Suliqua 100j./mL+33mcg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Suliqua 100j
Lek Suliqua je indikovan za lečenje odraslih sa nedovoljno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 radi poboljšanja kontrole glikemije kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti, uz metformin sam ili sa ili bez inhibitora natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2).
Za rezultate ispitivanja vezane za dejstvo na kontrolu glikemije i vezano za ispitivanu populaciju, videti odeljke 4.4 i 5.1.
Lek Suliqua je dostupan u dva pena koji omogućuju različito doziranje, tj. lek Suliqua (10-40) pen i lek Suliqua (30-60) pen. Razlika između jačina penova zasniva se na rasponu doza u penu.
-
Lek Suliqua, 100 jedinica/mL + 50 mikrograma/mL napunjeni injekcioni pen može da isporuči dozu u rasponu od 10-40 jedinica insulina glargina u kombinaciji sa 5-20 mikrograma liksisenatida (lek Suliqua (10-40) pen).
-
Lek Suliqua 100 jedinica/mL + 33 mikrograma/mL napunjen injekcioni pen može da isporuči dozu u rasponu od 30-60 jedinica insulina glargina u kombinaciji sa 10-20 mikrograma liksisenatida (lek Suliqua (30-60) pen).
Kako bi se izbegle greške u doziranju lekar mora biti siguran da je na receptu navedena tačna jačina leka i broj doznih podeljaka (videti odeljak 4.4).
Doziranje
Doza mora da se individualno prilagođava na osnovu kliničkog odgovora i titrira se na osnovu potrebe pacijenta za insulinom. Doza liksisenatida se povećava ili smanjuje zajedno sa dozom insulina glargina i takođe zavisi od toga koji se pen koristi.
Početna doza
Pre uvođenja leka Suliqua potrebno je da se prekine lečenje bazalnim insulinom ili agonistima receptora glukagonu sličnog peptida -1 (GLP-1) ili oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze u krvi, osim metformina i inhibitora SGLT-2.
Početna doza leka Suliqua zasniva se na prethodnom lečenju antidijabeticima i kako se ne bi prekoračila preporučena početna doza liksisenatida od 10 mikrograma:
Prethodna terapija Lečenje oralnim antidijabeticima ili agonistima GLP-1receptora (pacijenti koji prethodno nisu primenjivali insulin) Insulin glargin (100jedinica/mL)**≥20 do <30 jedinica Insulin glargin (100jedinica/mL)**≥30 do ≤60 jedinica Početna doza i napunjeni injekcioni pen Lek Suliqua (10-40) pen 10 doznih podeljaka(10 jedinica/ 5 mikrograma)* 20 doznih podeljaka(20 jedinica/10 mikrograma)* Lek Suliqua (30-60) pen 30 doznih podeljaka(30 jedinica/10 mikrograma)* *jedinice insulin glargina (100 jedinica/mL)/mikrograma liksisenatida
Pacijenti koji primaju manje od 20 jedinica insulina glargine mogu se smatrati sličnim pacijentima koji nisu primali insulin
** Ako se koristio drugi bazalni insulin:
-
Za bazalni insulin koji se primenjuje dva puta dnevno ili insulin glargin (300 jedinica/mL), prethodno primenjena ukupna dnevna doza treba da se smanj za 20% kako bi se odredila početna doza leka Suliqua.
-
Za bilo koji drugi bazalni insulin treba primeniti isto pravilo kao i za insulin glargin (100 jedinica/mL).
Maksimalna dnevna doza je 60 jedinica insulina glargina i 20 mikrograma liksisenatida, što odgovara dozi od 60 doznih podeljaka.
Lek Suliqua treba ubrizgati jednom dnevno jedan sat pre obroka. Poželjno je da se prandijalna injekcija primeni pre istog obroka svaki dan, kad se odabere najprikladniji obrok.
Titracija doze
Lek Suliqua treba da se dozira u skladu sa individualnim potrebama pacijenta za insulinom. Preporučuje se optimizacija kontrole glikemije putem prilagođavanja doze na osnovu koncentracije glukoze u plazmi natašte (videti odeljak 5.1). Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze tokom prelaza i u narednim nedeljama.
-
Ako pacijent počinje sa primenom leka Suliqua (10-40) pena, doza može da se titrira do maksimalno 40 doznih podeljaka pomoću ovog pena.
-
Za doze >40 doznih podeljaka/dan, titracija se mora nastaviti sa lekom Suliqua (30-60) penom.
-
Ako je pacijent počeo terapiju sa lekom Suliqua (30-60) penom, doza može da se titrira do 60 doznih podeljaka pomoću ovog pena.
-
Za ukupnu dnevnu dozu koja je >60 doznih podeljaka/dan, lek Suliqua ne sme da se koristi.
Pacijenti koji prilagođavaju dozu ili vreme doziranja trebalo bi to da rade samo pod medicinskim nadzorom uz odgovarajuće praćenje koncentracije glukoze (videti odeljak 4.4).
Propuštena doza
Ako se propusti doza leka Suliqua, mora se primeniti unutar sat vremena pre sledećeg obroka.
Posebne populacije Starije osobe
Lek Suliqua može da se primenjuje kod starijih pacijenata. Doza treba individualno da se prilagodi, na
osnovu praćenja koncentracije glukoze. Kod starijih osoba, progresivno pogoršanje funkcije bubrega može da dovede do stalnog smanjenja potrebe za insulinom. Za liksisenatid nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti. Terapijsko iskustvo sa lekom Suliqua kod pacijenta ≥75 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Suliqua se ne preporučuje kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnom fazom bubrežne bolesti jer nema dovoljno terapijskog iskustva sa upotrebom liksisenatida.
Nije potrebno prilagođavanje doze za liksisenatid kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebe za insulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog metabolizma insulina.
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji koriste lek Suliqua, može biti potrebno redovno praćenje koncentracije glukoze i prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze liksisenatida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebe za insulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu i smanjenog metabolizma insulina. Redovno praćenje koncentracije glukoze i prilagođavanje doze leka Suliqua mogu biti potrebni kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka Suliqua u pedijatrijskoj populaciji.
Način primene
Lek Suliqua se primenjuje supkutano u abdomen, deltoidno područje ili butinu.
Mesto primene mora da se menja unutar istog područja (abdomen, deltoidno područje ili butina) od injekcije do injekcije kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije i kutane amiloidoze (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Pacijente treba savetovati da uvek koriste novu iglu. Ponovno korišćenje igala insulinskih penova povećava rizik od začepljenja igala, što može uzrokovati subdoziranje ili predoziranje. U slučaju začepljenih igala, pacijenti moraju da slede uputstva opisana u Uputstvu za upotrebu koja su priložena uz Uputstvo za lek (videti odeljak 6.6).
Lek Suliqua se ne sme izvlačiti iz uloška napunjenog injekcionog pena u špric kako bi se izbegle greške u doziranju i moguće predoziranje (videti odeljak 4.4).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.
Dijabetes melitus tipa 1
Lek Suliqua ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 ili za lečenje dijabetičke ketoacidoze.
Promena na mestu primene leka
Pacijenti moraju biti upućeni da neprekidno menjaju mesto primene kako bi se smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane amiloidoze. Na područjima na kojima su se javile te reakcije moguć je potencijalni rizik od odložene resorpcije insulina i pogoršanja kontrole glikemije nakon primene injekcija insulina.
