BEREVIN® 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih.

Doziranje

Lek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE su prikazane u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za primenu 220 mg dabigatraneteksilata u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u kliničkim uslovima. Videti u nastavku teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah konsultuju sa ordinirajućim lekarom sa ciljem da pređu na druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:

• Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre početka terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL <30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

• Bubrežnu funkciju takođe treba procenjivati kada se posumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

  Dodatni zahtevi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata starosti preko 75 godina:

• Bubrežnu funkciju treba procenjivati tokom terapijue dabigatraneteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

  Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) se koristi Cockcroft-Gault-ova metoda.

  Trajanje primene

  Trajanja primene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 2.

  Tabela 2: Trajanje primene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

  Indikacija	Trajanje primene
  Prevencija MU i SE kodAF	Terapija treba da bude dugotrajna.
  DVT/PE	Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim potrebama nakon pažljive procene koristi lečenja u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).Kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca) treba da se zasniva na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje treba da sezasniva na trajnim faktorima rizika ili na idiopatskoj DVT ili PE.

  Propuštena doza

  Propuštena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.

  Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza

  Prekid primene dabigatraneteksilata

  Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez lekarskog saveta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

  Promena terapije

  Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

  Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

  Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

  Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

  Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA): Početak primene VKA treba da se prilagodi na osnovu CrCL na sledeći način:

• CrCL ≥50 mL/min, primenu VKA treba započeti 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata,

• CrCL ≥30-<50 mL/min, primenu VKA treba započeti 2 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata.

  Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrednosti treba interpretirati sa oprezom.

  Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:

  Primenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR bude <2,0.

  Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

  Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom dok su na kardioverziji.

  Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

  Kateterska ablacija se može sprovesti kod pacijenata koji su na terapiji sa dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno.

  Nije potrebno da se prekine terapija dabigatraneteksilatom (videti odeljak 5.1).

  Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

  Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu lečeni dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

  Posebne populacije

  Stariji pacijenti

  Za modifikaciju doze u ovoj populaciji, videti tabelu 1 iznad.

  Paacijenti pod rizikom od krvarenja

  Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi lekar, nakon procene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 1 iznad). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se uzima smanjena doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno krvarenje, terapiju treba prekinuti.

  Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 1 iznad i odeljak 4.4).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

  Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 -

  ≤80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

  Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P- gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

  Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatraneteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

  Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (videti tabelu 1 iznad i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

  Telesna masa

  Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa <50 kg (videti odeljak 4.4).

  Pol

  Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

  Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

  Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

  Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od 12 sati.

  Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 3. Sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema telesnoj masi i uzrastu.

  Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

  Tabela 3: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

  Kombinacija telesna masa/starosna dob		Pojedinačna doza u mg	Ukupna dnevna doza u mg
  Telesna masa u kg	Starosna dob u godinama
  11 do < 13	8 do < 9	75*	150
  13 do < 16	8 do < 11	110	220
  16 do < 21	8 do < 14	110	220
  21 do < 26	8 do < 16	150	300
  26 do < 31	8 do < 18	150	300
  31 do < 41	8 do < 18	185*	370
  41 do < 51	8 do < 18	220	440
  51 do < 61	8 do < 18	260	520

  61 do < 71	8 do < 18	300	600
  71 do < 81	8 do < 18	300	600
  > 81	10 do < 18	300	600

  Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

  četiri kapsule od 75 mg*

  260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg*

  220 mg: dve kapsule od 110 mg

  185 mg*: jedna kapsula od 75 mg* plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

  dve kapsule od 75 mg*

  *Doza leka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, stoga to nije pogodno za gorenavedene grupe pacijenata. Za te pacijente treba koristiti druge lekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

  Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

  Pre početka terapije potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) primenom Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).

  Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 mL/min/1,73 m² je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

  Pacijente sa eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² potrebno je lečiti dozom prema tabeli 3.

  Tokom terapije potrebno je proceniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i istovremene primene određenih lekova, itd).

  Trajanje primene

  Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

  Propuštena doza

  Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

  Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

  Prekid terapije dabigatraneteksilatom

  Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez lekarskog saveta. Pacijente ili njihove negovatelje je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

  Prelazak na drugi lek

  Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

  Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

  Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

  Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralne terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated Heparin, NFH)) (videti odeljak 4.5).

  Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists,

  VKA):

  Pacijenti treba da započnu primenu VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata.

  Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrednosti treba interpretirati sa oprezom.

  Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:

  Primenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost <2,0. Način primene

  Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

  Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cele, sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospeju do želuca.

  Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1,

• odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min),

• vrednost eGFR <50 mL/min/1,73 m² kod pedijatrijskih pacijenata,

• aktivno, klinički značajno krvarenje,

• lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,

• istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH), heparini niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su prelasci sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se UFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5),

• oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta,

• istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5),

• prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezana sa većom stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik je bio uočen kod starijih osoba (≥75 godina) pri režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U tabeli 4 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 4: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

• Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL)

• Snažni P-gp inhibitori (videti odeljke 4.3 i 4.5)

• Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5)

• Mala telesna masa (<50 kg) kod odraslih pacijenata

• ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel

• NSAIL

• SSRI ili SNRI

• Ostali lekovi koji mogu narušiti hemostazu

• Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije

• Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficiti

• Nedavna biopsija, velika trauma

• Bakterijski endokarditis

• Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle pacijente telesne mase <50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod tih pacijenata, dabigatraneteksilat treba dati samo ako očekivana korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu primenu dabigatraneteksilata (videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lek generalno ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog dejstva, merenje antikoagulantnog dejstva koje se odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomerno velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme zgrušavanja (engl.

ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial

thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

U tabeli 5 su predstavljene granične vrednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 5: Granične vrednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške i druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatrineteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja. Zbog toga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatrineteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatrineteksilatom. Nema potrebe da se terapija dabigatrineteksilatom (150 mg dva puta dnevno) prekida kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.

Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci

Primenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente. Nije ustanovljena efikasnosti i bezbednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ako je moguće, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti prekid primene dabigatrineteksilata 2-4 dana pre hirurškog zahvata.

U tabeli 6 su sažeta pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata

Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 7.

Tabela 7: Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju potpuno uspostavljanje hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako bi se prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapija dabigatraneteksilatom treba da se nastavi/započne posle invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 4), treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom lečenju.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre >2 GGN bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcijejetre ili oboljenja jetre koje mogu imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa P-gp induktorima

Smatra se da istovremena primena P-gp induktora može da izazove smanjene koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, videti odeljak 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno i 0,64% godišnje za varfarin, gde se beleži povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM je bio primećen u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40%, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio primećen kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat nego kod pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva gde je možda izmenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transportni P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4).

UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Tabela 9: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Ostale interakcije

Tabela 10: Ostale interakcije

Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatraneteksilata i dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije srodnih lekova sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom period treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom BEREVIN. Trudnoća

Podaci o primeni dabigatraneteksilata kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek BEREVIN ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje

Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom BEREVIN.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka za ljude.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo izloženosti u poređenju sa pacijentima). Nisu primećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5-10 puta veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj viabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, primećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima kod ukupno približno 64000 pacijenata; od toga je približno 35000 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom.

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih zbog prevencije moždanog udara ili sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE, je imalo neželjene reakcije.

Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno lečeni zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-SONATE (odrasli pacijenti).

Kako populacije pacijenata lečenih zbog ove tri indikacije nisu uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnog i bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 12-15 u nastavku.

Iako retko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 11 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i periodu nakon stavljanja leka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može da bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili obimnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja iz sluzokože (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispnea i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa dabigatraneteksilatom prijavljene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulanasima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan antagonista dabigatraneteksilata koji poništava njegovo dejstvo, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata nevalvurnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

U tabeli 12 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom [p < 0,05]. Obe jačine doza dabigatraneteksilata su takođe pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije (IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata pod povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja zbog dabigatrana je posledica GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 meseci po započinjanju terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE terapija)

U tabeli 13 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim studijama, RE-COVER i RE- COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i PE. U objedinjenim studijama primarni bezbednosni ishodi obilnijeg krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 13: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u kojima je ispitivana terapija DVT i PE

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.

U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja (MBEs/CRBEs (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa onima koji su primali varfarin.

Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

* HR (engl. hazard ratio) se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svakoj kohorti/terapiji

U tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa onima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

*HR se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma retko prijaljene nakon dobijanja dozvole za upotrebu dabigatraneteksilata. Zbog prijavljivanja neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa je bila procenjena kao 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali doze prilagođene prema uzrastu i telesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji dabigatraneteksilata za njihov uzrast.

Sveukupno, očekuje se da će bezbednosni profil kod dece biti isti kao kod odraslih.

Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 16 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 16: Neželjene reakcije

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%) je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata (22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do <18 godina: 28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do <2 godine: 23,3%; 2 do

<12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak do smrtnih ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu da pomognu da se odredi rizik od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju kada su započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom; postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog pristupa u kliničkim studijama (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se istraži. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije kao što je hirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci lekara koji propisuje lek.

Kod odraslih pacijenata u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih lekova u poništavanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmotriti mogućnost davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni lekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci lekara.

Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju.