeleženo je da se konvulzije retko javljaju kod pacijenata lečenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi ranija pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanak.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama koje su trajale godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno manjom učestalošću diskinezije koja je nastala usled lečenja. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije raste prilikom hronične izloženosti olanzapinom, pa ako se znaci ili simptomi tardivne diskinezije pojave kod pacijenta na terapiji olanzapinom, treba razmisliti o smanjenju doze ili prekidanju terapije. Ovi simptomi mogu privremeno da se pojačaju ili čak da se pojave posle prekida lečenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim istraživanjima je nakon primene olanzapina, povremeno zabeležena posturalna hipotenzija kod starijih pacijenata. Kao i u slučaju upotrebe drugih antipsihotičkih lekova, kod pacijenata starijih od 65 godina preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska.

Iznenadna srčana smrt

Prema postmarketinškim izveštajima za olanzapin, događaji iznenadne srčane smrti su prijavljeni kod pacijenata lečenih olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom bio je u proseku dva puta veći u odnosu na pacijente koji nisu koristili antipsihotike. Na osnovu analiza, u studiji je zaključeno da je rizik od smrti usled primene olanzapina identičan onome kod primene atipičnih antipsihotika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan u lečenju dece i adolescenata. Studije na pacijentima uzrasta između 13 i 17 godina pokazala su različita neželjena dejstva, uključujući povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećanje koncentracije prolaktina (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Fenilalanin

Lek Zalasta Q-Tab sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.

Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin

Pošto se metabolizam olanzapina odvija pomoću CYP 1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili inhibiraju delovanje ovog izoenzima mogu da utiču i na farmakokinetiku olanzapina.

Indukovanje CYP 1A2

Metabolizam olanzapina može da se indukuje pušenjem i karbamazepinom, što može da dovede do smanjenja koncentracija olanzapina. Primećen je samo blag do umereni porast klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje, a ako je potrebno, može da se razmotri i povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.2).

Inhibicija CYP 1A2

Pokazalo se da fluvoksamin, specifični inhibitor koenzima CYP 1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednja vrednost porasta C^max olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosila je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Prosečni porast PIK-a olanzapina iznosio je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača.Treba razmotriti davanje niže doze olanzapina pacijentima koji

uzimaju fluvoksamin ili neki drugi inhibitor koenzima CYP 1A2, kao što je npr. ciprofloksacin. Smanjenje doze olanzapina treba imati u vidu i prilikom uvođenja terapije nekim inhibitorom CYP 1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugalj redukuje bioraspoloživost oralno primenjenog olanzapina za 50 do 60% pa se njegova primena savetuje najmanje 2 sata pre ili posle primene olanzapina.

Nije utvrđen značajan uticaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Potencijal olanzapina da utiče na druge lekove

Olanzapin može da deluje antagonistički na efekte direktnih i indirektnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira delovanje glavnih CYP 450 izoenzima in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Iz tih razloga se ne očekuju posebne interakcije, što je potvrđeno rezultatima dobijenim u in vivo studijama u kojima nije utvrđena nikakva inhibicija metabolizma sledećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (uglavnom preko CYP 2D6), varfarina (CYP 2C9), teofilina (CYP 1A2) ili diazepama (CYP 3A4 i 2C19).

Prilikom koadministracije olanzapina sa litijumom ili biperidinom nije bilo interakcija.

Merenja nivoa valproata u plazmi su pokazala da pri istovremenoj primeni valproata i olanzapina, nije potrebno podešavanje doze valproata nakon uvođenja olanzapina u terapiju.

Opšte dejstvo na CNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili upotrebljavaju lekove koji mogu da prouzrokuju depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena upotreba olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez kada se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nisu obavljene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije sa trudnim ženama. Pacijentkinjama treba savetovati da obaveste svog lekara ako za vreme terapije olanzapinom zatrudne ili nameravaju da zatrudne. Pošto su iskustva sa ljudima ograničena, olanzapin ipak može da se koristi u trudnoći, ali samo ako potencijalna korist opravdava rizik za plod.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su izložena riziku od pojave neželjenih reakcija uključujući ekrapiramidalni sindrom i/ili simptome obustave koji mogu da variraju po težini i trajanju nakon porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolence, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja ustanovljeno je da olanzapin prelazi u mleko. Srednja vrednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procenjena je na 1,8% doze olanzapina majke (mg/kg). Pacijentkinjama treba savetovati da ne doje dete, ako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nisu poznati efekti na plodnost (videti odeljak 5.3 za pretkliničke informacije).

Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Pošto olanzapin može da prouzrokuje pospanost i vrtoglavicu, pacijente treba upozoriti na opasnosti pri rukovanju mašinama i upravljanju vozilima.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešća prijavljena neželjena dejstva (primećena kod ≥1% pacijenata) povezana sa upotrebom olanzapina u kliničkim studijama bila su somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povišene vrednosti prolaktina, holesterola, koncentracije glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glukozurija, povećan apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergična dejstva, prolazni asimptomatski porast nivoa transaminaza jetre (vidi tačku 4.), osip, astenija, malaksalost, pireksija, artralgija, povećanje alkalne fosfataze, visoke vrednosti gama glutamiltransferaze, visoke vrednosti mokraćne kiseline, povećanje kreatin-fosfokinaze i edemi.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli nabrojana su neželjena dejstva i laboratorijska ispitivanja, zabeležena na osnovu spontanih izveštaja i kliničkih studija. U okviru svake kategorije učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od najozbiljnijih do najblažih) Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa olanzapinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

1 Klinički značajan porast telesne mase je primećen u svim kategorijama indeksa telesne mase (BMI). Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 47 dana), povećanje telesne mase u odnosu na početnu telesnu masu

≥7% u odnosu na osnovnu bilo je veoma često (22,2%), a ≥15% bilo je često (4,2%) i ≥25% bilo je povremen (0,8%). Učestalost pacijenata koji su imali telesnu masu ≥7%, ≥15% i ≥25% njihove osnovne telesne mase, a koji su u dužem vremenskom periodu (najmanje 48 nedelja) bili izloženi leku je veoma česta (64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2 Prosečni porast vrednosti lipida u uslovima gladovanja (ukupan holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) bila je veća kod pacijenata kod kojih nije bilo dokaza o poremećaju lipida pre početka terapije.

3 Uočeno za početne normalne vrednosti u uslovima gladovanja (< 5,17 mmol/L) koje su porasle na visoke (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupnog holesterola u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L) bile su veoma česte.

4 Uočeno za početne normalne vrednosti u uslovima gladovanja (< 5,56 mmol/L) koje su porasle na visoke (≥ 7 mmol/L). Promene vrednosti glukoze u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5 Uočeno za početne normalne vrednosti u uslovima gladovanja (< 1,69 mmol/L) koje su porasle na visoke (≥ 2,26 mmol/L). Promene u vrednosti triglicerida u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) do visokih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6 U kliničkim ispitivanjima incidenca parkinsonizma i distonije kod pacijenata lečenih olanzapinom bila je velika, ali se u statističkom smislu nije značajno razlikovala od broja ovih pojava u grupi koja je dobijala placebo. Kod pacijenata lečenih olanzapinom parkinsonizam, akatizija i distonija su se ređe javljali nego kod pacijenata kod kojih su doze haloperidola postepeno povećavane. U nedostatku detaljnih informacija o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim poremećajima u ekstrapiramidalnim pokretima, za sada ne može da se zaključi da olanzapin manje izaziva tardivne diskinezije i/ili druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome.

7 Prilikom naglog prekidanja terapije olanzapinom zabeleženi su akutni simptomi kao što su znojenje,

nesanica, tremor, napetost, mučnina ili povraćanje.

8 U kliničkim studijama u trajanju do 12 nedelja, koncentracije prolaktina u plazmi premašile su gornju granicu normalnog opsega kod skoro 30% pacijenata lečenih olanzapinom koji su pre početka terapije imali normalne vrednosti prolaktina. Kod većine ovih pacijenata porast vrednosti bio je generalno blag i ostao je u opsegu vrednosti do dva puta većih od gornje granice normalnog opsega.

9 Neželjena reakcija je identifikovana iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10 Procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

11 Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12 Neželjeni događaji identifikovani iz spontanih post-marketinških izveštaja sa frekvencom procenjenom na gornjoj granici 95% intervala pouzdanosti, koristeći integrisanu bazu podataka za olanzapin.

Dugotrajno izlaganje (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali neželjene, klinički značajne promene u dobijanju telesne mase, koncentracije glukoze, ukupnom/LDL/HDL holesterolu ili trigliceridima se tokom vremena povećavao. Kod odraslih pacijenata koji su završili terapiju u trajanju 9-12 meseci, stopa povećanje srednje vrednosti glukoze u krvi usporena je nakon približno 6 meseci.

Dodatni podaci za posebne populacije

U kliničkim studijama u kojima su učestvovali stariji pacijenti sa demencijom, terapija olanzapinom bila je povezana sa većim brojem smrtnih slučajeva i pojava neželjenih cerebrovaskularnih događaja u odnosu na terapiju placebom (videti odeljak 4.4). Veoma česta neželjena dejstva povezana sa olanzapinom u ovoj grupi pacijenata bila su poremećen hod i padanje. Kao uobičajena neželjena dejstva uočene su sledeće pojave: zapaljenje pluća, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, halucinacije i inkontinencija urina.

Na osnovu kliničkih studija u koje su bili uključeni pacijenti sa psihozama izazvanim lekovima (agonistima dopamina), a koje su povezane sa Parkinsonovom bolešću, češće su se dobijali izveštaji o pogoršanjima parkinsonske simptomatologije i o pojavama halucinacija nego prilikom primene placeba.