Zabeleženo je da iznenadna promena mesta primene injekcije i primena na nezahvaćenom području dovode do hipoglikemije. Nakon promene mesta primene preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi, a može se razmotriti prilagođavanje doze antidijabetičkih lekova.
Hipoglikemija
Hipoglikemija je bila najčešće prijavljena zapažena neželjena reakcija tokom lečenja lekom Suliqua (videti odeljak 4.8). Hipoglikemija se može javiti ako je doza leka Suliqua veća nego što je potrebno.
Faktori koji povećavaju sklonost prema hipoglikemiji zahtevaju posebno pažljivo praćenje, a može biti neophodno i prilagođavanje doze. U te faktore spadaju:
-
promena mesta primene leka,
-
povećana osetljivost na insulin (npr. uklanjanjem faktora stresa),
-
neuobičajena, povećana ili produžena fizička aktivnost,
-
interkurentna oboljenja (npr. povraćanje, dijareja),
-
neodgovaraući unos hrane,
-
propušteni obroci,
-
konzumiranje alkohola,
-neki nekompenzovani endokrini poremećaji (npr. hipotireoidizam i insuficijencija prednjeg režnja hipofize ili kore nadbubrega),
-
istovremena terapija određenim drugim lekovima (videti odeljak 4.5),
-
liksisenatid i/ili insulin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu dovesti do povećanog rizika od hipoglikemije. Zato se lek Suliqua ne sme primenjivati u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree.
Doza leka Suliqua mora se odrediti za svakog pacijenta pojedinačno na osnovu kliničkog odgovora i titrirati na osnovu pacijentove potrebe za insulinom (videti odeljak 4.2).
Akutni pankreatitis
Primena agonista GLP-1 receptora povezana je sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primene liksisenatida iako uzročna veza nije bila utvrđena. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jak bol u abdomenu koji ne prestaje. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, primenu leka Suliqua treba prekinuti; ako se akutni pankreatitis potvrdi, lečenje liksisenatidom ne treba ponovo započinjati. Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Teška gastrointestinalna bolest
Primena agonista GLP-1 receptora može biti povezana sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama (videte odeljak 4.8). Lek Suliqua nije ispitivan kod pacijenata sa teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, zato se primena leka Suliqua kod tih pacijenata ne preporučuje.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Nema terapijskog iskustva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) ili završnom fazom bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnom fazom bubrežne bolesti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena primena drugih lekova
Odlaganje pražnjenja želuca uz liksisenatid može smanjiti brzinu resorpcije oralno primenjenih lekova. Lek Suliqua treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju oralne lekove koji zahtevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju, pažljivo kliničko praćenje ili imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lekova navedene su u deljku 4.5.
Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom
Kod pacijenata lečenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabeleženi su slučajevi plućne aspiracije. Zato bi pre sprovođenja postupka pod opštom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog sadržaja u želudcu usled odloženog pražnjenja želudca (videti odeljak 4.8).
Dehidracija
Pacijente lečene lekom Suliqua treba upozoriti na mogući rizik od dehidratacije povezan sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i treba ih savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli gubitak tečnosti.
Stvaranje antitela
Primena leka Suliqua može dovesti do stvaranja antitela na insulin glargin i/ili na likisenatid. U retkim slučajevima, prisutnost takvih antitela može zahtevati prilagođavanje doze leka Suliqua kako bi se korigovala sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji.
Izbegavanje medicinske grešake
Pacijenti se moraju uputiti da uvek provere oznaku na penu pre svake injekcije kako bi se izbegle slučajne zamene između dve jačine leka Suliqua i zamene sa drugim lekovima za šećernu bolest koji se ubrizgavaju. Kako bi se izbegle greške u doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i zdravstveni radnici nikad ne bi smeli da koriste špric da bi izvukli lek iz uloška napunjenog injekcionog pena u špric.
Antidijabetički lekovi koji nisu ispitivani u kombinaciji sa lekom Suliqua
Lek Suliqua nije ispitivan u kombinaciji sa inhibitorima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), derivatima sulfoniluree, glinidima i pioglitazonom.
Putovanje
Kako bi se izbegle greške u doziranju i moguća predoziranja zbog promena vremenskih zona, pacijent treba da potraži savet lekara pre putovanja.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.suštinski je „bez natrijuma“. Ovaj lek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa lekom Suliqua. Podaci navedeni u nastavku zasnovani su na ispitivanjima pojedinačnih supstanci leka.
Farmakodinamičke interakcije
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu prouzrokovati potrebu za prilagođavanjem režima doziranja leka Suliqua.
U supstance koje mogu da pojačaju dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi i da povećaju sklonost prema hipoglikemiji spadaju lekovi protiv hiperglikemije, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), dizopiramid, fibrati, fluoksetin, inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori), pentoksifilin, propoksifen, salicilati i sulfonamidski antibiotici.
U supstance koje pak mogu da smanje dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi spadaju kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici, glukagon, izoniazid, estrogeni i progestageni, derivati fenotiazina, somatropin, simpatomimetički lekovi (npr. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), hormoni štitne žlezde, atipični antipsihotici (npr. klozapin i olanzapin) i inhibitori proteaze.
Beta blokatori, klonidin, soli litijuma ili alkohol mogu pojačati ili oslabiti dejstvo insulina na smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Pentamidin može uzrokovati hipoglikemiju, nakon koje ponekad može uslediti hiperglikemija.
Osim toga, pod uticajem simpatolitika kao što su beta blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin, znaci adrenergičke protivregulacije mogu da oslabe ili potpuno da izostanu.
Farmakokinetičke interakcije
Liksisenatid je peptid i ne metaboliše se pomoću citohroma P450. U ispitivanjima in vitro, liksisenatid nije uticao na aktivnost ispitivanih izoenzima citohroma P450 ni humanih transportera. Nisu poznate farmakokinetičke interakcije za insulin glargin.
Uticaj pražnjenja želuca na oralno primenjene lekove
Liksisentid odlaže pražnjenje želuca što može smanjiti brzinu resorpcije oralno primenjenih lekova. Pacijenti koji primaju lekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lekove koji zahtevaju pažljivo kliničko praćenje, moraju se pažljivo pratiti naročito na početku lečenja liksisenatidom. Navedene lekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako takvi lekovi treba da se primene uz obrok, pacijente treba savetovati da ih, ako je moguće, uzmu uz obrok uz koji ne primenjuju liksisenatid.
Pacijentima treba savetovati da lekove koje uzimaju oralno čija efikasnost uveliko zavisi od graničnih koncentracija, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat pre ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Gastrorezistentne formulacije koje sadrže supstance osetljive na razgradnju u želucu moraju se primeniti 1 sat pre ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Paracetamol
Paracetamol je korišćen kao model leka za procenu uticaja liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primene jedne doze paracetamola od 1000 mg, vrednosti PIK i t□/□ paracetamola nisu bili promenjeni nezavisno od vremena njegove primene (pre ili nakon injekcije liksisenatida). Kada je paracetamol primenjen 1sat odnosno 4 sata nakon doze od 10 mikrograma liksisenatida, Cmaxparacetamola bio je smanjen za 29% i 31%, redom, a medijana tmaxbila je odložena za 2,0 sata, odnosno 1,75 sati. Dodatno odlaganje tmaxi smanjenje Cmaxparacetamola očekuje se nakon primene doze održavanja od 20 mikrograma.
Nisu zabeleženi uticaji na Cmax i tmax paracetamola nakon njegove primene 1 sat pre liksisenatida.
Na osnovu ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze paracetamola, ali se odloženi tmax primećen kod primene paracetamola 1 do 4 sata posle liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za delotvornost potreban brz početak delovanja.
Oralni kontraceptivi
Nakon oralne primene pojedinačne doze leka za kontracepciju (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat pre ili 11 sati nakon primene 10 mikrograma liksisenatida, vrednosti Cmax, PIK, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromenjeni.
Primena oralnog kontraceptiva 1 sat pre ili 4 sata nakon liksisenatida nije uticala na vrednost PIK i t 1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila Cmax etinilestradiola za 52% odnosno 39% i Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijana tmax bila odložena za 1 do 3 sata.
Smanjenje vrednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahteva prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva.
Atorvastatin
Istovremena jutarnja primena liksisenatida u dozi od 20 mikrograma i atorvastatina u dozi od 40 mg tokom 6 dana nije uticala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odložila tmax za 3,25 sati.
Takvo povećanje vrednosti tmax nije primećeno kada je atorvastatin primenjen uveče, a liksisenatid ujutro, ali se PIK atorvastatina povećala za 27%, a Cmax za 66%.
Te promene nisu klinički značajne i zato nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina pri istovremenoj primeni sa liksisenatidom.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nakon istovremene primene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 mikrograma nije bilo uticaja na vrednosti PIK ni INR (engl. International Normalised Ratio), dok se Cmax smanjila za 19%, a tmax odložilo za 7 sati.
Na osnovu tih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze varfarina pri istovremenoj primeni sa liksisenatidom; međutim, kod pacijenata koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku lečenja liksisenatidom.
Digoksin
Nakon istovremene primene liksisenatida u dozi od 20 mikrograma i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju ravnoteže (steady state), PIK digoksina nije bio promenjen. Vreme dostizanja maksimalne koncentracije tmax digoksina bilo je odloženo za 1,5 sat, dok je maksimalna koncentracija Cmax bila smanjena za 26%.
Na osnovu ovih rezultata nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze digoksina kad se primenjuje istovremeno sa liksisenatidom.
Ramipril
Nakon istovremene primene liksisenatida u dozi od 20 mikrograma i ramiprila u dozi od 5 mg tokom 6 dana, vrednost PIK ramiprila povećala se za 21%, dok se Cmax smanjila za 63%. Nije bilo uticaja na PIK ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odložilo se za približno 2,5 sata.
Na osnovu tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istovremenoj primeni sa liksisenatidom.
Žene u reproduktivnom periodu
Lek Suliqua se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne primenjuju kontracepciju. Trudnoća
Nema kliničkih podataka o trudnicama izloženim leku Suliqua, insulinu glarginu ili liksisenatidu u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem kod trudnica (više od 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da insulin glargin nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost insulina glargina.
Nema odgovarajućih podataka o primeni liksisenatida kod trudnica. Studije liksisenatida na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Lek Suliqua se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se insulin glargin ili liksisenatid izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenčad/dojenčad ne može biti isključen. Dojenje treba prekinuti tokom lečenja lekom Suliqua.
Plodnost
Ispitivanja liksisenatida ili insulina glargina na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na plodnost.
Lek Suliqua nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijentova sposobnost koncentracije i reagovanja može biti umanjena zbog hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primer, zbog oštećenja vida. To može predstavljati rizik u situacijama gde su takve sposobnosti posebno važne (npr. vožnja automobila ili rukovanja mašinama).
Pacijentima treba savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom vožnje i rukovanja mašinama. To je posebno važno kod osoba kod kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju, kao i kod osoba sa čestim epizodama hipoglikemije. Treba proceniti da li je u takvim okolnostima preporučljivo upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije lekom Suliqua bile su hipoglikemija i gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljak „Opis odabranih neželjena reakcija“ u nastavku).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije povezane sa primenom leka Suliqua, registrovane tokom kliničkih ispitivanja, navedene su u nastavku po klasama sistema organa i po opadajućoj učestalosti : veoma često: ≥1/10; često: ≥1/100 do <1/10; povremeno: ≥1/1000 do <1/100; retko: ≥1/10000 do <1/1000; veoma retko:
<1/10000; nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu ozbiljnosti.
Tabela 1: Prijavljena neželjena dejstva
| Klasa sistema organa | Učestalost | ||||
| Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato | |
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis infekcije gornjih disajnih puteva | ||||
| Poremećaji imunskog sistema | urtikarija | ||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | hipoglikemija | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | vrtoglavica | glavobolja disgeuzija | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina dijareja povraćanje | dispepsijabol u abdomenu | odloženo gastričko pražnjenje | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | holelitijaza holecistitis | ||||
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | kutana amiloidoza lipodistrofija | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | reakcije na mestu injekcije | zamor | |||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Sledeća tabela opisuje stopu zabeleženih simptomatskih hipoglikemija (≤3,9 mmol/L) i teških hipoglikemija i za lek Suliqua i za lek koji služi za poređenje***.
Tabela 2: Prijavljene neželjene reakcije simptomatske ili teške hipoglikemije| Pacijenti koji nisu primenjivali insulin | Prelaz sa bazalnog insulina | Prelaz sa agonista GLP-1 receptora*** |
| Lek Suliqua | Insulin glargin | Liksisenati d | Lek Suliqua | Insulin glargin | Lek Suliqua | Agonista GLP-1receptora*** | |
| N (broj) | 469 | 467 | 233 | 365 | 365 | 255 | 256 |
| Prijavljenia simptomatska hipoglikemija* | |||||||
| Pacijenti sa neželjenom reakcijom, n % | 120(25,6%) | 110(23,6%) | 15(6,4%) | 146(40,0) | 155(42,5) | 71(27,8%) | 6(2,3%) |
| Događaji po pacijentu-godini, n | 1,44 | 1,22 | 0,34 | 3,03 | 4,22 | 1,54 | 0,08 |
| Teška hipoglikemija** | |||||||
| Događaji po pacijentu-godini, n | 0 | <0,01 | 0 | 0,02 | <0,01 | <0,01 | 0 |
* Zabeležena simptomatska hipoglikemija bio je događaj tokom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije bili praćeni izmerenim koncentracijama glukoze u plazmi ≤3,9 mmol/L.
** Teška simptomatska hipoglikemija bio je događaj koji je zahtevao pomoć drugih osoba za primenu ugljenih hidrata, glukagona ili drugih mera oživljavanja
***Liraglutid, eksenatid dva puta dnevno ili sa produženim oslobađanjem dulaglutide ili albiglutide.
Gastrointestinalni poremećaji
Neželjene reakcije gastrointestinalnog sistema (mučnina, povraćanje i dijareja) bile su često prijavljene neželjene reakcije tokom perioda lečenja. Kod pacijenata lečenih lekom Suliqua, incidenca povezanih mučnina bila je 8,4%, incidenca povezanih dijareja 2,2%, a incidenca povezanih povraćanja bila je 2,2%. Neželjene reakcije gastrointestinalnog sistema većinom su bila blage i prolaznog karaktera.
