Elelyso® 200j. prašak za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Nema podataka.
СЗР -
Nema podataka.
prašak za rastvor za infuziju
PHARMACIA AND UPJOHN COMPANY LLC
PFIZER SRB D.O.O.

Pakovanja

prašak za rastvor za infuziju; 200j.; bočica staklena, 1x200j.
-
-
-
Lista RFZO
Cena
Doplata
-
0055011
DDD
JKL

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Elelyso je indikovan za terapiju pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Gošeove bolesti tipa 1.

Doziranje i način primene

Doziranje Preporučena doza kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 godine i starijih) Pacijenti koji prethodno nisu primali terapiju

Preporučena doza leka Elelyso za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju je 60 jedinica po kg telesne mase, svake druge nedelje, koja se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta.

Pacijenti koji se prevode sa terapije imiglucerazom

Pacijenti koji su trenutno na terapiji imiglucerazom za Gošeovu bolest tipa 1 mogu biti prevedeni na lek Elelyso. Kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju stabilnom dozom imigluceraze, preporučena doza u jedinicama po kg telesne mase za započinjanje terapije lekom Elelyso je ista kao i doza imigluceraze primenjena u trenutku prelaska na lek Elelyso. Za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju lek Elelyso se primenjuje svake druge nedelje, putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta. Prilagođavanje doze treba vršiti na osnovu postizanja, odnosno održavanja terapijskih ciljeva kod svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljak 5.1).

Starije osobe (≥65 godina starosti)

Osam pacijenata starosti 65 ili više godina primalo je terapiju lekom Elelyso tokom kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja leka Elelyso nisu uključivala dovoljan broj ispitanika starosti 65 i više godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Dokazi koji podržavaju efikasnost primene leka Elelyso kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od tipa 1 Gošeove bolesti dobijeni su iz odgovarajućih kontrolisanih ispitivanja leka Elelyso kod odraslih, sa dodatnim farmakodinamskim podacima kod 5 pedijatrijskih pacijenata i farmakokinetičkim podacima kod 9 pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1 i 5.2). Podaci dobijeni iz studija sprovedenih kod 14 pedijatrijskih pacijenata uključeni su u procenu bezbednosti (videti odeljak 4.8). Nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata mlađih od 4 godine.

Način primene

Lek Elelyso se, nakon rekonstitucije i razblaženja, primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60 do 120 minuta, u zavisnosti od individualne podnošljivosti od strane pacijenta (videti odeljak 4.4).

Rekonstituciju, razblaženje i primenu leka Elelyso treba sprovoditi pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Za uputstvo za rekonstituciju i razblaživanje leka Elelyso, videti odeljak 6.6.

Nakon rekonstitucije i razblaženja, lek se primenjuje putem intravenske infuzije i filtrira kroz linijski filter od 0,2 mikrometra koji slabo vezuje proteine.

  • Za pedijatrijske pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.

  • Za odrasle pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1,2 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2,2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.

    Primena infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima se može razmotriti kod pacijenata koji su tokom nekoliko prethodnih meseci dobro podnosili infuzije. Odluka da se pacijent prebaci na primenu infuzije kod kuće sme se doneti tek nakon procene i preporuke ordinirajućeg lekara specijaliste. Za primenu infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima, pacijent ili negovatelj moraju prethodno proći obuku koju u kliničkom okruženju sprovodi zdravstveni radnik. Pacijent ili negovatelj moraju biti upućeni u tehniku primene infuzije i vođenje dnevnika lečenja. Pacijenti kod kojih se tokom primanja infuzije jave neželjena dejstva, moraju odmah prekinuti primenu infuzije i potražiti pomoć zdravstvenog radnika. Sledeće infuzije će možda morati da se primenjuju u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu

Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju lekom Elelyso javile su se ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Kod 2 od 72 pacijenta (3%) koja su u kliničkim ispitivanjima primala terapiju lekom Elelyso javili su se znaci i simptomi anafilakse. Znaci i simptomi kod ovih pacijenata su obuhvatali urtikariju, hipotenziju, nalete vrućine, zviždanje u grudima, stezanje u grudima, mučninu, povraćanje i vrtoglavicu. Ove reakcije su se javile tokom primene infuzije leka Elelyso.