U jednoj kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je pojavu neutropenije sa incidencom od 4,1%; potencijalni faktor koji je mogao da doprinese pojavi neutropenije bio je visoka koncentracija valproata u plazmi. Davanje olanzapina zajedno sa litijumom ili valproatom dovelo je do povećanja incidence (≥ 10%) pojave tremora, suvih usta, pojačanog apetita i povećanja telesne mase. Kao uobičajeno neželjeno dejstvo zabeleženi su i poremećaji u govoru. Tokom akutnog lečenja olanzapinom (do 6 nedelja) u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, porast telesne mase ≥ 7% u odnosu na početno stanje zabeležen je kod 17,4% pacijenata.

Hronična dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci), u cilju prevencije ponavljanja simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima, dovela je kod 39,9% pacijenata do povećanja telesne mase za ≥ 7% u odnosu na početno stanje.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan za lečenje dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu sprovedene studije osmišljene tako da porede adolescente sa odraslima, podaci iz ispitivanja sa adolescentima su upoređeni sa podacima iz ispitivanja na odraslima.

U sledećoj tabeli sumirana su neželjena dejstva koja su se češće javljala kod pacijenata adolescenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenta ili neželjena dejstva koja su zabeležena samo tokom kratkotrajnih kliničkih istraživanja sa adolescenatima. Deluje da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥7%) češće javlja u adolescentskoj populaciji u poređenju sa odraslima, sa sličnim periodom izloženosti. Stepen uvećanja telesne mase i udeo adolescenata kod kojih je došlo do klinički značajnog porasta telesne mase, bio je veći tokom dugotrajnog izlaganja (najmanje 24 nedelje) nego kod kratkotrajne izloženosti.

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Nabrojani termini koji se koriste za učestalost, definisani su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10).

13 Nakon kratkotrajne terapije (prosečno trajanje 22 dana), zabeleženo je povećanje telesne mase ≥7% u odnosu na početnu vrednost (kg) koje je bilo veoma često (40,6%), povećanje ≥15% je bilo često (7,1%) i povećanje ≥25% takođe često (2,5%). Prilikom dugotrajnog izlaganja (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% je zabeleženo povećanje ≥ 7% od svoje početne telesne mase, kod 55,3% povećanje ≥15% i kod 21,9% povećanje ≥25%.

14 PU trenutku merenja, natašte, normalne polazne vrednosti triglicerida (< 1,016 mmoL/L) koje se povećavaju do visokih (≥ 1,467mmoL/L) i granične vrednosti triglicerida su porasle od početnih (≥ 1,016 mmoL/L - < 1,467 mmoL/L) do visokih koncentracija (≥ 2,26 mmoL/L).

15 Promene vrednosti ukupnog holesterola, natašte, koje su od normalnih polaznih vrednosti (< 4,39 mmoL/L) porasle do (≥ 5,17 mmoL/L) javljale su se često. Promene ukupnog holesterola, natašte, koje su od normalnih vrednosti (≥ 4,39 - < 5,17 mmoL/L) do visokih vrednosti (≥ 5,17 mmoL/L) bile su veoma česte.

16 Povišena koncentracija prolaktina u plazmi zabeležena je kod 47,4 % adolescenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znakovi i simptomi

U veoma česte simptome predoziranja (učestalost >10%) spadaju tahikardija, agitacija/agresivnost, disartrija, razni ekstrapiramidalni simptomi i snižen nivo svesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski važne posledice predoziranja jesu delirijum, konvulzije, koma, moguć razvoj neuroleptičkog malignog sindroma depresija respiratorne funkcije, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčana aritmija (u manje od 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest.

Smrtni ishodi prijavljeni su pri akutnom predoziranju olanzapinom već pri dozi od 450mg, dok je sa druge strane, pri akutnom predoziranju dozom od 2 g bilo pacijenata koji su preživeli.

Lečenje

Za olanzapin ne postoji specifičan antidot. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Za slučaj predoziranja indikovana je standardna procedura (npr. ispiranje želuca, davanje aktivnog uglja). Pokazalo se da prateća primena aktivnog uglja redukuje biološku raspoloživost oralne doze olanzapina za 50 do 60%.

Na osnovu kliničke slike treba uvesti praćenje funkcija vitalnih organa i simptomatsku terapiju u koju spadaju i lečenje hipotenzije i kolapsa cirkulacije kao i podrška respiratorne funkcije. Ne sme se koristiti epinefrin, dopamin ili neki drugi simpatomimetički agens sa beta agonističkim dejstvom, jer stimulacija beta receptora može da pogorša hipotenziju. Treba pratiti kardiovaskularne parametre kako bi se otkrile moguće aritmije. Pažljiv medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka pacijenta.