Poremećaji imunskog sistema
Alergijske reakcije (urtikarija) za koje postoji mogućnost da su povezane sa lekom Suliqua prijavljene su u 0,3% pacijenta. Slučajevi generalizovane alergijske reakcije uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem prijavljene su za insulin glargin i liksisenatid nakon stavljanja leka u promet.
Imunogenost
Primena leka Suliqua može dovesti do stvaranja antitela na insulin glargin i/ili liksisenatid. Incidenca stvaranja antitela na insulin glargin bila je 21,0% i 26,2%. Kod približno 93% pacijenta,
antitela na insulin glargin pokazala su unakrsnu reaktivnost sa humanim insulinom. Incidencija stvaranja antitela na liksisenatid bila je približno 43%. Status antitela na insulin glargin, kao i status antitela na liksisenatid, nisu imali klinički značajan učinak na bezbednost i efikasnost.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Na mestu primene injekcije insulina može doći do lipodistrofije i kutane amiloidoze, koja može da odloži lokalnu apsorpciju insulina. Neprestano menjanje mesta primene injekcije u okviru preporučene površine za primenu injekcije, može da pomogne u ublažavanju ili sprečavanju takvih reakcija (videti odeljak 4.4).
Reakcije na mestu primene injekcije
Neki pacijenti (1,7%) koji primaju terapiju koja sadrži insulin, uključujući lek Suliqua, doživeli su eritem, lokalni edem i svrab na mestu primene injekcije.
Srčana frekvencija
Povećanje srčane frekvencije zabeleženo je kod primene agonista GLP-1 receptora (agonisti receptora za peptid sličan glukagonu-1), a takođe je opaženo i prolazno povećanje u nekim ispitivanjima liksisenatida. Nije opaženo povećanje srednje vrednosti srčane frekvencije u svim ispitivanjima faze 3 sa lekom Suliqua.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Ako je pacijent dobio veću dozu leka Suliqua nego što je potrebno može da dovede do hipoglikemije i neželjene reakcije gastrointestinalnog sistema.
Blage epizode hipoglikemije mogu se obično lečiti oralnim uzimanjem ugljenih hidrata. Istovremeno, može biti neophodno i prilagođavanje doze leka, rasporeda i vrste obroka ili fizičke aktivnosti.
Teže epizode hipoglikemije sa komom, konvulzijama ili neurološkim oštećenjima mogu se lečiti primenom glukagona ili intravenskom primenom koncentrovanog rastvora glukoze. Možda će biti potrebno održavati unos ugljenih hidrata i praćenje pacijenta jer se nakon očiglednog kliničkog poboljšanja, epizode hipoglikemije mogu ponovo pojaviti.
U slučaju neželjenih reakcija gastrointestinalnog sistema, treba započeti odgovarajuću supotivnu terapiju u skladu sa kliničkim znacima i simptomima.
Farmakološki podaci - Suliqua 100j
Mehanizam delovanja
Lek Suliqua je kombinacija dve aktivne supstance sa komplementarnim mehanizmima delovanja kako bi se poboljšala kontrola glikemije: insulin glargin, analog bazalnog insulina (uglavnom deluje na koncentraciju glukoze u plazmi natašte) i liksisenatid, agonist GLP-1 receptora (uglavnom deluje na koncentraciju glukoze nakon obroka).
Insulin glargin
Primarno delovanje insulina, uključujući i insulin glargin, jeste regulacija metabolizma glukoze. Insulin i njegovi analozi smanjuju koncentraciju glukoze u krvi tako što podstiču periferno preuzimanje glukoze, posebno u skeletnu muskulaturu i masno tkivo, i inhibirajući stvaranje glukoze u jetri. Insulin inhibira lipolizu i proteolizu i tako pojačava sintezu proteina.
Liksisenatid
Liksisenatid je agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1). GLP-1 receptor je ciljno mesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji potencira glukoza zavisno lučenje insulina iz beta ćelija pankreasa i suprimira lučenje glukagona iz alfa ćelija pankreasa.
Liksisenatid stimuliše lučenje insulina kada je povećana koncentracija glukoze u krvi, ali ne i tokom normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istovremeno, suprimira se lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije, očuvan je mehanizam spašavanja lučenjem glukagona. Injekcija liksisenatida pre obroka takođe usporava pražnjenje želuca i time smanjuje brzinu kojom se glukoza iz obroka resorbuje i pojavljuje u cirkulaciji.
Farmakodinamsko dejstvo
Suliqua
Kombinacija insulina glargina i liksisenatida nema uticaj na farmakodinamiku insulina glargina. Dejstvo kombinacije insulin glargina i liksisenatida na farmakodinamiku liksisenatida nije ispitivano u sudiji faze 1. U skladu sa relativno konstantnim profilom koncentracija/vreme insulin glargina tokom 24 sata bez izražene maksimalne koncentracije kad se primenjuje zasebno, profil iskorišćenja glukoze kroz vreme bio je sličan kad se primenjivala kombinacija insulin glargin/liksisenatid.
Profil delovanja insulina tokom vremena, uključujući lek Suliqua, može varirati između pojedinaca i kod pojedine osobe.
Insulin glargin
U kliničkim ispitivanjima insulina glargina (100 jedinica/mL) dejstvo smanjenja glukoze na molarnoj osnovi (tj. kad je primenjen u istim dozama) intravenskog insulina glargina bilo je približno isto kao i za humani insulin.
Liksisenatid
U 28-dnevnom placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, primena 5 mikrograma do 20 mikrograma liksisenatida rezultirala je statistički značajnim smanjenjem postprandijalne koncentracijea glukoze u krvi nakon doručka, ručka i večere.
Pražnjenje želuca
Nakon standardizovanog i označenog testnog obroka, u ispitivanju koje je prethodno navedeno, potvrđeno je da liksisenatid usporava pražnjenje želuca, i time smanjuje brzinu resorpcije glukoze nakon obroka.
Dejstvo usporavanja pražnjenja želuca se održavalo do kraja ispitivanja.
Klinička efikasnost i bezbednost
Bezbednost i efikasnost leka Suliqua u kontroli glikemije ocenjena je u tri randomizovana klinička ispitivanja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2:
-
dodatak metforminu (kod pacijenata koji prethodno nisu primenjivali insulin)
-
prelaz sa bazalnog insulina
-
prelaz sa agoniste GLP-1 receptora
U svakom od aktivno kontrolisanih ispitivanja, lečenje lekom Suliqua dovelo je do klinički i statistički značajnog poboljšanja vrednosti hemoglobina A1c (HbA1c).
Dosezanje nižih vrednosti HbA1c i postizanje većeg smanjenja vrednosti HbA1c nije povećalo stopu hipoglikemije u kombinovanom lečenju naspram samog insulin glargina (videti odeljak 4.8).
U kliničkoj studiji leka koji se koristio kao dodatak metforminu, lečenje je započeto sa 10 doznih podeljaka (10 jedinica insulina glargina i 5 mikrograma liksisenatida). U kliničkoj studiji gde je došlo do prelaza sa bazalnog insulina, početna doza je bila 20 doznih podeljaka (20 jedinica insulina glargina i 10 mikrograma liksisenatida) ili 30 doznih podeljaka (30 jedinica insulina glargina i 10 mikrograma liksisenatida), videti odeljak 4.2, zavisno od prethodne doze insulina. U obe studije je doza titrirana jednom nedeljno, na osnovu samoizmerenih koncentracije glukoze u plazmi.
