Prograf™ 1mg kapsula, tvrda

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre, bubrega ili srca.

Lečenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na primenu drugih imunosupresivnih lekova.

Terapija lekom Prograf zahteva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo lekar specijalista koji ima iskustva u primeni imunosupresivnih lekova i zbrinjavanju pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija može da propisuje ovaj lek, odnosno izvrši izmene imunosupresivne terapije.

Nepažljiva, nenamerna ili zamena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem takrolimusa nije bezbedna. Ovakva zamena može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati učestalost pojave neželjenih dejstava, uključujući nedovoljnu ili prekomernu imunosupresiju usled klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa u skladu sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promene formulacije ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste iz oblasti transplantacione medicine (videti odeljke 4.4 i 4.8). Posle prevođenja na bilo koju drugu formulaciju, mora se pratiti koncetracija leka u krvi i prilagoditi doza kako bi se osiguralo održavanje potrebne sistemske izloženosti takrolimusu.

Opšte napomene

Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao smernice. Doziranje leka Prograf treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i podnošljivosti leka za svakog pacijenta posebno, potpomognuto praćenjem nivoa leka u krvi (videti u daljem tekstu „Preporuke za ciljne najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi“). Ukoliko su klinički znaci odbacivanja transplantata očigledni, treba razmotriti promenu imunosupresivnog režima.

Takrolimus se može primeniti intravenski (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) ili oralno. Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem; u slučaju potrebe sadržaj kapsule leka Prograf može se suspendovati u vodi i primeniti pomoću nazogastrične tube.

U inicijalnom postoperativnom periodu, lek Prograf se rutinski primenjuje zajedno sa drugim imunosupresivnim lekovima. Doze leka Prograf mogu varirati u zavisnosti od izabranog imunosupresivnog režima .

Doziranje

Preporuke za doziranje - transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti oko 12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u posttransplantacionom periodu - odrasli i deca

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. U nekim slučajevima je moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do monoterapije lekom Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapije i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak 4.8), moguće je da treba smanjiti dozu leka Prograf.U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa početnom oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu "Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata".

Preporuke za doziranje - transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče). Sa primenom leka treba započeti u roku od 24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u posttransplantacionom periodu - odrasli i deca

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. U nekim slučajevima je moguće ukinuti istovremenu imunosupresivnu terapiju, što dovodi do dvojne terapije bazirane na leku Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapije i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije - videti odeljak 4.8), moguće je da treba smanjiti dozu leka Prograf.

U slučaju prelaska na terapiju lekom Prograf, lečenje treba započeti sa početnom oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu „Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata“.

Preporuke za doziranje - transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Lek Prograf se može primeniti sa indukcionom terapijom antitelima (omogućava odložen početak terapije lekom Prograf) ili alternativno, kod klinički stabilnih pacijenata bez indukcione terapije antitelima.

Nakon indukcione terapije antitelima, oralnu terapiju lekom Prograf treba započeti sa dozom od 0,075 mg/kg/dan, podeljenom u dve doze (npr. ujutru i uveče). Primenom leka treba započeti u roku od 5 dana od završetka operacije, čim se kliničko stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled kliničkog stanja pacijenta, takrolimus se daje u vidu kontinuirane intravenske infuzije (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene) u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.U literaturi se može naći i druga odgovarajuća strategija, gde se oralni takrolimus primenjuje u roku od 12 sati po završetku transplantacije. Ovakav pristup je rezervisan samo za pacijenate bez disfunkcije organa (npr. bez disfunkcije bubrega). U tom slučaju, upotrebljena je početna oralna doza takrolimusa od 2 mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolatmofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja transplantata - deca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca, lek Prograf se može primeniti sa ili bez indukcione terapije antitelima

Kod pacijenata bez indukcione terapije antitelima, ukoliko se terapija takrolimusom započinje intravenski (ukoliko je na teritoriji Republike Srbije dostupan u farmaceutskom obliku za ovakav put primene), preporučena početna doza je 0,03-0,05 mg/kg/dan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u trajanju od 24 sata, sa ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 do 25 nanograma/mL. Pacijente treba prebaciti na oralnu terapiju čim je to klinički izvodljivo. Prva oralna doza treba da bude 0,30 mg/kg/dan i ovu terapiju treba započeti 8 do 12 sati po prestanku intravenske primene leka.

