Voramol® 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Voramol 200mg
Lek Voramol, derivat triazola, je antimikotik širokog spektra indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 2 godine i starije za:
-
Terapiju invazivne asperigiloze.
-
Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
-
Terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).
-
Terapiju teških gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Lek Voramol treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.
Lek Voramol se primenjuje kao profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (eng. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
Doziranje
Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).
Lek Voramol je takođe dostupan kao prašak za rastvor za infuziju od 200 mg. Terapija
Odrasli
Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju.
Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), prelazak sa intravenske na oralnu primenu je moguć, ukoliko je klinički indikovan.
Detaljnije preporuke za doziranje date su u sledećoj tabeli:
| Intravenska primena | Oralna primena | ||
| Pacijenti telesne mase ≥ 40 kg* | Pacijenti telesne mase< 40 kg* | ||
| Udarna doza(u prva 24 sata) | 6 mg/kg svakih 12 sati | 400 mg svakih 12 sati | 200 mg svakih 12 sati |
| Doza održavanja (posle prva 24 sata) | 4 mg/kg dva puta dnevno | 200 mg dva puta dnevno | 100 mg dva puta dnevno |
*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Prilagođavanje doze (odrasli)
U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora na terapiju, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.
Ukoliko pacijent loše podnosi visoke doze, smanjiti oralnu dozu održavanja za 50 mg postepeno do 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg).
U slučaju primene leka kao profilakse, pogledati tekst u nastavku.
Deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol kod mlađih adolescenata treba dozirati kao kod dece, jer je metabolizam vorikonazola kod njih sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.
Preporuke za doziranje su sledeće:
| Intravenska primena | Oralna primena | |
| Udarna doza(u prva 24 sata) | 9 mg/kg svakih 12 sati | Ne preporučuje se |
| Doza održavanja (posle prva 24 sata) | 8 mg/kg dva puta dnevno | 9 mg/kg dva puta dnevno(maksimalna doza je 350 mg dva puta dnevno) |
Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.
Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu vorikonazola treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Preporučene oralne doze za decu se zasnivaju na studijama u kojim je vorikonazol primenjivan u obliku praška za oralnu suspenziju. Bioekvivalenca između praška za oralnu suspenziju i tableta nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji. Uzimajući u obzir da je vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt ograničeno kod pedijatrijskih pacijenata, resorpcija tableta može biti drugačija u odnosu na odrasle pacijente. Stoga se preporučuje da se kod dece uzrasta od 2 do 12 godina koristi oralna suspenzija (trenutno vorikonazol, prašak za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Republike Srbije).
Ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)
Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.
Prilagođavanje doze (deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg)
Ukoliko pacijent ne postiže zadovoljavajući odgovor na lečenje, doza se može postepeno povećati za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg). Ukoliko pacijent ne podnosi lečenje, snižavati postepeno intravensku dozu za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg).
Primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).
Profilaksa kod odraslih i dece
Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da bude što je kraće moguća, u zavisnosti od rizika od razvoja invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcija organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučeni režim doziranja u profilaksi je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Videti tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.
Trajanje profilakse
Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.
Upotreba vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Sledeća uputstva se odnose na terapiju i na profilaksu
Prilagođavanje doze
Za upotrebu u profilaksi, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju izostanka efikasnosti ili neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primenu drugog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene
Fenitoin može biti istovremeno primenjen sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg) (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Ukoliko je moguće, treba izbegavati kombinaciju vorikonazola i rifabutina. Međutim, ako je ova kombinacija strogo indikovana, doza održavanja vorikonazola može se povećati sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg) (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati i doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se lečenje vorikonazolom prekine, treba ponovo uspostaviti inicijalnu dozu efavirenza (videti odeljke 4.4. i 4.5).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku oralno primenjenog vorikonazola. Zbog toga, nije potrebno vršiti prilagođavanje oralne doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 5.2).
Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C).
Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti).
Primena vorikonazola je bila udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre sme primenjivati samo u slučaju da se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.
Način primene
Lek Voramol film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana, jer porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala i retko do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom jer ovi lekovi verovatno dovode do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većim je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više dva puta na dan), zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).
Kontraindikovana je istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, jer povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, jer vorikonazol verovatno dovodi do značajnog povećanja koncentracija sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).
Preosetljivost
Potreban je oprez kada se Voramol propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).
Kardiovaskularne reakcije
Primena vorikonazola je udružena sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primena lekova koji su mogli doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:
-
Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
-
Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
-
Sinusna bradikardija.
-
Postojeće simptomatske aritmije.
-
Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).
Hepatotoksičnost
U kliničkim ispitivanjima, zabeleženi su povremeni slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući klinički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija uglavnom javljali kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (uglavnom hematološki malignitet). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Pacijenti koji primaju lek Voramol moraju se pažljivo pratiti zbog rizika od hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku lečenja lekom Voramol i najmanje jednom nedeljno u toku prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude najkraće moguće; međutim, ukoliko se nakon procene odnosa korist/rizik lečenje ipak nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promene u funkcionalnim testovima jetre.
Ukoliko dođe do značajnog porasta testova funkcije jetre, treba prekinuti terapiju lekom Voramol, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravda nastavak terapije.
Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i odraslih. Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Fototoksičnost
Dodatno je primećena veza između terapije lekom Voramol i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su efelide (pege), lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lekom Voramol, uključujući i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao što su zaštitna odeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).
Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC)
Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) je prijavljen kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima i uputiti pacijenta dermatologu. Treba razmotriti prekid terapije lekom Voramol i primenu alternativnog antimikotika. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistemski i redovno, kad god se, uprkos pojavi lezija povezanih sa fototoksičnošću, nastavlja sa primenom leka Voramol, da bi se obezbedila rana detekcija i terapija premalignih lezija. U slučaju otkrivanja premalignih kožnih lezija ili karcinoma svamoznih ćelija, treba prekinuti primenu leka Voramol.
Teške neželjene reakcije na koži
U toku terapije vorikonazolom prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koje mogu biti opasne po život ili fatalne. U slučaju pojave osipa pacijenta treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.
Događaji povezani sa nadbubrežnom žlezdom
Prijavljena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali druge azole (npr. ketokonazol).
Prijavljeni su rezerzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali vorikonazol.
Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno leče vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući i kortikosteroide za inhalacionu primenu npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde tokom lečenja i kada vorikonazol prestane da se primenjuje (videti odeljak 4.5).
Dugotrajna terapija
Dugotrajna primena (lečenje ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci), zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Voramol ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1). Prijavljeni su sledeći teški neželjeni događaji u vezi sa dugotrajnom primenom vorikonazola:
Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) zabeležen je pri dugotrajnoj terapiji lekom Voramol.
Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Voramol.
Neželjene reakcije vezane za vid
Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).
Neželjene reakcije na bubrege
Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).
Praćenje bubrežne funkcije
Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava izmenjene bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijska ispitivanja, a naročito određivanje vrednosti kreatinina u serumu.
Praćenje funkcije pankreasa
Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija [HSCT]) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Voramol. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Zabeležena je češća pojava povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.
-
Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)
Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija kože, potrebne su rigorozne mere u pogledu fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama na koži, kao što su lentigo ili efelide (pege), uzrokovane fotostarenjem, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.
Profilaksa
U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije, uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih ćelija kože, teški ili produženi poremećaj vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije lekom Voramol i primena alternativnih antimikotika.
Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)
Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa fenitoina kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).
Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).
Rifabutin (snažan CYP450 induktor)
Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija rifabutina (npr. uveitis) se preporučuje ukoliko se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).
Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)
Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).
Naloksegol (supstrat CAP3A4)
Ne preporučuje se istovremena primena vorikonazola i naloksegola jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije naloksegola. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje naloksegola u tom slučaju (videti odeljak 4.5)
Metadon (CYP3A4 supstrat)
Kada se metadon primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, zbog povećane koncentracije metadona tokom istovremene primene sa vorikonazolom. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).
Opijati kratkog delovanja (CYP3A4 supstrati)
Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil i koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil) pri istovremenoj primeni sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom a, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).
Opijati dugog delovanja (CYP3A4 supstrati)
Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog delovanja koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)
Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).
Lek Voramol sadrži laktozu i natrijum. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.
Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, a vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se naročito odnosi na supstance koje se metabolišu putem navedenih CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako povećanje PIK-a zavisi od supstrata (videti tabelu u nastavku).
Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija lekova su sprovedena na zdravim odraslim ispitanicima muškog pola koji su oralno primali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.
Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).
Tabela interakcija
Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu poverenja geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.
Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kod kojih nema značajne farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.
| Lek[Mehanizam interakcije] | InterakcijaPromene geometrijske sredine (%) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Astemizol, cisaprid, pimozid, hinidin i terfenadin [CYP3A4 supstrati] | Iako nije ispitivano, povećane koncentracije ovih lekova u plazmi mogu da prouzrokuju produženje QTc intervala i retku pojavu torsades de pointes. | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Karbamazepin i barbiturati dugog delovanja (npr. fenobarbital, mefobarbital) [snažni CYP450 induktori] | Iako nije ispitivano, karbamazepin i barbiturati dugog delovanja verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi. | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Efavirenz (ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)[CYP450 induktor;CYP3A4 inhibitor i supstrat]Efavirenz 400 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa 200mg vorikonazola dva puta dnevno*Efavirenz 300 mg jednom dnevno, istovremeno primenjen sa 400 mg vorikonazola dva puta dnevno* | Efavirenz Cmax ↑38% Efavirenz PIKτ ↑44% Vorikonazol Cmax ↓61% Vorikonazol PIKτ↓77%U poređenju sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno,Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz PIKτ ↑17%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,Vorikonazol C max ↑23% Vorikonazol PIKτ↓7% | Primena standardne doze vorikonazola sa dozom efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).Vorikonazol se može primenjivati istovremeno sa efavirenzom ukoliko se doza održavanjavorikonazola poveća na 400 mg dva puta dnevno i doza efavirenza smanji na 300 mg jednom dnevno. Kadase terapija vorikonazolom prekine, treba se vratiti na početnu dozu efavirenza (videti odeljak 4.2 i 4.4). |
| Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i dihidroergotamin) [CYP3A4 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije ergot alkaloida u plazmi i dovesti do ergotizma. | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Rifabutin[snažni CYP450 induktor]300 mg jednom dnevno | Vorikonazol Cmax ↓69% Vorikonazol PIKτ ↓78% | Istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Doza održavanja vorikonazola može se |
| 300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 350 mg dva puta dnevno)*300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)* | U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↓4% Vorikonazol PIKτ ↓32%Rifabutin Cmax ↑195% Rifabutin PIKτ ↑331%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑104% Vorikonazol PIKτ ↑87% | povećati na 5 mg/kg intravenski, dvaputa dnevno ili sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2).Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija rifabutina (npr. uveitis)kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. |
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)[snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol Cmax ↓93% Vorikonazol PIKτ ↓96% | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Ritonavir (inhibitor | Ritonavir Cmax i PIKτ↔ | Istovremena primena |
| proteaze) | vorikonazola sa velikim | |
| [snažni CYP450 induktor; | dozama ritonavira (400 mg | |
| CYP3A4 inhibitor i | i više, dva puta dnevno) je | |
| supstrat] | kontraindikovana (videti | |
| odeljak 4.3). | ||
| Velike doze (400 mg dva | Vorikonazol Cmax ↓66% | |
| puta dnevno) | Vorikonazol PIKτ ↓82% | Istovremenu primenu |
| vorikonazola sa malim | ||
| dozama ritonavira (100 mg | ||
| Male doze (100 mg dva | Ritonavir Cmax ↓25% | dva puta dnevno) treba |
| puta dnevno)* | Ritonavir PIKτ ↓13% | izbegavati, osim kada |
| Vorikonazol Cmax ↓24% | procena odnosa korist/rizik | |
| Vorikonazol PIKτ ↓39% | za pacijenta opravdava | |
| primenu vorikonazola. | ||
| Kantarion[CYP450 induktor; P-gp induktor]300 mg tri puta dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg u pojedinačnoj dozi) | U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Vorikonazol PIK0-∞ ↓59% | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Everolimus[CYP3A4 supstrat, P-gp supstrat] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol značajno povećati koncentracije everolimusa u plazmi. | Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa (videti odeljak 4.4). |
| Naloksegol[CYP3A4 supstrat] | Iako nije ispitivano, vorikonazol će verovatno značajno povećati koncentracije naloksegola u plazmi. | Istovremena primena vorikonazola i naloksegola se ne preporučuje jer nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje naloksegola u |
| tom slučaju (videti odeljak 4.4) | ||
| Flukonazol (200 mg jednom dnevno) [CYP2C9, CYP2C19 iCYP3A4 inhibitor] | Vorikonazol Cmax ↑57% Vorikonazol PIKτ ↑79% Flukonazol Cmax nije utvrđeno Flukonazol PIKτ nije utvrđeno | Nije utvrđena smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol primenjuje nakon flukonazola. |
| Letermovir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] | Vorikonazol Cmax ↓39% Vorikonazol PIK0-12↓44% Vorikonazol C12 ↓51% | Ako ne može da se izbegne istovremena primena vorikonazola sa letermovirom, potrebno je praćenje radi smanjenja efikasnosti vorikonazola. |
| Fenitoin[CYP2C9 supstrat i snažni CYP450 induktor]300 mg jednom dnevno300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)* | Vorikonazol Cmax ↓49% Vorikonazol PIKτ ↓69%Fenitoin Cmax ↑67% Fenitoin PIKτ ↑81%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,Vorikonazol Cmax ↑34% Vorikonazol PIKτ ↑39% | Istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa fenitoina u plazmi.Fenitoin može da se primeni istovremeno savorikonazolom, ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva putadnevno ili sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2). |
| AntikoagulansiVarfarin (30 mg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa 300 mg vorikonazola dva puta dnevno)[CYP2C9 supstrat]Ostali oralni kumarinski lekovi (npr. fenprokumon, acenokumarol)[CYP2C9 i CYP3A4supstrati] | Maksimalno produženje protrombinskog vremena bilo je približno dvostruko.Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije kumarina u plazmi što može dovesti do produženja protrombinskog vremena. | Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili nekog drugog odgovarajućeg antikoagulacionog testa i prema tome prilagođavanje doze antikoagulansa. |
| Ivakaftor[supstrat CYP3A4] | Iako nije ispitivano, vorikonazol će verovatno povećati koncentracije ivakaftora | Preporučuje se smanjenje doze ivakaftora. |
| u plazmi uz rizik od povećanja neželjenih reakcija. | ||
| Benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam, alprazolam)[CYP3A4 supstrati] | Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4 i time produžiti sedativni efekat. | Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina. |
| Tolvaptan[CYP3A4 supstrat] | Iako nije klinički ispitan, vorikonazol će verovatno značajno povećati koncentracije tolvaptana u plazmi. | Ako ne može da se izbegne istovremena primena vorikonazola sa tolvaptanom, preporučuje se smanjenje doze tolvaptana. |
| Imunosupresivi[CYP3A4 supstrati]Sirolimus (2 mg pojedinačna doza)Ciklosporin (kod primalaca presađenog bubrega stabilnog stanjakoji primaju hroničnu terapiju ciklosporinom)Takrolimus (0.1 mg/kg pojedinačna doza) | U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Sirolimus Cmax ↑6,6 putaSirolimus PIK0-∞ ↑11 putaCiklosporin Cmax ↑13% Ciklosporin PIKτ ↑70%Takrolimus Cmax ↑117% Takrolimus PIKτ ↑221% | Istovremena primena vorikonazola i sirolimusa je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).Kada se počne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi i nivo ciklosporina pažljivoprati. Povećani nivoi ciklosporina povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primene vorikonazola, nivoi ciklosporina se moraju pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.Kada se počne sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji već primaju takrolimus, preporučuje se da se doza takrolimusa smanji na trećinu od osnovne doze i da se nivo takrolimusa pažljivo prati.Povećani nivoi takrolimusa povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primene vorikonazola, nivoi takrolimusa se moraju pažljivo pratiti idoza povećati ako je to potrebno. |