U kliničkim ispitivanjima primene leka Elelyso, kod 21 od 72 pacijenta (29%) javila se reakcija preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Znaci i simptomi reakcije preosetljivosti kod ovih pacijenata su obuhvatali pruritis, angioedem, nalete vrućine, eritem, osip, mučninu, povraćanje, kašalj, stezanje u grudima i iritaciju grla. Ove reakcije su se javile u periodu od 3 sata nakon početka primene infuzije (videti odeljak 4.8).

Zbog moguće pojave anafilakse, prilikom primene leka Elelyso treba obezbediti da odgovarajuća medicinska podrška bude odmah dostupna. Pacijenta treba pažljivo pratiti tokom odgovarajućeg vremenskog perioda nakon primene leka Elelyso, uzimajući u obzir vreme pojavljivanja anafilakse uočeno tokom kliničkih ispitivanja. Pacijente treba upoznati sa znacima i simptomima anafilakse, i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se neki od tih znakova i simptoma jave. Ukoliko dođe do anafilakse, odmah treba prekinuti primenu leka Elelyso i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Lečenje reakcija preosetljivosti treba da se zasniva na težini reakcije, a obuhvata smanjenje brzine ili privremeni prekid primene infuzije i/ili primenu antihistaminika, antipiretika, i/ili kortikosteroida kod blagih reakcija. Prethodna terapija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može sprečiti nastup reakcija preosetljivosti. Premedikacija pre primene leka Elelyso nije rutinski primenjivana tokom kliničkih studija. Ukoliko se pojave teške reakcije preosetljivosti, odmah treba prekinuti primenu leka Elelyso i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Kod pacijenata koji su imali tešku reakciju na lek Elelyso treba proceniti odnos rizika i koristi ponovne primene leka Elelyso. Ponovna primena leka zahteva oprez i momentalnu dostupnost odgovarajuće medicinske podrške (videti odeljak 4.8).

Lek Elelyso primenjivati pod strogim nadzorom kod pacijenata koji su alergični na šargarepu. Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži natrijum i primenjuje se u 0,9% infuzionom rastvoru natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6).

Jedna bočica leka Elelyso sadrži 0,3 mmol natrijuma (0,06 mmol/mL). Primena doze u zapremini većoj od 16 mL rekonstituisanog rastvora, sadrži više od 1 mmol/dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije

Interakcije leka Elelyso sa drugim lekovima nisu ispitivane.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničen broj dostupnih podataka o primeni leka Elelyso kod trudnica nije dovoljan da pruži informacije o riziku povezanom sa lekom (videti u nastavku odeljak Materinski i embriofetalni rizik vezan za bolest). U reproduktivnim ispitivanjima primene taligluceraze alfa na životinjama, koje su vršene na skotnim pacovima i skotnim kunićima primenom intravenskih doza koje su i do 5 puta veće

od preporučene doze za ljude, nije bilo dokaza o embriofetalnoj toksičnosti. Nema podataka o procenjenom skrivenom riziku od ozbiljnih urođenih poremećaja i pobačaja za indikovanu populaciju (populacije). U opštoj populaciji Sjedinjenih Država, procenjeni skriveni rizik od ozbiljnih urođenih poremećaja i pobačaja u klinički prepoznatim trudnoćama je 2 do 4% odnosno 15 do 20%.

Materinski i embriofetalni rizik vezan za bolest

Žene koje boluju od Gošeove bolesi tipa 1 imaju povećan rizik od spontanog pobačaja ukoliko se simptomi ne leče i ne kontrolišu pre začeća i tokom trudnoće. Trudnoća može da pogorša postojeće simptome Gošeove bolesti tipa 1 ili da dovede do novih manifestacija bolesti. Manifestacije Gošeove bolesti tipa 1 mogu dovesti do neželjenog ishoda trudnoće, uključujući hepatosplenomegaliju koja može ometati normalni rast fetusa i trombocitopeniju koja može dovesti do povećanog krvarenja i moguće postpartalne hemoragije koja zahteva transfuziju.

Reproduktivne studije su vršene primenom taligluceraze alfa kod pacova i kunića tokom perioda organogeneze. Kod pacova, intravenska primena doza do 55 mg/kg/dan (približno 5 puta veće od preporučene doze za ljude koja iznosi 60 jedinica/kg na osnovu telesne površine) nije dovela do neželjenih efekata na embriofetalni razvoj. Kod kunića, intravenska primena doza do 27,8 mg/kg/dan (približno 5 puta veće od preporučene doze za ljude koja iznosi 60 jedinica/kg na osnovu telesne površine) nije dovela do pojave embriofetalne toksičnosti.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu taligluceraze alfa u majčinom mleku, dejstvu na dojenu bebu ili dejstvu na proizvodnju mleka. Potrebno je razmotriti koristi dojenja za razvoj i zdravlje zajedno sa kliničkom potrebom majke za lekom Elelyso i svim potencijalnim neželjenim dejstvima na dojeno dete, koja potiču od leka Elelyso ili postojećeg oboljenja majke.