Nakon indukcione terapije antitelima, ukoliko se terapija takrolimusom započinje oralno, preporučena početna doza leka Prograf je 0,10 - 0,30 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Prilagođavanje doze u posttransplantacionom periodu kod odraslih i dece

Doze leka Prograf se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. Poboljšanje stanja pacijenta u posttransplantacionom periodu može promeniti farmakokinetiku takrolimusa i može zahtevati dalje prilagođavanje doze.

Terapija odbacivanja - odrasli i deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak kortikosteroidne terapije i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela.

U slučaju prelaska odraslih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

U slučaju prelaska pedijatrijskih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,20 – 0,30 mg/kg/dan podeljena u dve doze (npr. ujutru i uveče).

Za informaciju o prelasku sa ciklosporina na lek Prograf, videti u daljem tekstu „Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata“.

Preporuke za doziranje – terapija odbacivanja, drugi alografti

Preporuke za doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa i creva baziraju se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih ispitivanja. Nakon transplantacije pluća, lek Prograf se primenjuje u početnoj oralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,20 mg/kg/dan, a nakon transplantacije creva u početnoj oralnoj dozi od 0,30 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza kod posebnih populacija pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze kako bi se najniže koncentracija leka u krvi održale u okviru preporučenog ciljnog opsega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utiče funkcija bubrega, dozu nije potrebno prilagođavati. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje izlučivanja urina).

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, da bi se postigao sličan nivo leka u krvi kod pedijatrijskih pacijenata potrebne su 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih.

Stariji pacijenti

Trenutno nisu dostupni dokazi koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata.

Prelazak sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom prebacivanja pacijenata sa ciklosporinske na terapiju lekom Prograf (videti odeljke 4.4 i 4.5). Terapiju lekom Prograf treba započeti nakon što su uzete u obzir koncentracije ciklosporina u krvi i kliničko stanje pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi povišene, primenu leka Prograf treba odložiti. U praksi, lek Prograf se primenjuje 12 – 24 sata od prestanka primene ciklosporina. Koncentraciju ciklosporina u krvi treba pratiti i nakon prelaska, jer klirens ciklosporina može biti izmenjen.

Preporuke za ciljne najniže koncentracije takrolimusa u punoj krvi

Doziranje treba prvenstveno da bude zasnovano na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i podnošljivosti leka, za svakog pacijenta posebno.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja, dostupno je nekoliko imunoesej metoda za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i poluautomatski enzimski imunoesej sa mikročesticama (engl. microparticle enzyme immunoassay, MEIA). Poređenje vrednosti koncentracija objavljenih u literaturi sa pojedinačnim vrednostima dobijenim u kliničkoj praksi treba pažljivo proceniti, uz poznavanje metode koja je korišćena za određivanje. U sadašnjoj kliničkoj praksi, koncentracije u punoj krvi prate se imunoesej metodama.

Najniže koncentracije takrolimusa u krvi treba pratiti tokom posttransplantacionog perioda. Kod oralne primene leka, uzorke za određivanje najniže koncentracije u krvi treba uzeti približno 12 sati posle primene leka, neposredno pre primene sledeće doze. Učestalost praćenja koncentracije u krvi treba da bude zasnovana na kliničkim potrebama.

Lek Prograf je lek sa malim klirensom, pa od prilagođavanja doze do zapažanja promena u krvi može da prođe i nekoliko dana. Najniže koncentracije leka u krvi treba pratiti približno 2 puta nedeljno tokom ranog posttransplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije održavanja. Najniže koncentracije takrolimusa u krvi treba takođe pratiti u slučaju prilagođavanja doze, promena u imunosupresivnom režimu ili posle istovremene primene lekova koji mogu promeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (videti odeljak 4.5).

Rezultati kliničkog ispitivanja ukazuju da većina pacijenata može uspešno da se leči ukoliko se najniže koncentracije takrolimusa održavaju ispod 20 nanograma/mL. Prilikom interpretacije koncentracija u punoj krvi, neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi, najniže koncentracije u punoj krvi u ranom posttransplantacionom periodu su uglavnom u rasponu 5-20 nanograma/mL nakon transplantacije jetre i 10-20 nanograma/mL nakon transplantacije bubrega i srca. Tokom terapije održavanja, koncentracije u krvi bile su uglavnom u rasponu 5-15 nanograma/mL kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega i srca.