| Opijati dugog delovanja[CYP3A4 supstrati]Oksikodon (10 mg pojedinačna doza) | U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Oksikodon Cmax ↑1,7 putaOksikodon PIK0-∞ ↑3,6 puta | Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog delovanja koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Može biti potrebno često praćenjeu cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima. |
| Metadon (32-100 mg jednom dnevno) [CYP3A4 supstrat] | Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa metadonom, uključujući produženje QTc intervala. Možda će biti potrebni smanjiti dozu metadona. | |
| Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)[CYP2C9 supstrati]Ibuprofen (400 mg pojedinačna doza)Diklofenak (50 mg pojedinačna doza) | S-Ibuprofen Cmax ↑20%S-Ibuprofen PIK0-∞ ↑100%Diklofenak Cmax ↑114% Diklofenak PIK0-∞ ↑78% | Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Možda će biti potrebno smanjiti dozu NSAIL. |
| Omeprazol (40 mg jednom dnevno)*[CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 iCYP3A4 supstrat] | Omeprazol Cmax ↑116% Omeprazol PIKτ ↑280% Vorikonazol Cmax ↑15% Vorikonazol PIKτ ↑41%Vorikonazol može da inhibira i metabolizam drugih inhibitora protonskepumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi. | Ne preporučuje se prilagođavanje doze vorikonazola.Kada se započne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se da se prepolovi doza omeprazola. |
| Oralni kontraceptivi* [CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg jednom dnevno) | Etinilestradiol Cmax ↑36% Etinilestradiol PIKτ ↑61% Noretisteron Cmax ↑15% Noretisteron PIKτ ↑53% Vorikonazol Cmax ↑14% Vorikonazol PIKτ ↑46% | Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezanesa primenom vorikonazola. |
| Opijati kratkog delovanja[CYP3A4 supstrati]Alfentanil(20 mikrograma/kg pojedinačna doza, sa istovremeno primenjenim naloksonom)Fentanil (5 mikrograma/kg | U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Alfentanil PIK0-∞ ↑6-putaU nezavisnom objavljenom ispitivanju, | Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil).Preporučuje se detaljno i često praćenje zbog moguće respiratorne |
-
metadon (aktivan) Cmax ↑31% R-metadon (aktivan) PIKτ ↑47% S-metadon Cmax ↑65%
-
metadon PIKτ ↑103%
| pojedinačna doza) | Fentanil PIK0-∞ ↑1,34-puta | depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih sa opijatima |
| Statini (npr. lovastatin)[CYP3A4 supstrati] | Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije statina u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4 i može dovesti do rabdomiolize. | Treba razmotriti smanjenje doze statina. |
| Derivati sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid)[CYP2C9 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije derivata sulfoniluree u plazmi i izazvati hipoglikemiju. | Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree. |
| Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin) [CYP3A4 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti. | Treba razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida. |
| Drugi inhibitori HIV proteaze (npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)* [CYP3A4 supstrati i inhibitori] | Nije ispitivano klinički. In vitro ispitivanja ukazuju da vorikonazol može da inhibira metabolizam inhibitora HIV proteaze, kao i da metabolizam vorikonazola može biti inhibiran inhibitorima HIV proteaze. | Možda će biti potrebno pažljivo pratiti pacijenta u pogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu. |
| Ostali ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. delavirdin, nevirapin)*[CYP3A4 supstrati, inhibitori ili CYP450 induktori] | Nije ispitivano klinički. In vitro ispitivanja pokazuju da NNRTI mogu inhibirati metabolizam vorikonazola, kao i da vorikonazol može inhibirati metabolizam NNRTI.Nalazi o efektu efavirenza na vorikonazol ukazuju na to da metabolizam vorikonazola može biti indukovan primenom NNRTI. | Možda će biti potrebno pažljivo pratiti pacijenta u pogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu. |
| Cimetidin (400 mg dva puta dnevno) [nespecifični CYP450 inhibitor i povećava pH u želucu] | Vorikonazol Cmax ↑18% Vorikonazol PIKτ ↑23% | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Digoksin (0,25 mg jednom dnevno)[P-gp supstrat] | Digoksin Cmax ↔ Digoksin PIKτ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Indinavir (800 mg tri puta dnevno )[CYP3A4 inhibitor i supstrat] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir PIKτ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol PIKτ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Makrolidni antibioticiEritromicin (1 g dva puta dnevno)[CYP3A4 inhibitor]Azitromicin (500 mg jednom dnevno) | Vorikonazol Cmax i PIKτ↔Vorikonazol Cmax i PIKτ↔Efekat vorikonazola na eritromicin kao i na azitromicin nije poznat. | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Mikofenolna kiselina (1 g pojedinačna doza) [supstrat UDP-glukuronil | Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina PIKt ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| transferaze] | ||
| Kortikosteroidi | Prednizolon Cmax↑11% | Nije potrebno |
| prilagođavanje doze | ||
| Prednizolon (60 mg | ||
| pojedinačna doza) | Prednizolon PIK0-∞ ↑34% | Potrebno je pažljivo |
| [CYP3A4 supstrat] | praćenje pacijenata koji se | |
| dugotrajno leče | ||
| vorikonazolom i | ||
| kortikosteroidima | ||
| (uključujući kortikosteroide | ||
| za inhalacionu primenu npr. | ||
| budesonid i intranazalnu | ||
| primenu) zbog mogućeg | ||
| poremećaja funkcije kore | ||
| nadbubrežne žlezde tokom | ||
| lečenja i kada prestane sa | ||
| primenom vorikonazola | ||
| (videti odeljak 4.4) | ||
| Ranitidin (150 mg dva puta dnevno)[povećava pH u želucu] | Vorikonazol Cmax i PIKτ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
Trudnoća
Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Voramol se ne sme primenjivati za vreme trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za plod.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primenjuju efikasnu kontracepciju za vreme terapije.
Dojenje
Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Voramol.
Plodnost
U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Voramol ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su vožnja ili upravljanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil vorikonazola se bazira na integrativnoj bazi podataka o bezbednosti primene sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 pacijenata u terapijskim ispitivanjima i 270 pacijenata u ispitivanjima profilakse). Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refrakternim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile smetnje u vidu, povišena telesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i abdominalni bol.
Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom bila blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti primene analizirali prema godinama, rasi ili polu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, neželjene reakcije svih uzroka i učestalosti, koje su zabeležene kod 1873 odraslih, ukupno iz terapijskih (1603) i profilaktičkih (270) studija, klasifikovane su prema organskim sistemima i date u niže navedenoj tabeli
Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000); nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana odgovarajućim redosledom po kriterijumu opadajuće ozbiljnosti.
Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:
| Klasifikacija po sistemima organa | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | |
| Česte | sinuzitis |
| Povremene | pseudomembranozni kolitis |
| Neoplazme - benigne, maligne I neodređene(uključujući ciste i polipe) | |
| Nepoznate | karcinom skvamoznih ćelija* |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Česte | agranulocitoza1, pancitopenija, trombocitopenija2,leukopenija, anemija |
| Povremene | insuficijencija koštane srži, limfadenopatija, eozinofilija |
| Retke | diseminovana intravaskularna koagulacija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremene | hipersenzitivnost |
| Retke | anafilaktoidna reakcija |
| Endokrini poremećaji | |
| Povremene | insuficijencija nadbubrega, hipotireoidizam |
| Retke | hipertireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma česte | periferni edem |
| Česte | hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Česte | depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, stanje konfuzije |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma česte | glavobolja |
| Česte | konvulzija, sinkopa, tremor, hipertonija3,parestezija, somnolencija, vrtoglavica |
| Povremene | edem mozga, encefalopatija4, ekstrapiramidalniporemećaj5, periferna neuropatija, ataksija, hipoestezija, disgeuzija |
| Retke | hepatična encefalopatija, Guillian-Barre sindrom, nistagmus |
| Poremećaji oka | |
| Veoma česte | oštećenje vida6 |
| Česte | krvarenje u retini |
| Povremene | poremećaji optičkog nerva7, edem papile8,okulogirna kriza, diplopija, skleritis, blefaritis |
| Retke | atrofija optičkog nerva, zamućenje kornee |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremene | hipoakuzija, vertigo, tinitus |
| Kardiološki poremećaji | |
| Česte | supraventrikularne aritmije, tahikardija, bradikardija |
| Povremene | ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, produžen QTc interval na EKG-u, supraventrikularna tahikardija |
| Retke | torsades de pointes, kompletni AV blok, blok grane Hisovog snopa, nodalni ritam |
| Vaskularni poremećaji | |
| Česte | hipotenzija, flebitis |
| Povremene | tromboflebitis, limfangitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Veoma česte | respiratorni distres9 |
| Česte | akutni respiratorni distres sindrom, edem pluća |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma česte | dijareja, povraćanje, abdominalni bol, mučnina |
| Česte | heilitis, dispepsija, konstipacija, gingivitis |
| Povremene | peritonitis, pankreatitis, otok jezika, duodenitis, gastroenteritis, glositis |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma česte | izmenjene vrednosti testova funkcije jetre |
| Česte | žutica, holestatska žutica, hepatitis10 |
| Povremene | insuficijencija jetre, hepatomegalija, holecistitis, holelitijaza |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma česte | osip |
| Česte | eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulo- papularni osip, pruritis, eritem |
| Povremene | Stevens-Johnson-ov sindrom8, fototoksičnost,purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papulozni osip, makularni osip, ekcem |
| Retke | toksična epidermalna nekroliza8, reakcija na lek saeozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)8, angioedem, aktinička keratoza*, pseudoporfirija, erythema multiforme, psorijaza, erupcija na koži izazvana lekom |
| Nepoznate | kožni eritematozni lupus*, efelide (pege)*, lentigo* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Česte | bol u leđima |
| Povremene | artritis |
| Nepoznate | periostitis* |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Česte | akutna renalna insuficijencija, hematurija |
| Povremene | renalna tubularna nekroza, proteinurija, nefritis |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma česte | pireksija |
| Česte | bol u grudima, otok lica11, astenija, drhtavica |
| Povremene | reakcija na mestu primene infuzije, stanje slično gripu |
| Ispitivanja | |
| Česte | povećana vrednost kreatinina u krvi |
| Povremene | povećana vrednost uree u krvi, povećana vrednost holesterola u krvi |
* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet
1 Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju
2 Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru
3 Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju
4 Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju
5 Uključujući akatiziju i parkinsonizam
6 Videti deo“Oštećenje vida” u odeljku 4.8
7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4)
8 Videti odeljak 4.4
9 Uključujući dispneju i dispneju pri naporu
10 Uključujući oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost
11 Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenja vida
Oštećenja vida (uključujući zamućenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, slepilo za boje (daltonizam), cijanopsiju, poremećaje oka, haloe (oreol oko slika koje vidimo), noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, skotome (staklaste mrlje u vidnom polju) i ksantopsiju) povezana sa primenom vorikonazola bila su veoma česta u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u toku 60 minuta i nisu primećeni klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni doza vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, retko su rezultirala prekidom terapije i nisu bila povezana sa dugoročnim posledicama. Oštećenja vida mogu biti udružena i sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili većim dozama.
Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG meri električnu sprovodljivost retine. ERG promene nisu se pogoršavale tokom 29 dana primene leka i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.
Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4). Kožne reakcije
Kožne reakcije bile su česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom,
ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili bili su blage do umerene težine. Kod pacijenata su se za vreme primene vorikonazola retko javljale teške kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (retko) i eritema multiforme (retko) (videti odeljak 4.4).
Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Voramol obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije kao što su efelide (pege), lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).
Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).
Funkcionalni testovi jetre
Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze ili posle korekcije doze, uključujući prekid terapije.