Upravljanje vozilom

Nije poznat uticaj leka Elelyso na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima kod kojih se jave vrtoglavica, glavobolja i zamor treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok ovi efekti ne prođu.

Neželjena dejstva

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja

S obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena u veoma varirajućim uslovima, stopa neželjenih reakcija zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja nije direktno uporediva sa stopama neželjenih reakcija zabeleženim tokom kliničkih ispitivanja drugog leka i ne mora da odražava stope neželjenih reakcija koje se javljaju u praksi.

Klinička ispitivanja leka Elelyso kao početne terapije

Kliničko ispitivanje kod pacijenata uzrasta 19 godina i starijih

Bezbednost primene leka Elelyso u dozama od 30 jedinica/kg (n=16) ili 60 jedinica/kg (n=16) svake druge nedelje procenjena je kod 32 pacijenta koja prethodno nisu primala terapiju (uzrasta od 19 do 74 godine) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 tokom dvostruko-slepog randomizovanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 9 meseci.

Tabela 1: Neželjene reakcije kod ≥5% odraslih pacijenata lečenih lekom Elelyso koji prethodno nisu primali terapiju
Neželjena reakcija Odrasli pacijenti koji prethodno nisu primali terapiju (N=32) n (%)
Glavobolja 6 (19)
Artralgija 4 (13)
Zamor 3 (9)
Mučnina 3 (9)
Vrtoglavica 3 (9)
Bol u abdomenu 2 (6)
Pruritus 2 (6)
Naleti vrućine 2 (6)
Povraćanje 2 (6)
Urtikarija 2 (6)

Kliničko ispitivanje kod pacijenata uzrasta 16 godina i mlađih

Bezbednost primene leka Elelyso u dozama od 30 jedinica/kg (n=4) ili 60 jedinica/kg (n=5) svake druge nedelje procenjena je kod 9 pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju (uzrasta od 2 do 13 godina) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 tokom randomizovanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 12 meseci.

Najčešća neželjena reakcija (≥10%) je bila povraćanje, koje se javilo kod 4 od 9 pacijenata. Kod dva pacijenta su se javile reakcije preosetljivosti, jedan pacijent je imao obilno povraćanje i gastrointestinalno zapaljenje, a jedan pacijent je imao blagu iritaciju grla i neprijatan osećaj u grudnom košu. Oba pacijenta su imala dobar terapijski odgovor na lečenje antihistaminicima i nastavila su lečenje lekom Elelyso.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso

Bezbednost primene leka Elelyso procenjena je kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata), uzrasta od 6 do 66 godina obolelih od Gošeove bolesti tipa 1, koji su prethodno bili na terapiji imiglucerazom najmanje 2 godine. Lek Elelyso je primenjivan tokom 9 meseci, a svaki pacijent je primao onaj broj jedinica koji je jednak prethodnoj dozi imigluceraze za tog pacijenta.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod ≥10% pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso (posle 9 meseci terapije)
Neželjena reakcija Pacijenti koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom (N=31; 26 odraslih i petoro dece) n (%)
Artralgija 4 (13)
Glavobolja 4 (13)
Bol u ekstremitetima 3 (10)
Imunogenost

Kao što je to slučaj sa svim lekovima proteinske strukture, kod pacijenata se može razviti imunogenost. Detekcija antitela u velikoj meri zavisi od osetljivosti i specifičnosti testa. Dodatno, na uočenu učestalost pojave antitela (uključujući neutrališuća antitela) može imati uticaj nekoliko faktora kao što su metodologija testa, postupanje sa uzorcima, vreme uzimanja uzorka, istovremeno primenjena terapija i osnovna bolest. Iz ovih razloga, poređenje učestalosti pojave antitela u studijama navedenim u nastavku teksta sa učestalošću pojave antitela u drugim studijama ili na druge proizvode koji sadrže taligluceraze alfa može da navede na pogrešne zaključke.

Antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA)

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod odraslih koji prethodno nisu primali terapiju, kod 17 (53%) od 32 pacijenata razvila su se ADA tokom terapije lekom Elelyso, a 2 pacijenta (6%) od 32 su bila pozitivna na ADA pre početka terapije lekom Elelyso. Od 17 pacijenata kod kojih su se razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, 6 pacijenata (35%) je imalo reakcije preosetljivosti, a od toga su kod dva pacijenta ustanovljeni kriterijumi za anafilaksu. Kod dva od 17 pacijenata, kod kojih su se razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, prekinuto je lečenje usled reakcija preosetljivosti, a kod jednog od pacijenata je ispunjen kriterijum za anafilaksu. Od dva pacijenta koji su bili pozitivni na ADA pre početka terapije lekom Elelyso, jedan je imao reakciju preosetljivosti tokom prve doze leka Elelyso i bio je isključen iz studije. Drugi pacijent nije imao reakciju preosetljivosti na lek.

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, kod 2 pacijenta (22%) od 9 su razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, a jedan od 9 pacijenata je bio pozitivan na ADA pre početka terapije lekom Elelyso. Kod dva, od ova tri pacijenta, ispoljile su se reakcije preosetljivosti (kod jednog pacijenta su se razvila ADA tokom lečenja a postao je negativan nakon 12 nedelja; drugi pacijent je bio pozitivan na ADA na početku i postao negativan na ADA nakon 8 nedelja) i oba pacijenta su nastavila terapiju lekom Elelyso. Kod trećeg pacijenta (kod koga su se razvila ADA tokom lečenja i koji je ostao ADA pozitivan do završetka studije u 52 nedelji), nije se ispoljila reakcija preosetljivosti.

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata) koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso, kod 5 odraslih osoba (16% pacijenata) razvila su se ADA tokom terapije lekom Elelyso. Još četiri pacijenta (13%, 2 odrasla i 2 pedijatrijska) bilo je pozitivno na antitela na početku, ali je postalo negativno na antitela nakon prelaska na lek Elelyso; kod jedanog od tih odraslih pacijenata kasnije su se razvila ADA na lek Elelyso. Dva odrasla pacijenta (jedan pacijent kod koga su se razvila ADA nakon promene terapije i jedan koji je bio pozitivan na ADA na početku) imala su reakcije preosetljivosti. Oba pacijenta su nastavila terapiju lekom Elelyso.

Veza između antitela i reakcija preosetljivosti nije u potpunosti razjašnjena. Praćenje antitela na lek Elelyso može biti od koristi kod pacijenata pozitivnih na antitela ili kod pacijenata koji su imali reakcije preosetljivosti na lek Elelyso ili drugu enzimsku supstitucionu terapiju.

Neutrališuća antitela

Kod trideset od 31 odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kod kojih su se razvila ADA na lek Elelyso tokom terapije ili koji su bili pozitivni na ADA na početku, procenjivana je neutrališuća aktivnost ADA u proceni vezivanja za manozni receptor i proceni enzimske aktivnosti. Devetnaest (63%) od 30 pacijenata, imalo je neutrališuća antitela koja su u stanju da inhibiraju vezivanje leka Elelyso za manozni receptor. Osam od ovih 19 pacijenata imalo je neutrališuća antitela koja su u stanju da inhibiraju enzimsku aktivnost leka Elelyso. Dostupni podaci ne ukazuju na jasnu vezu između prisustva neutrališućih antitela koji se vezuju za manozni receptor ili neutrališućih antitela koja su u stanju da inhibiraju enzimsku aktivnost leka Elelyso i terapijski odgovor na lek Elelyso.

Ostala antitela

Kod devet (29%) od 31 odraslih i pedijatrijskih pacijenata kod kojih su se razvila ADA na lek Elelyso tokom terapije ili koji su bili pozitivni na ADA na početku, takođe su se razvila antitela na glikane specifične za šargarepu u leku Elelyso.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata zabeležena je veća učestalost povraćanja tokom terapije lekom Elelyso (4 od 9 pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju) nego kod odraslih pacijenata, što može biti simptom reakcije preosetljivosti. Učestalost drugih neželjenih reakcija je slična kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom primene leka Elelyso nakon izdavanja dozvole u državama gde je stavljen u promet. Pošto ove reakcije uključuju i reakcije prijavljene na dobrovoljnoj bazi, a veličina populacije nije ustanovljena, nije uvek moguća pouzdana procena njihove učestalosti niti utvrđivanje uzročne veze sa izloženošću leku.