Način primene

Preporučeno je da se dnevna doza podeli u dve doze (npr. ujutru i uveče). Kapsule treba progutati odmah po vađenju iz blistera. Pacijenta treba upozoriti da ne sme progutati sredstvo za skupljanje vlage, koje se nalazi u keseci. Kapsule treba progutati sa tečnošću (najbolje vodom).

Kapsule se obično uzimaju na prazan želudac ili najmanje 1 sat pre ili 2 do 3 sata posle obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija (videti odeljak 5.2).

Trajanje terapije

Imunosupresija se mora održavati kako bi se sprečilo odbacivanje grafta; shodno tome nema ograničenja trajanja oralne terapije.

Preosetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije takrolimusa sa trenutnim i formulacije sa produženim oslobađanjem. Ovakve greške dovode do ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući odbacivanje grafta ili do drugih neželjenih dejstava koji mogu biti posledica nedovoljne ili prekomerne izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da primaju uvek istu formulaciju takrolimusa, uz odgovarajući dnevni režim doziranja; zamena jedne formulacije takrolimusa drugom ili promena doziranja, se mogu izvršiti isključivo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste transplantacione medicine (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati sledeće parametre: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, koncentracije glukoze u krvi natašte, elektrolite (naročito kalijum), rezultate testova funkcije jetre i bubrega, hematološke parametre, vrednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ukoliko se primete klinički značajne promene, treba razmotriti prilagođavanje režima imunosupresivne terapije.

Supstance sa potencijalom za interakcije

Inhibitore ili induktore CYP3A4 treba primenjivati zajedno sa takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom transplantacione medicine zbog njihovog potencijala za stupanje u interakcije, što za rezultat može imati ozbiljne neželjene reakcije uključujući odbacivanje transplantiranog organa ili toksičnost (videti odeljak 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena leka Prograf sa inhibitorima CYP3A4 može povećati koncentraciju takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost ili produžetak QT-intervala. Preporučuje se izbegavanje istvoremene primene snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) sa takrolimusom. Ukoliko se to ne može izbeći, koncentracije takrolimusa u krvi se moraju često pratiti, pod nazorom specijaliste za transplantacije, počev od prvih nekoliko dana od istovremene primene ovih lekova, da bi se korigovala doza takrolimusa ukoliko je to potrebno u cilju održavanja iste izloženosti takrolimusu. Takođe treba pažljivo pratiti funkciju bubrega, EKG, uključujući i QT-interval i kliničko stanje pacijenta.

Korekcije doze treba vršiti na osnovu individualne situacije svakog pacijenta. Može biti potrebno trenutno smanjenje doze u momentu započinjanja lečenja (videti odeljak 4.5).

Isto tako, prestanak primene inhibitora CYP3A4 može uticati na stopu metabolizma takrolimusa, dovodeći do subterapijskih koncentracija takrolimusa u krvi i zato je potrebno pažljivo praćenje i nadzor od strane specijaliste za transplantacije.

Induktori CYP3A4

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti takrolimusa u krvi, što potencijalno može povećati rizik od odbacivanja transplantiranog organa. Preporučuje se izbegavanje istovremene primene snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin). Ukoliko se ona ne može izbeći, treba često pratiti koncentraciju takrolimusa u krvi, počev od prvih nekoliko dana istovremene primene, pod nadzorom specijaliste za transplantacije da bi se ukoliko je to potrebno korigovale doze takrolimusa u cilju održavanja iste izloženosti takrolimusu. Funkciju grafta takođe treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Isto tako, prestanak primene induktora CYP3A4 može uticati na metabolizam takrolimusa, dovodeći do supraterapeutskih koncentracija takrolimusa u krvi i zato je potrebno pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantacije.

P-glikoprotein

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene takrolimusa sa lekovima koji inhibiraju P-glikoprotein, pošto bi moglo doći do povećanja koncentracije takrolimusa. Treba pažljivo pratiti koncentracije takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta. Može biti potrebna korekcija doze takrolimusa (videti odeljak 4.5).