Kod pacijenata koji imaju druge ozbiljne osnovne bolesti primena vorikonazola bila je povremeno udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Ovo uključuje slučajeve žutice i retko slučajeve hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).
Profilaksa
U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kome su poređeni vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih pacijenata i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez ranije potvrđene ili moguće invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem rezultirali su trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbednost vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primene iz milosrđa. Uopšteno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primećen je trend povećanja vrednosti enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim studijama (14,2% povišena vrednost transaminaza kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci ukazuju na to da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu češće javiti u pedijatrijskoj populaciji u poređenju sa odraslima. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primali vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrđa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećanje vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima zabeležena su 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.
Nema poznatog antidota za vorikonazol.
Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola iz organizma.
Farmakološki podaci - Voramol 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola
ATC šifra: J02AC03 Mehanizam delovanja
Vorikonazol je antigljivični lek, derivate triazola. Primarni mehanizam delovanja vorikonazola je inhibicija
citohrom P-450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja ključni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica i može biti odgovorna za antigljivičnu aktivnost vorikonazola. Pokazano je da je
vorikonazol selektivniji za citohrom P-450 enzime gljivica nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
U 10 terapijskih ispitivanja, srednja vrednost prosečnih koncentracija u plazmi pojedinačnih ispitanika u okviru ispitivanja bila je 2425 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 1193 do 4380 nanograma/mL), dok je srednja vrednost maksimalnih koncentracija u plazmi iznosila 3742 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim ispitivanjima nije utvrđena i ova korelacija nije ispitivana u ispitivanjima profilakse.
Farmakokinetičko-farmakodinamske analize podataka iz kliničkog ispitivanja otkrile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Nije istraženo prilagođavanje doze u ispitivanjima profilakse.
Klinička efikasnost i bezbednost
Vorikonazol pokazuje širok spektar antigljivične aktivnosti in vitro, sa snažnim delovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Dodatno, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući i one poput Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antigljivične lekove.
Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, je dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans i vrste iz roda Fusarium.
Druge lečene gljivične infekcije (često sa bilo parcijalnim bilo potpunim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrste iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrste iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrste iz roda Trichosporon, uključujući T. Beigelii infekcije.
In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za vrste iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.
In vitro aktivnost pokazana je i protiv sledećih patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Granične vrednosti
Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; međutim, kada ti rezultati budu poznati, treba uskladiti antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.
Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično su manje od 1 mg/L.
Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno kod C. glabrata, vrednosti MIK-a vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veće od onih za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta iz roda Candida. Ukoliko je
dostupno ispitivanje osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterijuma graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (eng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST granične vrednosti
| Candida vrste | Granične vrednosti MIK (mg/L) | |
| ≤S (osetljiv) | >R (rezistentan) | |
| Candida albicans1 | 0.06 | 0.25 |
| Candida dubliniensis1 | 0.06 | 0.25 |
| Candida glabrata | Nedovoljno dokaza (ND) | ND |
| Candida krusei | ND | ND |
| Candida parapsilosis1 | 0.125 | 0.25 |
| Candida tropicalis1 | 0.125 | 0.25 |
| Candida guilliermondii2 | ND | ND |
| Granične vrednosti nevezane za Candida spp3 | ND | ND |
| Aspergillus fumigatus4 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans4 | 1 | 1 |
| Aspergillus flavus | ND5 | ND5 |
| Aspergillus niger | ND5 | ND5 |
| Aspergillus terreus | ND5 | ND5 |
| Granične vrednosti nevezane za vrstu6 | ND | ND |
| 1Sojevi sa MIK vrednostima iznad granične vrednosti osetljiv/osetljiv uz povećanu izloženost (Susceptible/Intermediate, S/I) su retki ili do sada nisu zabeleženi.Testovi identifikacije i osetljivosti na antimikotike se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti, te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza vezanih uz klinički odgovor za potvrđene izolate sa MIK vrednostima iznad važeće granične vrednosti rezistencije, potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku kada su MIK vrednosti bile niže od ili jednake epidemiološkim graničnim vrednostima. Stoga se populacije “divljeg tipa” vrsta C. albicans,, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osetljivim.2 Epidemiloške granične vrednosti za ove vrste su generalno veće nego one za C. albicans3 Granične vrednosti nevezane za vrstu određene su uglavnom na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od distribucije MIK vrednosti određenih vrsta iz roda Candida. One se primenjuju samo kod organizama koji nemaju određene granične vrednosti.4 Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao “R” uz sledeći komentar: Vorikonazol se možeprimenjivati u nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloženost.5 Epidemiološke granične vrednosti za ove vrste su generalno za jedno dvostruko razređivanje veće nego onezabeležene kod A. fumigatus6 Nisu utvrđene granične vrednosti nevezane za vrstu. | ||
Kliničko iskustvo
Uspešan ishod u ovom delu definisan je kao potpun ili parcijalni odgovor.
Infekcije uzročnikom Aspergillus – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom sa lošom prognozom Vorikonazol in vitro deluje fungicidno protiv vrsta iz roda Aspergillus. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje, u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u otvorenom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju na 277
imunokompromitovanih pacijenata, lečenih tokom 12 nedelja. Vorikonazol se primenjivao intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Posle toga se moglo preći na oralni oblik leka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Prosečno trajanje intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od 2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, prosečno trajanje terapije oralnim oblikom vorikonazola je iznosilo 76 dana (od 2 do 232 dana).