Gastrointestinalni poremećaji: Povraćanje, dijareja Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Zamor

Poremećaji imunskog sistema: Anafilaksa (videti odeljak 4.4), imunoposredovana fiksna kožna reakcija na lek tipa III.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: Bol u leđima

Pacijente i osobe koje se o njima brinu treba obavestiti da se tokom i nakon terapije lekom Elelyso mogu javiti reakcije povezane sa primenom infuzije, uključujući i životno ugrožavajuću anafilaksu i ozbiljne reakcije preosetljivosti. Pacijente treba upoznati sa znacima i simptomima anafilakse i reakcija preosetljivosti, i uputiti ih da potraže medicinsku pomoć ukoliko se ti znakovi i simptomi jave. Pacijente treba obavestiti da je potrebno da se podvrgnu pažljivoj proceni ako se razmatra ponovna primena leka Elelyso ukoliko je prethodno došlo do pojave ozbiljnih reakcija preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Smanjenje brzine infuzije i/ili prethodna terapija antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima može da spreči nastup ovih reakcija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nema iskustva u vezi sa predoziranjem taliglucerazom alfa.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi ATC šifra: A16AB11

Taligluceraza alfa, hidrolitički lizozomni glukocerebrozid – specifični enzim za intravensku infuziju, predstavlja rekombinantni aktivni oblik lizozomnog enzima beta-glukocerebrozidaze, eksprimiranog na genetski modifikovanim ćelijama korena šargarepe, kultivisanim u bioreaktorskom sistemu za jednokratnu upotrebu (ProCellEx®). beta-glukocerebrozidaza (beta-D-glukozil-N-acilsfingozin glukohidrolaza, E.C. 3.2.1.45) je lizozomni glikoproteinski enzim koji katalizuje hidrolizu glikolipidnog glukocerebrozida na glukozu i ceramid.

Lek Elelyso se proizvodi primenom rekombinantne DNK tehnologije uz korišćenje kulture biljnih ćelija (šargarepe). Prečišćena taligluceraza alfa je monomerni glikoprotein koji sadrži 4 N-povezana mesta glikolizacije (Mr = 60800). Taligluceraza alfa se razlikuje od prirodne humane glukocerebrozidaze za dve aminokiseline na N terminalnom lancu i do 7 aminokiselina na C terminalnom lancu. Taligluceraza alfa je glikozilirani protein koji na mestima glikozilacije sadrži oligosaharidne lance koji na svojim krajevima imaju šećer manozu. Ove oligosaharidne lance taligluceraze alfa koji na svojim krajevima imaju manozu specifično prepoznaju endocitni ugljenohidratni receptori na makrofagama, ćelijama koje akumuliraju lipide kod Gošeove bolesti.

Mehanizam dejstva

Gošeova bolest je autozomno-recesivni poremećaj prouzrokovan mutacijama na humanom genu za glukocerebrozidazu koji za posledicu ima smanjenu aktivnost lizozomnog enzima glukocerebrozidaze.

Glukocerebrozidaza katalizuje konverziju sfingolipida glukocerebrozida na glukozu i ceramid. Deficijencija ovog enzima dovodi do akumulacije supstrata glukocerebrozida primarno u lizozomima makrofaga, što dovodi do formiranja penastih odnosno „Gošeovih“ ćelija, koje se nakupljaju u jetri, slezini i koštanoj srži.

Lek Elelyso je lek za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju i predstavlja rekombinantni analog humane lizozomne glukocerebrozidaze koji katalizuje hidrolizu glukocerebrozida na glukozu i ceramid, što dovodi do smanjenja količine akumuliranog glukocerebrozida. Preuzimanje leka Elelyso od strane ćelijskih lizozoma vrši se vezivanjem oligosaharidnih lanaca koji na svojim krajevima imaju manozu za određene manozne receptore na površini ćelije, što dovodi do ugradnje u ćelijsku membranu, a zatim i transporta do lizozoma.