Biljni lekovi

Tokom primene leka Prograf treba izbegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ostale biljne preparate, usled rizika od interakcija koje dovode do smanjenja koncetracije takrolimusa u krvi i smanjenja kliničkih efekata takrolimusa ili pak do povećanja koncetracije takrolimusa u krvi i rizika od toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Druge interakcije

Treba izbegavati kombinovanu primenu ciklosporina i takrolimusa i potreban je oprez, ukoliko se takrolimus primenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Treba izbegavati unos većih količina kalijuma ili primenu diuretika koji štede kalijum (videti odeljak 4.5).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa pojedinim lekovima za koje je poznato da ispoljavaju neurotoksične uticaje, rizik od ovih efekata može biti povećan (videti odeljak 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na imunski odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija tokom primene takrolimusa može biti manje efikasna. Treba izbegavati primenu živih atenuiranih vakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega može bez aktivne intervencije uznapredovati do hroničnog oštećenja funkcije bubrega. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega moraju se pažljivo pratiti pošto može biti potrebno smanjenje doze takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti se može povećati kada se takrolimus istovremeno primenjuje sa lekovima koji takođe mogu izazvati nefrotoksičnost (videti odeljak 4.5). Mora se izbegavati istvoremena primena takrolimusa sa lekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksična dejstva. Kada se istovremena primena ne može izbeći, najniža koncentracija takrolimusa u krvi i funkcija bubrega se moraju pažljivo pratiti i treba razmotriti smanjenje doze ukoliko dođe do pojave nefrotoksičnosti.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija kod pacijenata koji su lečeni takrolimusom. Kako je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može da dovede do životno-ugrožavajućih ili

ozbiljnih stanja, odgovarajuća terapija treba odmah da se primeni nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Kod pacijenata sa dijarejom preporučuje se dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u krvi, s obzirom da koncentracija takrolimusa u krvi mogu biti značajno promenjeni tokom epizoda dijareje.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatija, primećeni su veoma retko. U većini slučajeva bili su reverzibilni i najčešće su se javljali kod dece kod koje je koncentracija takrolimusa pred narednu dozu u krvi bila znatno viša od preporučenih maksimalnih koncentracija. Ostali faktori za koje je primećeno da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja, uključuju i već postojeće oboljenje srca, primenu kortikosteroida, hipertenziju, disfunkciju bubrega ili jetre, infekcije, zadržavanje tečnosti i pojavu edema. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa deca i oni koji su na jakoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pratiti primenom ehokardiografskih procedura ili EKG pregleda, pre i posle transplantacije (npr. u početku na svaka 3 meseca, a zatim na svakih 9-12 meseci). Ukoliko se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze leka Prograf ili prelazak na drugi imunosupresivni lek.

Takrolimus može da produži QT- interval i da prouzrokuje Torsades de Pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT-intervala, uključujući pacijente sa produženjem QT- intervala u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti, sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama i poremećajem elektrolita. Oprez je takođe neophodan i kod pacijenata sa dijagnostifikovanim ili suspektnim kongenitalnim ili stečenim sindromom produženog QT-intervala ili kod pacijenata na istovremenoj terapiji lekovima za koje je poznato da produžavaju QT-interval, izazivaju poremećaj elektrolita ili povećavaju izloženost takrolimusu (videti odeljak 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata lečenih lekom Prograf prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji uzrokovani Epstein- Barr virusom - EBV (videti odeljak 4.8 ). Pacijenti koji su prešli na lek Prograf, ne smeju istovremeno da primaju antilimfocitnu terapiju. Kod male dece (mladje od 2 godine) negativne na antigen kapsida virusa (EBV-VCA), prijavljen je povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija pre započinjanja primene leka Prograf. Tokom terapije, preporučuje se pažljivo praćenje EBV-PCR metodom. Pozitivan EBV-PCR nalaz može perzistirati mesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promena na koži, treba smanjiti izlaganje sunčevoj svetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odeće i upotrebom zaštitnog sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod drugih snažnih imunosupresivnih lekova, rizik od razvoja sekundarnog kancera nije utvrđen (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata lečenih takrolimusom prijavljivan je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida, neophodno je sprovesti proceduru radiološkog ispitivanja (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savetuje se adekvatna kontrola krvnog pritiska i epileptičnih napada i prekid sistemske primene takrolimusa bez odlaganja. Nakon preduzimanja odgovarajućih mera, najveći broj pacijenata potpuno se oporavi.

Poremećaji oka

Poremećaji oka, koji ponekad napreduju do gubitka vida, prijavljeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom takrolimus. U nekim slučajevima zabeleženo je povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu odgovarajuću imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba savetovati da prijave promene oštrine vida, promene vida u boji, zamućen vid, ili poremećaje vidnog polja. U ovim slučajevima preporučuje se brza procena i prema potrebi uputiti pacijenta oftalmologu.