Zadovoljavajući opšti odgovor (potpuno ili parcijalno povlačenje svih simptoma, znakova, radiografskih/bronhoskopskih promena prisutnih na početku) uočen je kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparativnim lekom. Stopa preživljavanja posle 84 dana je bila statistički značajno veća kod primene vorikonazola u odnosu na komparator i klinički i statistički značajna korist pokazana je kod vorikonazola s obzirom na vreme do nastupa smrti i vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.
Ovo ispitivanje je potvrdilo nalaze jednog ranije sprovedenog, prospektivno dizajniranog ispitivanja gde je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD), a naročito cerebralne infekcije (obično udružene sa skoro 100%-tnom smrtnošću).
U ispitivanja su bili uključeni pacijenti koji su imali transplataciju koštane srži i solidnih organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.
Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije
U otvorenom, komparativnom ispitivanju je pokazana efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericinom B nakon koga se davao flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. 370 pacijenata bez neutropenije (uzrasta preko 12 godina) sa dokumentovanom kandidemijom je bilo uključeno u ispitivanje, od kojih je 248 lečeno sa vorikonazolom. 9 ispitanika u vorikonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol su takođe imali mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz ispitivanja. Prosečno trajanje terapije je iznosilo 15 dana u obe terapijske grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (eng. Data Review Committee, DRC), i bio definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom kandide iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti kod kojih nije urađena procena 12 nedelja posle završetka terapije smatrani su terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor utvđen je kod 41% pacijenata, u obe grupe.
U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene DRC-a u poslednjoj ocenjivanoj vremenskoj tački (kraj terapije, odnosno 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), stopa uspešnog odgovora postignuta je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol.
Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih vremenskih tačaka prikazana je u sledećoj tabeli.
| Vremenska tačka | Vorikonazol(N=248) | Amfotericin B→flukonazol(N=122) |
| Kraj terapije | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2 nedelje posle kraja terapije | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6 nedelja posle kraja terapije | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12 nedelja posle kraja terapije | 104 (42%) | 51 (42%) |
Ozbiljne refrakterne infekcije gljivicom Candida
Ispitivanje je obuhvatilo 55 pacijenata sa ozbiljnim refrakternim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodno lečenje drugim antimikoticima, pre svega sa flukonazolom, bilo bez efekta. Uspešan odgovor je postignut
kod 24 pacijenta (15 potpunih, 9 parcijalnih odgovora). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, uspešan ishod dobijen je kod 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 parcijalni odgovor). Podaci o kliničkoj efikasnosti bili su podržani ograničenim podacima o osetljivosti.
Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium
Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sledećih retkih gljivičnih patogena:
Vrste iz roda Scedosporium: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 (6 potpunih, 10 parcijalnih odgovora) od 28 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. apiospermum i 2 (oba parcijalna odgovora) od 7 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. prolificans. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijama prouzrokovanim sa više od jednog uzročnika, uključujući i neke iz roda Scedosporium.
Vrste iz roda Fusarium: Sedam (3 potpuna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa više mikroorganizama; a 2 od njih imalo je uspešan ishod.
Većina pacijenata koji su primali terapiju vorikonazolom za gore pomenute retke infekcije, prethodno lečenje antimikoticima nije bilo uspešno ili ih nisu podnosili.
Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (eng. invasive fungal infections, IFI) - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) bez prethodno dokazane ili verovatne IFI Vorikonazol je poređen sa itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih i adolescenata primalaca alogene HSCT, bez prethodno dokazanih ili verovatnih IFI. Terapijski uspeh je definisan kao mogućnost nastavka profilakse ispitivanim lekom tokom 100 dana nakon HSCT-a (bez prestanka > 14 dana) i preživljavanja bez pojave dokazane ili verovatne IFI u periodu 180 dana nakon HSCT-a. Modifikovana intent-to-treat (eng. modified intent-to-treat, MITT) grupa je uključivala 465 primalaca alogenog HSCT, od kojih je 45% pacijenata imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto mijeloablativnom postupku. Profilaksa sa ispitivanim lekom je započeta odmah nakon HSCT-a: 224 ispitanika je primilo vorikonazol, a 241 je primilo itrakonazol. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom bilo je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.
Stope uspeha i drugi sekundarni ishodi ispitivanja su predstavljeni u sledećoj tabeli:
| Ishodi ispitivanja | Vorikonazol N=224 | Itrakonazol N=241 | Razlike u proporcijama i 95%-tni interval poverenja (CI) | P-vrednost |
| Uspeh 180. dana⃰ | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%)⃰⃰ ⃰ | 0,0002⃰ ⃰ |
| Useh 100. dana | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%, 24,2%)⃰ ⃰ | 0,0006⃰ ⃰ |
| Završeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lekom | 120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14,6% (5,6%, 23,5%) | 0,0015 |
| Preživljavanje do180. dana | 184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%, 7,4%) | 0,9107 |
| Razvijenadokazana ili verovatna IFI do180. dana | 3 (1,3%) | 5 (2,1%) | -0,7% (-3,1%, 1,6%) | 0,5390 |
| Razvijenadokazana ili verovatna IFI do | 2 (0,9%) | 4 (1,7%) | -0,8% (-2,8%, 1,3%) | 0,4589 |
| 100. dana | ||||
| Razvijenadokazana ili verovatna IFI u toku primene ispitivanog leka | 0 | 3 (1,2%) | -1,2% (-2,6%, 0,2%) | 0,0813 |
⃰Primarni ishod ispitivanja
⃰⃰⃰Razlike u proporcijama, 95%-tni CI i p-vrednosti postignute nakon prilagođavanja za randomizaciju
Stopa pojave IFI do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspeh 180. dana, za pacijente sa AML, odnosno pacijente podvrgnute mijeloablativnom postupku je predstavljeno u sledećim tabelama:
Akutna mijeloidna leukemija
| Ishodi ispitivanja | Vorikonazol (N=98) | Itrakonazol (N=109) | Razlike u proporcijama i 95%-tni interval poverenja (CI) |
| Pojava IFI -180. dan | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%, 2,4%) ⃰ ⃰ |
| Uspeh 180. dana⃰ | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%, 27;7%)⃰ ⃰ ⃰ |
⃰Primarni ishod ispitivanja
⃰⃰Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost
⃰⃰⃰Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju
Mijeloablativni postupci lečenja
| Ishodi ispitivanja | Vorikonazol (N=125) | Itrakonazol (N=143) | Razlike u proporcijama i 95%-tni interval poverenja (CI) |
| Pojava IFI -180. dan | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%, 2,7%)⃰ ⃰ |
| Uspeh 180. dana⃰ | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%, 31,7%)⃰ ⃰ ⃰ |
⃰Primarni ishod ispitivanja
⃰⃰Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost
⃰⃰⃰Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju
Sekundarna profilaksa IFI - efikasnost kod primalaca HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih primalaca sa alogenom HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI. Primarni ishod ispitivanja bio je stopa pojave dokazane i verovatne IFI tokom prve godine nakon HSCT-a. MITT grupa je uključivala 40 pacijenata sa prethodnom IFI, uključujući 31 sa aspergilozom, 5 sa kandidijazom i 4 sa drugom IFI. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom je bilo 95,5 dana u MITT grupi.