Dodatak metforminu [pacijenti koji prethodno nisu primenjivali insulin]
Klinička studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 nedovoljno kontrolisanih lečenjem oralnim antidijabeticima (engl. Oral anti-diabetic treatment, OAD)
Ukupno 1170 pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 randomizovano je u otvorenom, 30-nedeljnom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Suliqua u poređenju sa pojedinačnim supstancama, insulin glarginom (100 jedinica/mL) i liksisenatidom (20 mikrograma).
Pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2, lečeni samo metforminom ili metforminom i drugim oralnim antidijabetikom koji je mogao biti derivat sulfoniluree, glinid, inhibitor kotransportera natrijuma i glukoze- 2 (engl. sodium-glucose co-transporter-2, SGLT-2) ili inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), i koji nisu bili odgovarajuće kontrolisani ovakvim lečenjem (raspon HbA1c bio je od 7,5% do 10% za pacijente prethodno lečene samo metforminom i 7,0% do 9% za pacijente prethodno lečene metforminom i drugim oralnim antidijabetikom) uključeni su u 4-nedeljni uvodni period. Tokom uvodnog perioda, optimizovano je lečenje metforminom i prekinuto je lečenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom. Na kraju uvodnog perioda, pacijenti koji su ostali nedovoljno regulisani (HbA1c između 7% i 10%) randomizovani su na lek Suliqua, insulin glargin ili liksisenatid. Od 1479 pacijenta koji su započeli uvodni period,
randomizovano je 1170. Glavni razlozi neulaska u randomizovanu fazu bili su koncentracije glukoze u plazmi natašte >13,9 mmol/L i vrednost HbA1c <7% ili >10% na kraju uvodnog perioda.
Randomizovana populacija sa dijabetes melitusom tipa 2 imala je sledeća karakteristike: srednja starost bila je 58,4 godina sa većinom (57,1%) između 50 i 64 godine, od toga su 50,6% bili muškarci. Srednja vrednost ITM u početku je bila 31,7 kg/m2 sa 63,4% pacijenta kojima je ITM ≥30 kg/m2. Srednje trajanje bolesti bilo je oko 9 godina. Metformin je bio obavezna osnovna terapija i 58% pacijenta primilo je i drugi oralni antidijabetik na skriningu, koji je kod 54% pacijenta bio derivat sulfoniluree.
U 30. nedelji, primena leka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p-vrednost
<0,0001) u poređenju sa pojedinačnim supstancama. U prethodno određenoj analizi ovog primarnog ishoda, opažene razlike su bile dosledne s obzirom na početnu vrednost HbA1c (<8% ili ≥8%) ili na početnu primenu oralnih antidijabetika (samo metformin ili metformin uz drugi oralni antidijabetik). Videti tabelu i sliku u nastavku za druge ishode u ovom ispitivanju.
Tabela 3: Rezultati u 30. nedelji –Klinička studija leka kao dodatka metforminu – (modifikovana populacija predviđena ze lečenje (engl. modified-intent-to-treat - mITT populacija))| Lek Suliqua | insulin glargin | liksisenatid | |
| Broj ispitanika (mITT) | 468 | 466 | 233 |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrednost (srednja vrednost; nakon uvodnog perioda) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Kraj studuije (srednja vrednost) | 6,5 | 6,8 | 7,3 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjihkvadrata (srednja vrednost) | -1,6 | -1,3 | -0,9 |
| Razlika nasuprot insulina glargina [95% interval pouzdanosti](p-vrednost) | -0,3[-0,4, -0,2](<0,0001) | ||
| Razlika nasuprot liksisenatida [95% interval pouzdanosti](p-vrednost) | -0,8[-0,9, -0,7](<0,0001) | ||
| Broj pacijenata (%) koji su dostiglivrednost HbA1c <7% u 30. nedelji* | 345 (74%) | 277 (59%) | 77 (33%) |
| Koncentracija glukoze u plazmi natašte (mmol/L) | |||
| Početna kocentracija (srednja vrednost) | 9,88 | 9,75 | 9,79 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 6,32 | 6,53 | 8,27 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost | -3,46 | -3,27 | -1,50 |
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadrata naspramglargina (srednja vrednost) | -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) | ||
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadrata naspram liksisenatida (srednja vrednost) [95%IP](p-vrednost) | -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) |
| Postprandijalna koncentracijaglukoze u plazmi nakon 2 sata | |||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 15,19 | 14,61 | 14,72 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 9,15 | 11,35 | 9,99 |
| Promena od početne vrednostidobijena metodom najmanjih | -5,68 | -3,31 | -4,58 |
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadrata nauprot glargina (srednjavrednost) [95%IP] | -2.38(-2.79 do -1.96) | ||
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadrata nasuprot liksisenatida (srednjavrednost) [95%IP] | -1,10(-1,63 do 0,57) | ||
| Srednja vrednost telesne mase (kg) | |||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 89,4 | 89,8 | 90,8 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata (srednjavrednost) | -0,3 | 1,1 | -2,3 |
| Poređenje nasuprot insulina glargina [95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) | ||
| Poređenje nasuprot liksisenatida [95% interval pouzdanosti]* | 2,01[1,4 do 2,6] | ||
| Broj (%) pacijenta koji su postiglivrednost HbA1c <7,0% bez povećanja telesne mase u 30. nedelji | 202(43,2%) | 117(25,1%) | 65(27,9%) |
| Razlika udela nasuprot insulina glargina [95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) | ||
| Razlika udela nasuprot liksisenatida [95% interval pouzdanosti]* | 15,2[8,1 do 22,4] | ||
| Dnevna doza insulina glargina | |||
| Doza insulin dobijena metodom najmanjih kvadrata u 30.nedelji (srednjavrednost) | 39,8 | 40,5 | NP |
*nije uključeno u unapred određenom postepenom (step-down) postupku
**vrednost glukoze 2 sata nakon obroka minus vrednost glukoze pre obroka
Slika 1: Srednja vrednost HbA1c (%) na početku skrininga, u vreme randomizacije i u svakoj vremenskoj tački (pacijenti koji su završili ispitivanje) i u 30. nedelji - mITT populacijaLečenje
Suliqua Insulin glargin Liksisenatid
srednja vrednost +- standardna devijacija (%)
Nedelja
Pacijenti koji su bili u grupi sa lekom Suliqua, prijavili su statistički značajno veće smanjenje u prosečnom profilu koncentracije glukoze u sedam tačaka dobijenih samomerenjem (engl. 7-point self-monitored plasma glucose -SMPG) od početka do 30. nedelje (-3,35 mmol/L) u poređenju sa pacijentima u grupi sa insulinom glarginom (-2,66 mmol/L; razlika -0,69 mmol/L) i sa pacijentima u grupi sa liksisenatidom (-1,95 mmol/L; razlika -1,40 mmol/L) (p<0,0001 za oba poređenja). U svim vremenskim tačkama, srednje vrednosti glukoze u plazmi tokom 30 nedelja bile su niže u grupi sa lekom Suliqua nego u grupi sa insulinom glarginom i liksisenatidom, uz jedini izuzetak vrednosti pre doručka koje su bile slične u grupi sa lekom Suliqua i u grupi sa insulinom glarginom.