Klinička efikasnost i bezbednost Kliničko ispitivanje leka Elelyso kao početne terapije

Klinička ispitivanja kod pacijenata uzrasta 19 godina i starijih

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 31 odraslog pacijenta obolelog od Gošeove bolesti tipa 1. Ovo multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano ispitivanje u trajanju od 9 meseci sprovedeno je kod pacijenata kod kojih je uvećana slezina povezana sa Gošeovom bolešću (>8 puta u odnosu na uobičajenu veličinu) i trombocitopenijom (<120000 /mm3). Šesnaest pacijenata je imalo uvećanu jetru, a deset pacijenata je imalo anemiju pre uključenja u studiju. Nijedan od pacijenata nije prethodno primao enzimsku supstitucionu terapiju (engl. enzyme replacement therapy, ERT). Pacijenti sa teškim neurološkim simptomima su bili isključeni iz ispitivanja. Pacijenti su bili između 19 i 74 godina starosti (prosečna starost 36 godina), a 48% su bili muškarci. Pacijenti su bili randomizovani da primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg (n=15) ili 60 jedinica/kg (n=16) svake druge nedelje. Preporučena doza kod pacijenata koji prethodno nisu primali enzimsku supstitucionu terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg svake druge nedelje nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

Tabela 3 pokazuje početne vrednosti i srednje vrednosti promene kliničkih parametara (standardna devijacija; engl. standard deviation, SD) koje se odnose na veličinu slezine, veličinu jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina posle 9 meseci terapije lekom Elelyso. U svim kliničkim ispitivanjima, veličina jetre i slezine merena je magnetnom rezonancom (MRI) i prikazana je kao udeo u telesnoj masi - %BW (engl. body weight, BW), odnosno koliko puta je vrednost povećana u odnosu na uobičajenu veličinu (engl. multiples of normal, MN). Uočena promena za primarni ishod, smanjenje veličine slezine, u odnosu na početne vrednosti smatrana je klinički značajnom imajući u vidu prirodni tok nelečene Gošeove bolesti.

Tabela 3: Srednja vrednost promene kliničkih parametara (SD**) u odnosu na početne vrednosti nakon 9 meseci lečenja pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 koji prethodno nisu primali terapiju, a kojima je početna terapija lek Elelyso (N=31)
Klinički parametar 30 jedinica/kg* (n=15) Srednja vrednost (SD) 60 jedinica/kg (n=16) Srednja vrednost (SD)
Veličina slezine (%BWǂ) Na početku 3,1 (1,5) 3,3 (2,7)
9. mesec 2,2 (1,3) 2,1 (1,9)
Promena -0,9 (0,4) -1,3 (1,1)
Veličina slezine (MNǂǂ) Na početku 15,4 (7,7) 16,7 (13,4)
9. mesec 11,1 (6,3) 10,4 (9,4)
Promena -4,5 (2,1) -6,6 (5,4)
Veličina jetre (%BW) Na početku 4,2 (0,9) 3,8 (1,0)
9. mesec 3,6 (0,7) 3,1 (0,7)
Promena -0,6 (0,5) -0,6 (0,4)
Veličina jetre (MN) Na početku 1,7 (0,4) 1,5 (0,4)
9. mesec 1,4 (0,3) 1,2 (0,3)
Promena -0,2 (0,2) -0,3 (0,2)
Broj trombocita (mm3) Na početku 75320 (40861) 65038 (28668)
9. mesec 86747 (50989) 106531 (53212)
Promena 11427 (20214) 41494 (47063)
Hemoglobin (g/dL) Na početku 12,2 (1,7) 11,4 (2,6)
9. mesec 14,0 (1,4) 13,6 (2,0)
Promena 1,6 (1,4) 2,2 (1,4)

* Preporučena doza leka Elelyso kod pacijenata koji prethodo nisu primali terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

** SD = standardna devijacija

ǂ %BW = udeo u telesnoj masi,

ǂǂ MN = povećanje u odnosu na uobičejenu veličinu

Dvadeset i šest od 31 pacijenta iz ovog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 9 meseci, nastavilo je da prima terapiju lekom Elelyso u produžetku ispitivanja po slepoj metodi do ukupnog trajanja od 24 meseca. Sledeći podaci predstavljaju promene kliničkih parametara od početka ispitivanja do 24. meseca za grupe koje su primale dozu od 30 jedinica/kg (n=12) i 60 jedinica/kg (n=14), redom: srednja vrednost (SD) veličine slezine (%BW) se smanjila za 1,4 (0,6) odnosno 2,0 (2,0), u MN za 6,8 (3,0) odnosno 10,2 (9,8); srednja vrednost (SD) hemoglobina se povećala za 1,3 (1,7) g/dL odnosno

2,4 (2,3) g/dL; srednja vrednost (SD) veličine jetre (%BW) se smanjila za 1,1 (0,6) odnosno 1,0 (0,7), u MN za 0,4 (0,2) i 0,4 (0,3); a srednja vrednost (SD) broja trombocita se povećala za 28433 (31996)/mm3 odnosno 72029 (68157)/mm3. Stabilne vrednosti ovih kliničkih parametara primećene su kod 23 od 26 pacijenata koji su nastavili terapiju lekom Elelyso u toku dodatnih 12 meseci kliničkog ispitivanja otvorenog tipa.