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući i lek Prograf, postoji povećani rizik od pojave infekcija, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne) poput infekcije CMV-om, nefropatije povezane sa BK virusom i progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom. Pacijenti su takođe pod povećanim rizikom od infekcija virusnim hepatitisom (na primer, reaktivacija i „ de novo “ infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati hronična). Ove infekcije često su povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, uključujuću i odbacivanje grafta, što lekari moraju uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji primaju imunosupresive sa pogoršanjem funkcije jetre ili renalne funkcije ili prisutnim neurološkim simptomima.

Prevencija i praćenje treba da budu u skladu sa odgovarajućim kliničkim smernicama.

Trombotična mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP))

Dijagnoza TMA, uključujući trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do prestanka rada bubrega ili smrtnog ishoda, treba da bude razmotrena kod pacijenata kod kojih se pojavljuje hemolitička anemija, trombocitopenija, umor, promenljive neurološke manifestacije, oštećenje bubrega i povišena telesna temperatura. Ukoliko se dijagnostifikuje TMA, potrebno je hitno lečenje i treba razmotriti prestanak primene takrolimusa na osnovu diskrecione odluke ordinirajućeg lekara.

Istovremena primena takrolimusa sa inhibitorom mTOR (rapamicinskim mestom vezivanja kod sisara) (npr. sirolimusom, everolimusom) može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitičko- uremijski sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru).

Izolovana aplazija crvene krvne loze

Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (eng. pure red cell aplasia, PRCA) kod pacijenata lečenih takrolimusom.

Kod svih ovih pacijenata prijavljeni su faktori rizika za pojavu PRCA, kao što su infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primena lekova povezanih sa pojavom PRCA.

Pomoćne supstance

Budući da lek Prograf sadrži laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Mastilo za obeležavanje Prograf kapsula, 0,5 mg i 1 mg, sadrži lecitin iz soje. Kod pacijenata koji su alaergični ili preosetljivi na kikiriki ili soju, ne koristiti ovaj lek. Jedna kapsula sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) tako da je on suštinski bez natrijuma.

Metaboličke interakcije

Sistemski raspoloživ takrolimus metaboliše se posredstvom enzima jetre CYP3A4. Takođe, postoje dokazi i o presistemskom (gastrointestinalnom) metabolizmu u zidu creva posredstvom CYP3A4. Istovremena primena lekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa i na taj način povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi. Isto tako, prestanak uzimanja tih lekova ili biljnih lekova može uticati na metabolizam takrolimusa, a time i na koncentracije takrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da povećanje koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 je uglavom rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa, zahvaljujući inhibiciji gastrointestinalnog metabolizma. Dejstvo na klirens u jetri je manje izraženo.

Stoga se izrazito preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije grafta, produžavanja QT-intervala (na osnovu EKG-a), funkcije bubrega i ostalih neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, kad god se istovremeno primenjuju supstance koje mogu promeniti njegov metabolizam putem CYP3A4, kao i da se prilagodi doziranje ili prekine primena takrolimusa, ako je primenjivo, kako bi se održala slični nivoi izlaganja takrolimusu (videti odeljke 4.2 i 4.4). Isto tako, pacijenti se moraju pažljivo pratiti kada koriste trakrolimus istvoremeno sa raznim supstancama koje utiču na CYP3A4, pošto se dejstva na izloženost takrolimusa mogu povećavati ili suzbijati.

Lekovi koji utiču na takrolimus su nabrojani u tabeli datoj u daljem tekstu. Primeri interakcija između lekova nisu inkluzivni ili sveobuhvatni i zato treba pogledati informacije o leku svakog leka koji se primenjuje istovremeno sa takrolimusom za informacije koje se odnose na metabolički put, puteve interakcija, potencijalne rizike i posebne postupke koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primenom tih lekova.

Lekovi koji imaju dejstva na takrolimus:

Istovremena primena takrolimusa sa inhibitorom mTOR (rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara) (npr. sirolimusom, everolimusom) može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitičko- uremijski sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru) (videti odeljak 4.4).