Prelaz sa bazalnog insulina
Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno kontrolisanim bazalnim insulinima Ukupno 736 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 učestvovalo je u randomizovanom, 30-nedeljnom, aktivno kontrolisanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa paralelnim grupama, u 2 terapijske grupe,
kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Suliqua u poređenju sa insulinom glarginom (100
jedinica/mL).
Pacijenti koji su bili uključeni u skrining imali su dijabetes tipa 2 i primali su bazalni insulin najmanje 6 meseci, u stabilnoj dnevnoj dozi između 15 i 40 jedinica, samostalno ili u kombinaciji sa 1 ili 2 oralna antidijabetika (metformin ili derivati sulfoniluree, glinid, SGLT-2 inhibitor ili DPP-4 inhibitor), imali su vrednosti HbA1c između 7,5% i 10% (srednja vrednost HbA1c 8,5% na skriningu) i koncentracije glukoze u plazmi natašte manje ili jednake 10,0 mmol/L ili 11,1 mmol/L, zavisno od njihovog prethodnog lečenju antidijabeticima.
Nakon skrininga, pacijenti koji su zadovoljavali uslove (n = 1018) ušli su 6-nedeljni uvodni period, u kom su pacijenti ostali na insulinu glarginu ili su se prebacili na insulin glargin, u slučaju da su prethodno primali drugi bazalni insulin, i da je njihova doza insulina titrirana/stabilizovana, dok su nastavili sa primenom metformina (ako je prethodno primenjivan). Prekinuto je lečenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom.
Na kraju uvodnog perioda, pacijenti sa vrednostima HbA1c između 7% i 10%, glukozom u plazmi natašte
≤7,77 mmol/L i dnevnom dozom insulina glargina od 20 do 50 jedinica, randomizovani su na lek Suliqua (n
= 367) ili na insulin glargin (n = 369).
Ova populacija sa dijabetesom tipa 2 imala je sledeće karakteristike: srednja vrednost starosti bila je 60,0 godina sa većinom pacijenta (56,3%) između 50 i 64 godine, a 53,3% su bile žene. Srednja vrednost ITM na početku bila je 31,1 kg/m2, sa 57,3% pacijenta sa vrednošću ITM ≥ 30 kg/m2. Srednje trajanje dijabetesa bilo je približno 12 godina i srednje trajanje prethodnog lečenja bazalnim insulinom bilo je približno 3 godine. Na skriningu 64,4% pacijenata primalo je insulin glargin kao bazalni insulin i 95,0% istovremeno je primalo barem jedan oralni antidijabetik.
U 30. nedelji primena leka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p-vrednost
<0,0001) u poređenju sa insulin glarginom.
Videti tabelu i sliku u nastavku za druge ishode u ovom ispitivanju.
Tabela 4: Rezultati u 30. nedelji – Studija dijabetesa tipa 2 nedovoljno kontrolisanog bazalnim insulinom (mITT populacija)| Lek Suliqua | insulin glargin | |
| Broj ispitanika (mITT) | 366 | 365 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost; nakon uvodnog perioda) | 8,1 | 8,1 |
| Kraj ispitivanja (srednja vrednost) | 6,9 | 7,5 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -1,1 | -0,6 |
| Razlika nasuprot insulina glargina [95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) | |
| Pacijenti [n (%)] koji su dostigli vrednostHbA1c <7% u 30. nedelji* | 201 (54,9%) | 108 (29,6%) |
| Koncentracija glukoze u plazminatašte (mmol/L) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 7,33 | 7,32 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 6,78 | 6,69 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodomnajmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -0,35 | -0,46 |
| Razlika nasuprot insulina glargina [95% interval pouzdanosti] | 0,11(-0,21 do 0,43) | |
| Postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi 2 sata nakon obroka (mmol/L)** | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 14,85 | 14,97 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 9,91 | 13,41 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodomnajmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -4,72 | -1,39 |
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadratanaspram glargina (srednja vrednost) [95%IP] | -3,33(-3,89 do -2,77) | |
| Srednja vrednost telesne mase (kg) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 87,8 | 87,1 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -0,7 | 0,7 |
| Poređenje naspram insulina glargina [95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) | |
| Broj (%) pacijenata koji su postigli vrednost HbA1c <7,0% bez povećanja telesne mase u30. nedelji | 125(34,2%) | 49(13,4%) |
| Razlika udela naspram insulina glargina [95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) | |
| Dnevna doza insulina glargina | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 35,0 | 35,2 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 46,7 | 46,7 |
| Promena doze insulina u 30.nedelji dobijenametodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost) | 10,6 | 10,9 |
*nije uključeno u unapred određenom postepenom (step-down) postupku
**vrednost glukoze 2 sata nakon obroka minus vrednost glukoze pre obroka
Slika 2– srednja vrednost HbA1c (%) na početku skrininga, u vreme randomizacije, u svakoj vremenskoj tački (pacijenti koji su završili ispitivanje) i u 30. nedelji - mITT populacija
Prelaz sa agoniste GLP-1 receptora
Klinička studijae kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno kontrolisanom agonistima GLP-1 receptora
Efikasnost i bezbednost leka Suliqua u poređenju s nastavkom lečenja agonistima GLP-1 receptora primjenjivanim i pre ispitivanja, ispitivani su u 26-nedeljnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji.
Studija je uključivala 514 pacijenata s neodgovarajuće regulisanim dijabetes melitusom tipa 2 (nivo HbA1c između 7% i 9%, uključujući obe granične vrednosti) koji su najmanje 4 meseca lečeni liraglutidom ili eksenatidom, ili najmanje 6 meseci s najvećom podnošljivom dozom dulaglutida, albiglutida ili eksanatida s produženim oslobađanjem i metforminom samim ili metforminom u kombinaciji s pioglitazonom, inhibitorom SGLT-2 ili s oboje. Pacijenti koji su zadovoljavali uslove bili su randomizovani tako da ili prime lek Suliqua ili nastave sa svojom prethodnom terapijom agonistima GLP-1 receptora, oboje kao dodatak njihovom prethodnom lečenju oralnim antidijabeticima.
Tokom skrininga je 59,7% ispitanika primalo agoniste GLP-1 receptora jednom ili dva puta dnevno, a 40,3% je primalo agoniste GLP-1 receptora jednom nedeljno. Na skriningu je 6,6% ispitanika primalo pioglitazon, dok ih je 10,1% primalo inhibitor SGLT-2 u kombinaciji s metforminom. Ispitivana populacija imala je sledeća obeležja: srednja starost ispitanika bila je 59,6 godina, a 52,5% ispitanika bili su muškarci. Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je 11 godina, srednje trajanje prethodnog lečenja agonistima GLP-1 receptora bilo je 1,9 godina, srednja vrednost ITM bila je približno 32,9 kg/m2, srednja procenjena brzina glomerularne filtracije (eng. estimated glomelural filtration rate, eGFR) bila je 87,3 mL/min/1,73 m2, a 90,7% pacijenata imalo je eGFR ≥ 60 mL/min.