Klinička ispitivanja kod pacijenata uzrasta 16 godina i mlađih

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 9 pedijatrijskih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1. Ova multicentrična, dvostruko slepa, randomizovana studija u trajanju od 12 meseci sprovedena je kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju. Pacijenti su bili uzrasta između 2 i 13 godina (prosečnog uzrasta 8,1 godina), a 67% su bili muškog pola. Pacijenti su bili randomizovani da primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg (n=4) ili 60 jedinica/kg (n=5) svake druge nedelje. Preporučena doza kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg svake druge nedelje nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

Sledeći podaci prikazuju promene [medijana (Q1, Q3)] u kliničkim parametrima od početka do 12. meseca za grupu koja je primala dozu od 60 jedinica/kg (n=5): veličina slezine se smanjila sa 18,4 (14,2, 35,1) na 11,0 (8,3, 14,5) MN; vrednosti hemoglobina su se povećale sa 11,1 (9,2, 11,3) g/dL na

11,7 (11,5, 12,9) g/dL; veličina jetre se smanjila sa 2,1 (2,0, 2,3) MN na 1,6 (1,5, 1,9) MN; broj

trombocita se povećao sa 80000 (79000, 87000)/mm3 na 131000 (119000, 215000)/mm3.

Devet pedijatrijskih pacijenata koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje koje je trajalo 12 meseci, nastavili su sa terapijom lekom Elelyso u slepoj kliničkoj studiji koja je produžena do ukupno 24 meseca. Sledeći podaci prikazuju promene [medijana (Q1, Q3)] u kliničkim parametrima od početka do 24. meseca za grupu koja je primala dozu od 60 jedinica/kg (n=5): veličina slezine se smanjila sa 19,0 (8,3, 41,2) MN; vrednosti hemoglobina su se povećale za 2,5 (1,9, 3,0) g/dL; veličina jetre se

smanjila za 0,8 (0,6, 1,1) MN; i broj trombocita se povećao za 76000 (67000, 100000)/mm3.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 kojima je terapija imiglucerazom zamenjena terapijom lekom Elelyso. Ova multicentrična, otvorena studija sa jednom grupom u trajanju od 9 meseci sprovedena je kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji imiglucerazom u dozama između 9,5 jedinica/kg do 60 jedinica/kg svake druge nedelje tokom najmanje 2 godine. Zahtevano je da pacijenti budu klinički stabilni i da primaju stabilnu dozu imigluceraze svake druge nedelje tokom

najmanje 6 meseci pre uključenja u studiju. Pacijenti su bili između 6 i 66 godina starosti (prosečna starost 42 godine, uključujući i pedijatrijske pacijente), a 55% su bili muškog pola. Terapija imiglucerazom je prekinuta, a terapija lekom Elelyso je primenjivana svake druge nedelje tako da je svaki pacijent dobijao isti broj jedinica koliko je iznosila prethodna doza imigluceraze. Ukoliko je bilo potrebno, prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom studije da bi se održala stabilnost kliničkih parametara (tj. veličina slezine, veličina jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina).

Prosečna (SD) veličina organa i hematološke vrednosti su ostale stabilne tokom celog perioda od 9 meseci terapije lekom Elelyso. Na početku, veličina slezine je bila 5,2 (4,5) MN, veličina jetre je bila 1,0 (0,3) MN, broj trombocita je bio 161137 (±73387)/mm3, a vrednost hemoglobina je bila 13,5 (1,4) g/dL. Nakon 9 meseci terapije lekom Elelyso, veličina slezine je iznosila 4,8 (4,6) MN, veličina jetre je iznosila 1,0 (±0,2) MN, broj trombocita je iznosio 161167 (±80820)/mm3, a vrednost hemoglobina je iznosila 13,4 (1,5) g/dL. Doza leka Elelyso je ostala nepromenjena kod 30 od 31 pacijenta. Kod jednog pacijenta je bilo potrebno povećanje doze u 24. nedelji (sa 9,5 jedinica/kg na 19 jedinica/kg) za broj trombocita od 92000/mm3 u 22. nedelji, koji se zatim povećao na 170000/mm3 u 9. mesecu.