Pošto se lečenje takrolimusom može biti udruženo sa hiperkalemijom ili može povećati prethodno postojeću hiperkalemiju, treba izbegavati unos visokih doza kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (videti odeljak 4.4). Treba biti pažljiv kada se takrolimus daje zajedno sa drugim agensima koji povećavaju kalijum u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim može delovati kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Preporučuje se pažljivo praćenje kalijuma u serumu.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih lekova

Poznato je da takrolimus spada u inhibitore CYP3A4 i stoga može da utiče na metabolizam istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A4.

Takrolimus produžava poluvreme eliminacije istovremeno primenjenog ciklosporina. Dodatno, mogu se razviti i sinergistički/aditivni nefrotoksični efekti. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ciklosporina i takrolimusa, a pacijente koji su pre takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi.

Takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, dovodeći do produženja njihovom izlaganju, pa je neophodan poseban oprez prilikom odlučivanja o vrsti kontraceptivnih mera koje će se primeniti.

Interakcije između takrolimusa i statina nisu dovoljno proučene. Klinički podaci ukazuju da prilikom istovremene primene takrolimusa, farmakokinetika statina uglavnom nije promenjena.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da takrolimus može potencijalno da smanji klirens i produži poluvreme eliminacije pentobarbitala i fenazona.

Mikofenolna kiselina. Potreban je oprez kada se u kombinovanoj terapiji prebacuje sa režima koji sadrži ciklosporin, koji interferira sa enterohepatičkom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus, koji nema takav uticaj, jer bi moglo doći do promena u izloženosti mikofenolne kiseline. Lekovi koji utiču na enterohepatični ciklus mikofenolne kiseline mogu smanjiti nivo leka u plazmi i efikasnost mikofenolne kiseline. Pri prelasku sa ciklosporina na takrolimus i obratno možda će biti potrebno terapijsko praćenje koncentracija mikofenolne kiseline.

Imunosupresivni lekovi mogu uticati na odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija u toku terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Primenu živih atenuiranih vakcina treba izbegavati (videti odeljak 4.4)

Trudnoća

U ispitivanjima kod ljudi, pokazano je da takrolimus prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci kod primaoca transplantata pokazuju da rizik od pojave neželjenih efekata na tok i ishod trudnoće pri primeni takrolimusa nije veći nego pri primeni drugih imunosupresivnih lekova. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Za sada, nema dostupnih drugih relevantnih epidemioloških podataka. Usled neophodnosti terapije, primenu takrolimusa kod trudnica treba razmotriti, ukoliko nema bezbednije druge odgovarajuće terapije i kada očekivana korist od njegove primene opravdava potencijalni rizik po razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti, preporučuje se praćenje novorođenčeta radi uočavanja neželjenih efekata takrolimusa (posebno, efekata na bubrege). Postoji rizik od prevremenog porođaja (pre 37. nedelje gestacije), kao i rizik od hiperkalemije kod novorođenčeta koja se spontano normalizuje.

Ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala su da takrolimus uzrokuje embriofetalnu toksičnost pri dozama koje su pokazale maternalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem takrolimusa kod ljudi, potvrđuju izlučivanje takrolimusa u majčino mleko. Budući da se štetni efekti kod novorođenčeta ne mogu isključiti, žene ne treba da doje za vreme primene leka Prograf.

Fertilitet

Primećeni su negativni efekti takrolimusa na fertilitet mužjaka pacova, u vidu smanjenja broja spermatozoida i prokretljivosti (videti odeljak 5.3)

Lek Prograf može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama. Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovo dejstvo može biti pojačano ukoliko se lek Prograf istovremeno uzima sa alkoholom.

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih lekova često je teško uspostaviti usled prirode postojećeg oboljenja i istovremene primene više lekova.

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i/ili reaguju na smanjenje doze. Oralna primena povezana je sa manjom incidencom neželjenih reakcija u odnosu na intravensku primenu. Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 , < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); retko (≥ 1/10000 , < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti učestalost iz raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao i pri primeni drugih snažnih imunosupresiva, pacijenti koji primaju takrolimus su češće izloženi povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom kod pacijenata na terapiji imunosupresivnim lekovima, uključujući lek Prograf.

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik od razvoja maligniteta. Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih neoplazmi povezanih sa primenom takrolimusa, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja povezanih sa EBV, kao i kožnih maligniteta.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

povremeno: koagulopatije, nalazi ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija, trombotička mikroangiopatija

retko: trombotička trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija,

nepoznato: izolovana aplazija crvene krvne loze (PRCA), agranulocitoza, hemolitička anemija, febrilna neutropenija

Imunski poremećaji

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih takrolimusom (videti odeljak 4.4).