U 26. nedelji, primena leka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p<0,0001). Prethodno definisana analiza prema podtipu agoniste GLP-1 receptora (jednom/dva puta dnevno ili nedeljna primena) primjenjivanog prilikom skrininga pokazala je da je promena vrednosti HbA1c u 26. nedelji bila
slična za svaku podgrupu i u skladu s primarnom analizom za celu populaciju. Srednja dnevna doza leka Suliqua u 26. nedelji bila je 43,5 doznih podeljaka.
Videti tabelu i sliku u nastavku za druge ishode u ovoj studiji.
Tabela 5: Rezultati u 26. nedelji – Studija dijabetesa tipa 2 nedovoljno kontrolisanog agonistima GLP-1 receptora (mITT populacija)| Lek Suliqua | Agonista GLP-1 receptora* | |
| Broj ispitanika (mITT) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost;nakon uvodnog perioda) | 7,8 | 7,8 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 6,7 | 7,4 |
| Promena od početne vrednostidobijena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -1,0 | -0,4 |
| Razlika naspram agoniste GLP-1 receptora [95% interval pouzdanosti](p-vrednost) | -0,6 [-0,8; -0,5](<0,0001) | |
| Pacijenti [n (%)] koji su dostiglivrednost HbA1c <7% u 26. nedelji* | 156 (61,9%) | 65 (25,7%) |
| Razlika u proporcijama (95% intervalpoverenja) naspram agoniste GLP-1 receptora | 36,1% (28,1% do 44%) | |
| p-vrednost | <0,0001 | |
| Koncentracija glukoze u plazminatašte (mmol/l) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 9,06 | 9,45 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 6,86 | 8,66 |
| Promena od početne vrednostidobijena metodom najmanjih kvadrata (srednja vrednost) | -2,28 | -0,60 |
| Razlika naspram agoniste GLP-1 receptora (srednja vrednost) [95% interval pouzdanosti](p-vrednost) | -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) | |
| Postprandijalna koncentracijaglukoze u plazmi 2 sata nakon obroka (mmol/L)** | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 13,60 | 13,78 |
| Kraj studije (srednja vrednost) | 9,68 | 12,59 |
| Promena od početne vrednosti dobijena metodom najmanjih kvadrata(srednja vrednost) | -4,0 | -1,11 |
| Razlika dobijena metodom najmanjih kvadrata naspram agoniste GLP-1 receptora (srednja vrednost)[95% interval pouzdanosti] (p-vrednost) | -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) | |
| Srednja vrednost telesne mase (kg) | ||
| Početna vrednost (srednja vrednost) | 93,01 | 95,49 |
| Promena od početne vrednostidobijena metodom najmanjih kvadrata | 1,89 | -1,14 |
| (srednja vrednost) | ||
| Poređenje naspram agoniste GLP-1 | -3,03 | |
| receptora | (2,417 do 3,643) | |
| [95% interval pouzdanosti] | (<0,0001) | |
| (p-vrednost) | ||
* Liraglutid, eksenatid dvaput na dan ili produljenog oslobađanja, dulaglutid ili albiglutid
** vrednost glukoze 2 sata nakon obroka minus vrednost glukoze pre obroka
Slika 3: Srednja vriednost HbA1c (%) po poseti tokom 26-nedeljnog randomizovanog perioda lečenja - mITT populacijaIst ovr em ena pri me na lek a Sul iqu a sa inh ibit ori
ma SGLT-2 (SGLT2i)
Analize podskupova iz tri randomizovane kliničke studije faze 3 (119 pacijenata na kombinaciji insulin glargin/liksisenatid fiksnog odnosa koji su takođe primali inhibitore SGLT-2) podržala je istovremenu primenu leka Suliqua sa inhibitorima SGLT-2.
Jedna studija sprovedena u Europi i Severnoj Americi uključivalo je podatke 26 pacijenata (10,1%) koji su istovremeno primali kombinaciju insulin glargin/liksisenatid fiksnog odnosa, metformin i inhibitore SGLT-
2. Dodatne dve studije faze 3, iz posebnog Japanskog razvojnog kliničkog programa, sprovedene su kod pacijenata koji su primali oralne antidijabetike, ali nisu postigli dovoljnu kontrolu glikemije, omogućile su podatke za 59 pacijenata (22,7%) i 34 pacijenta (21,1%) koji su istovremeno primali inhibitore SGLT-2 i kombinaciju insulin glargin/liksisenatid fiksnog odnosa.
Podaci iz ove 3 studije pokazuju da uvođenje leka Suliqua kod pacijenata lečenih inhibitorima SGLT-2 čije lečenje nije odgovarajuće kontrolisano dovodi do poboljšanja HbA1c u odnosu na lekove komparatore (insulin glargin, liksisenatid, liraglutid, eksenatid dvaput na dan ili produženog oslobađanja, dulaglutid ili albiglutide). Nije bilo povećanog rizika od hipoglikemije niti značajnih razlika u ukupnom bezbednosnom profilu ispitanika koji su primjenjivali inhibitore SGLT-2 u poređenju sa onima koji ih nisu primenjivali.
Studija kardiovaskularnog ishoda
Kardiovaskularna bezbednost insulina glargina utvrđena je u kliničkoj studiji ORIGIN, a kardiovaskularna bezbednost liksisenatida utvrđena je u kliničkoj studiji ELIXA. Nije sprovedeno nijedno kliničko ispitivanje kardiovaskularnog ishoda sa lekom Suliqua.
Insulin glargin
Ispitivanje ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) bilo je otvoreno, randomizovano ispitivanje sa 12537 pacijenata koje je poredilo lek LANTUS sa standardnim lečenjem, u vremenu do prve pojave velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE je definisan kao kompozit kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara. Medijana trajanja praćenja ispitivanja bila je 6,2 godine. Incidenca MACE bila je slična između leka LANTUS i standardnog lečenja u ispitivanju ORIGIN [odnos rizika (Hazard Ratio, HR) (95% IP) za MACE; 1,02 (0,94; 1,11)].
Liksisenatid
ELIXA studija bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, multinacionalna studija koja je procenila kardiovaskularne (KV) ishode tokom lečenja liksisenatidom kod pacijenata (n = 6068) sa dijabetesom tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom. Primarni kompozitni ishod efikasnosti bilo je vreme do prve pojave bilo kojeg od sledećih događaja: kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog nestabilne angine. Medijana trajanja praćenja ispitivanja bila je 25,8 meseci za grupu lečenu sa liksisenatidom i 25,7 meseci za placebo grupu.
Incidenca primarnog ishoda bila je slična u grupama za liksisenatid (13,4%) i placebo (13,2%): hazard ratio (HR) za liksisenatid u poređenju sa placebom bio je 1,017, sa dvostranim 95% intervalom pouzdanosti (IP) od 0,886 do 1,168.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Suliqua u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Odnos insulina glargina/liksisenatida nema značajan uticaj na farmakokinetiku insulin glargina i liksisenatida u leku Suliqua.
Nakon supkutane primene kombinacije insulina glargina i liksisenatida kod pacijenta sa dijabetesom tipa 1, insulin glargin nije pokazao izraženu maksimalnu koncentraciju. Izloženost insulin glarginu nakon primene kombinacije insulina glargina i liksisenatida iznosila je 86-88% u odnosu na zasebnu istovremenu primenu injekcija insulina glargina i liksisenatida. Ova razlika se ne smatra klinički značajnom.
Nakon supkutane primene kombinacije insulin glargina i liksisenatida kod pacijenta sa dijabetesom tipa 1, medijana tmax liksisenatida je bila u rasponu 2,5-3,0 sata. Iako je bilo prisutno malo smanjenje C max liksisentida od 22-34% u odnosu na zasebnu istovremenu primenu insulina glargina i liksisentida koje se ne smatra klinčki značajnim, površina ispod krive (PIK) je bila uporediva.
Nema klinički značajnih razlika u brzini resorpcije kada se liksisenatid kao monoterapija primenjuje supkutano u abdomen, deltoidno područje ili butinu.
Distribucija
Prividan volumen distribucije insulina glargina nakon supkutane primene kombinacije insulina glargina i liksisenatida (Vss/F) iznosi približno 1700 L.
Liksisenetid se u maloj meri veže (55%) za humane proteine. Prividni volumen distribucije liksisenatida nakon supkutane primene kombinacije insulina glargina i liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 L.
Biotransformacija
Ispitivanje metabolizma kod pacijenata sa dijabetesom koji su primili samo insulin glargin ukazuje da se insulin glargin brzo metabolizuje na karboksilnim krajevima B lanca pri čemu nastaju dva aktivna metabolita: M1 (21A-Gly-insulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavni cirkulišući metabolit u plazmi je M1. Farmakokinetički i farmakodinamički nalazi pokazuju da se efekat supkutane injekcije insulina glargina uglavnom bazira na izloženosti metabolitu M1.
Kao peptid, liksisenatid se eliminiše glomerularnom filtracijom nakon čega sledi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovo ulaze u metabolizam proteina.
Eliminacija
Nakon jednokratne sukutane primene kombinacije insulin glargina i liksisenatida, srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) insulin glargina iznosila je približno 120 L/h.
Nakon supkutane primene višekratnih doza liksisenatida kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 srednja vrednost terminalnog poluživota bila je približno 3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 L/h.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 60-90 mL/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umerenim (klirens kreatinina 30-60 mL/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15- 30 mL/min) vrednost PIK liksisenatida je bila povećana za 46%, 51% odnosno 87%.
Insulin glargin nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potreba za insulinom može biti smanjena zbog smanjenog metabolizma insulina.
Oštećenje funkcije jetre
Pošto se liksisenatid pretežno eliminiše putem bubrega, nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata sa akutnim ili hroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi poremećaj funkcije jetre mogao uticati na farmakokinetiku liksisenatida.
Insulin glargin nije ispitivan kod pacijenata sa dijabetesom i oštećenjem funkcije jetre. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre potreba za insulinom može biti smanjena zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu i smanjenog metabolizma insulina.
Starost, rasa, pol i telesna masa
Insulin glargin
Uticaj starosti, rase i pola na farmakokinetiku insulina glargina nije procenjen. U kontrolisanim kliničkim studijama odraslih osoba lečenih insulinom glarginom (100 jedinica/mL), analiza podgrupa prema uzrastu, rasi i polu nije ukazala na razlike u bezbednosti i efikasnosti.
Liksisenatid
Starost nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od dijabetesa primena liksisenatida u dozi od 20 mikrograma dovela je do srednjeg povećanja PIK liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika starosti od 65 do 74 godina i 7 ispitanika starosti od ≥ 75 godina) u poređenju sa 18 ispitanika starosti od 18 do 45 godina, što je verovatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj starosnoj grupi.
S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja sprovedenih sa ispitanicima bele rase i japanskog i kineskog porekla, etničko poreklo nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida.
Pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida. Telesna masa nema klinički značajan uticaj na PIK liksisenatida. Imunogenost
U prisustvu antitela na liksisenatid, izloženost liksisentidu i varijabilnost u izloženosti se značajno povećavaju nezavisno od doze.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja sa lekom Suliqua kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Suliqua 100j
Glicerol (85%); Metionin; Metakrezol; Cink-hlorid;
Hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
Pre prve upotrebe pena 3 godine
Nakon prve upotrebe napunjenog injekcionog pena:
28 dana
Nakon prve upotrebe pena: Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne odlagati u frižider. Ne zamrzavati. Ne čuvati sa pričvršćenom iglom.
Napunjeni injekcioni pen čuvati dalje od direktnog izvora toplote i svetlosti. Nakon svake injekcije, zatvarač pena se mora vratiti na pen radi zaštite od svetlosti.
Neotvoreni pen
Čuvati u frizideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati i ne stavljati neposredno uz pregradu za zamrzavanje ili rashladni uložak. Napunjen injekcioni pen čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Suliqua, 100 jedinica/mL + 50 mikrograma/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Unutrašnje pakovanje je uložak od bezbojnog stakla tipa I zatvoren crnim čepom od brombutil gume sa jedne strane, i sa kapicom od aluminijuma sa laminiranim diskom za zatvaranje sa druge strane (disk je od sintetske poliizopren gume sa spoljašnje strane i brombutil gume u kontaktu sa proizvodom) sa 3 mL rastvora. Uložak je integrisan u penu.
Igle nisu uključene u pakovanje.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 pena i Uputstvo za lek.
Suliqua, 100 jedinica/mL + 33 mikrograma/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Unutrašnje pakovanje je uložak od bezbojnog stakla tipa I zatvoren crnim čepom od brombutil gume sa jedne strane, i sa kapicom od aluminijuma sa laminiranim diskom za zatvaranje sa druge strane (disk je od sintetske poliizopren gume sa spoljašnje strane i brombutil gume u kontaktu sa proizvodom) sa 3 mL rastvora. Uložak je integrisan u penu.
Igle nisu uključene u pakovanje.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 pena i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Pre prve upotrebe, pen se mora izvaditi iz frižidera i čuvati na temperaturi ispod 25°C 1 do 2 sata.
Uložak treba pregledati pre upotrebe. Sme se upotrebiti samo ako je rastvor bistar, bezbojan, ako nema vidljivih čvrstih čestica i ako je vodenaste konzistencije.
Lek Suliqua se ne sme mešati ni sa jednim drugim insulinom niti razređivati. Mešanje ili razeđivanje može promeniti vreme i način delovanja leka, a mešanje može uzrokovati taloženje.
Pre svake upotrebe mora se pričvrstiti nova igla. Igle se ne smeju ponovo upotrebljavati. Nakon svake injekcije pacijent treba da baci iglu. Igle nisu uključene u pakovanje leka.
U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da se pridržavaju uputstava opisanih u „Uputstvu za upotrebu“ koje dolaze zajedno sa Uputstvom za lek.
Prazni penovi se nikada ne smeju ponovno upotrebiti i moraju se propisno zbrinuti. Da bi se sprečio mogući prenos bolesti, svaki pen sme da koristiti samo jedan pacijent.
Pre svake injekcije uvek se mora proveriti nalepnica kako ne bi došlo do medicinskih grešaka zbog zamene leka Suliqua i drugih antidijabetičkih lekova koji se primenjuju, a to uključuje i dva različita pena leka Suliqua (videti odeljak 4.4).
Uputstva za upotrebu koja dolaze sa Uputstvom za lek moraju se pažljivo pročitati pre upotrebe leka Suliqua.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe ukloniti, u skladu sa važećim propisima.