Osamnaest od 26 odraslih pacijenata koji su završili kliničko ispitivanje u trajanju od 9 meseci, nastavilo je da prima terapiju lekom Elelyso tokom produženog kliničkog ispitivanja otvorenog tipa u trajanju od dodatnih 27 meseci (ukupno trajanje terapije je 36 meseci). Klinički parametri (veličina slezine, veličina jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina) ostali su stabilni kod tih pacijenata; međutim, samo 10 od 18 odraslih pacijenata je primilo kompletnu terapiju do završetka tog produženog kliničkog ispitivanja otvorenog tipa u trajanju od 27 meseci, a samo kod 7 pacijenata je proverena veličina slezine i jetre u 36. mesecu.

Kod pet pedijatrijskih pacijenata u kliničkom ispitivanju u trajanju od 9 meseci, koji su nastavili terapiju lekom Elelyso, u toku dodatnih 24 meseci kliničkog ispitivanja otvorenog tipa, pokazane su stabilne vrednosti ovih kliničkih parametara.

Farmakokinetika

Farmakokinetika taligluceraze alfa je procenjena kod 38 pacijenata (29 odraslih i 9 pedijatrijskih pacijenata) koji su primili lek Elelyso putem intravenske infuzije u dozi od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza od 30 jedinica/kg nije preporučena doza u lečenju pacijenata koji boluju od Gošeove bolesti koji prethodno nisu primali terapiju (videti odeljak 4.2). Farmakokinetički parametri kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su sažeto prikazani u Tabeli 4.

Kod odraslih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 koji primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg (N=29) svake druge nedelje kao početnu terapiju, farmakokinetički parametri su određeni pri primeni prve doze i u 38. nedelji lečenja. Farmakokinetika taligluceraze alfa je nelinearna, a koeficijent povećanja izloženosti pri ispitivanim dozama je veći nego kod dozno- zavisnog povećanja.

Nije uočena značajna akumulacija niti promena farmakokinetičkih parametara taligluceraze alfa tokom perioda od 1. do 38. nedelje pri ponovljenim dozama od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Ograničeni podaci ukazuju da ne postoje značajne farmakokinetičke razlike između pacijenata muškog i ženskog pola u ovoj studiji.

Farmakokinetika taligluceraze alfa je procenjena kod 9 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 17 godina obolelih od Gošeove bolesti Tipa 1 koji su lečeni lekom Elelyso tokom 10 do 27 meseci. Šest od 9 pacijenata prethodno nije primalo terapiju, a 3 pacijenta su prevedena sa terapije imiglucerazom. U obe grupe (grupa koja je primala dozu od 30 jedinica/kg i grupa koja je primala dozu od 60 jedinica/kg) vrednosti klirensa kod pedijatrijskih pacijenata su bile slične vrednostima kod odraslih pacijenata. PIK vrednosti kod pedijatrijskih pacijenata su manje od PIK vrednosti kod odraslih pacijenata, jer se doziranje taligluceraze alfa zasniva na telesnoj masi koja je manja kod pedijatrijskih pacijenata.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri taligluceraze alfa nakon ponovljenog doziranja kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1
Pedijatrijski pacijenti (N=9) Medijana (Raspon) Odrasli pacijenti u 38. nedelji (N=29) Medijana (Raspon)
30 jedinica/kg n = 5 60 jedinica/kg n = 4 30 jedinica/kg n = 14 60 jedinica/kg n = 15
Uzrast (godine) 15 (10, 17) 11 (4, 16) 35 (19; 74) 33 (19; 58)
Telesna masa (kg) 44,3 (22,8; 71,0) 28,6 (16,5; 50,4) 72,5 (51,5; 99,5) 73,5 (58,5; 87,0)a
PIK0-∞ (nanogram*sat/mL)b 1416 (535; 1969) 2984 (1606; 4273) 2007 (1007; 10092) 6459 (2548; 21020)a
T1/2 (min) 37,1 (22,5; 56,8) 32,5 (18,0; 42,9) 18,9 (9,20; 57,9) 28,7 (11,3; 104)a
CL (L/sat) 30,5 (17,4; 37,8) 15,8 (11,7; 24,9) 30,5 (6,79; 68,0) 18,5 (6,20; 37,9)a
Vss (L) 14,9 (10,1; 35,6) 8,80 (3,75; 21,4) 11,7 (2,3; 22,7) 10,7 (1,4; 18,5)a

a n = 14

b Vrednosti su dobijene iz podataka o koncentraciji izraženim u nanogram/mL


Paralele