Endokrinološki poremećaji

retko: hirzutizam Poremećaji metabolizma i ishrane

veoma često: hiperglikemija, dijabetes melitus, hiperkalemija

često: hipomagnezemija, hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hiponatremija, hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, metabolička acidoza,

hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, ostali poremećaji elektrolita povremeno: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

veoma često: insomnija

često: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaji raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

povremeno: psihotični poremećaji Poremećaji nervnog sistema

veoma često: tremor, glavobolja

često: konvulzije, poremećaj svesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost, poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema

povremeno: koma, hemoragije u CNS-u i cerebrovaskularni insult, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaj govora i jezika, amnezija

retko: hipertonija veoma retko: mijastenija

nepoznato: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaji oka

često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka povremeno: katarakta

retko: slepilo

nepoznato: optička neuropatija Poremećaji uha i centra za ravnotežu

često: tinitus povremeno: hipoakuzija

retko: senzoneuralni gubitak sluha veoma retko: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

povremeno: ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca, kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije,

retko: perikardijalni izliv veoma retko: Torsades de Pointes

Vaskularni poremećaji

veoma često: hipertenzija

često: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, vaskularni hipotenzivni poremećaji

povremeno: infarkt miokarda, tromboza dubokih vena, šok Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

često: dispnea, bolest plućnog parenhima, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i inflamacije

povremeno: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog sistema, astma retko: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

veoma često: dijareja, mučnina

često: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalnehemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje,

gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulencija, nadutost i distenzija, mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi

povremeno: paralitični ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, oslabljeno pražnjenje želuca

retko: subileus, pseudocista pankreasa Hepatobilijarni poremećaji

često: holestaza i žutica, hepatocelularna nekroza i hepatitis, holangitis

retko: tromboza hepatičke arterije, venookluzivna bolest jetre veoma retko: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje povremeno: dermatitis, preosetljivost na svetlost

retko: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) veoma retko: Stevens Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

često: artralgija, spazmi u mišićima, bol u ekstremitetu, bol u leđima povremeno: oboljenja zglobova

retko: smanjena mobilnost Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

veoma često: oštećenje bubrega

često: insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, poremećaj mokrenja, simptomi oboljenja mokraćne bešike i

uretre

povremeno: anurija, hemolitički uremijski sindrom veoma retko: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

povremeno: dismenoreja i krvarenje iz materice Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

često: astenija, febrilni poremećaji, edemi, bol i nelagodnost, poremećena percepcija telesne

temperature

povremeno: sindrom multiorganske disfunkcije, stanje slično gripu, poremećaj termoregulacije, osećaj pritiska u grudima, osećaj nervoze, osećaj lošeg stanja,

retko: žeđ, pad, stezanje u grudima, ulkus veoma retko: uvećanje masnog tkiva

Ispitivanja

veoma često: nalazi ispitivanje funkcije jetre koji odstupaju od normalnih često: povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi, povećanje telesne mase

povremeno: povećanje nivoa amilaze u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, poremećen rad srca i puls, smanjenje telesne mase, povećan nivo laktat dehidrogenaze u krvi

veoma retko: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog, elektrokardiogram sa produženim QT intervalom

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

često: primarna disfunkcija grafta

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se odnosile na zamenu formulacije sa trenutnim oslobađanjem sa formulacijom sa produženim oslobađanjem takrolimusa. Kao posledica toga, prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata (čija se učestalost ne može proceniti iz raspoloživih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetu je opisan u nekoliko objavljenih slučajeva kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (CIPS). Ovaj obično bilateralan i simetričan, teški, uzlazni bol u donjim ekstremitetima, može biti povezan sa supraterapeutskim nivoima takrolimusa u krvi.

Smanjenjem doze takrolimusa može se uticati na ovaj sindrom. U nekim slučajevima je bilo potrebno preći na drugu alternativnu imunosupresivnu terapiju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamernog predoziranja; simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene vrednosti azota iz uree u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i koncentracije alanin aminotransferaze u serumu.

Nije dostupan specifični antidot za lek Prograf. U slučaju predoziranja, treba primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje.

Usled velike molekulske mase, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim nivoima u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (kao što je medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primene neposredno posle oralne intoksikacije takrolimusom.