Potvrđena ili suspektna IFI razvila se kod 7,5% (3/40) pacijenata u toku prve godine nakon HSCT, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja su bili relapsi prethodne IFI) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana je bila 80,0% (32/40), a u 1. godini 70,0% (28/40).
Trajanje terapije
U kliničkim ispitivanjima, 705 pacijenata je primalo vorikonazol duže od 12 nedelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol duže od 6 meseci.
Pedijatrijska populacija
Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je lečeno vorikonazolom u dve prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA) od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje
su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijentesa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila 62,5% (5/8).
Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc interval
U placebo-kontrolisanom, randomizovanom, ukrštenom ispitivanju sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, procenjivan je efekat tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Placebo- korigovano prosečno maksimalno produženje QTc intervala u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 milisekundi.
Opšte farmakokinetičke osobine
Farmakonetika vorikonazola je definisana je na zdravim ispitanicima, posebnim populacijama i na pacijentima. Posmatrani farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i stabilnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfnog ili hematopoetskog tkiva) bili su u saglasnosti sa podacima posmatranim kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa povećanjem doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Procenjuje se da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ). Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracija u plazmi približna vrednostima u ravnotežnom stanju postiže se u okviru prva 24 sata od doziranja. Bez primene udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.
Resorpcija
Vorikonazol se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cmax) postignutim 1 - 2 sata nakon primene. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.
Distribucija
Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju procenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na distribuciju u velikoj meri u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%. U svim uzorcima cerebrospinalne tečnosti kod osam pacijenata, koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use) programu otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.
Biotransformacija
U in vitro ispitivanjima pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Postoje velike interindividualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.
In vivo ispitivanja su pokazala da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Ispitivanja sprovedena na populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japanaca pokazala su da spori metabolizeri imaju u proseku 4- puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.
Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.
Eliminacija
Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze izlučuje se nepromenjeno urinom.
Posle primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti pojavljuje se u urinu posle višestruke primene intravenske doze i 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izlučuje se u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene.
Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predikciju akumulacije ni eliminacije vorikonazola.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Pol
U jednom ispitivanju višestrukih oralnih doza, Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena su bili 83%, odnosno 113% veći nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju, nije bilo značajnih razlika u Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).
U kliničkom programu, nije bilo prilagođavanja doze u odnosu na pol. Posmatrani bezbednosni profil i koncentracije u plazmi su bili slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od pola.
Stariji pacijenti
U ispitivanju višestrukih oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u Cmax i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).
U terapijskim ispitivanjima nije vršeno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između koncentracija u plazmi i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starije životne dobi (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Preporučene doze kod dece i adolescenata zasnivaju su na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina. U 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja procenjena je primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju na adolescentima procenjena je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih je usledila intravenska doza od 4 mg/kg, dva puta dnevno i primena tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.
Poređenje farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata ukazuje da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila uporediva sa onima kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost vorikonazolu približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju zbog većeg odnosa mase jetre i telesne mase. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.
Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je uporediva sa onom kod odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, uočena je slabija izloženost vorikonazolu kod nekih mlađih adolescenata sa manjom telesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, preporučuje se da adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg treba da primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U jednom ispitivanju u kojem je primenjena pojedinačna oralna doza (200 mg) pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina 41-60 mL/min) do teškim (klirens kreatinina < 20 mL/min) oštećenjem bubrega, farmakokinetika vorikonazola nije bila značajno promenjena sa oštećenjem bubrega. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme je bilo slično kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.
U jednom ispitivanju višekratnih oralnih doza, PIKτ je bio sličan kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su primali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Voramol 200mg
Jezgro tablete:
-
laktoza, monohidrat
-
skrob, kukuruzni, preželatinizovan
-
kroskarmeloza-natrijum
-
povidon K30
-
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
-
magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete:
Opadry II White OY-LS-28908:
-
HPMC 2910/hipromeloza 3cP (E464);
-
HPMC 2910/hipromeloza 15cP (E464);
-
HPMC 2910/hipromeloza 50cP (E464);
-
makrogol/PEG 4000 (E1521)
-
titan-dioksid (E171)
-
laktoza, monohidrat.
Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.