Kontraindikacije Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Istovremena primena leka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 4.5 Tabela). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na

osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP. Istovremena primena leka Rozor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela). Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena gembifrozila je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primena fenofibrata je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za

razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primenu ove terapije treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvek nije poznat.

Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su

uzimali ovu kombinaciju. Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK0-t i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije, ili titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg

jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Rozor daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne

mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2). Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili rosuvastatinom. Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe donju Tabelu):

U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin zajedno sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva ili više puta, treba započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

Doziranje leka sa kojim stupa u interakciju	Doziranje rosuvastatina	Promena u vrednosti PIK* rosuvastatina
Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci	10 mg OD, 10 dana	7,1 puta ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 dana	10 mg, pojedinačna doza	3,1 puta ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dana	10 mg, pojedinačna doza	2,8 puta ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dana	20 mg OD, 7 dana	2,1 puta ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, pojedinačna doza	2,7 puta↑
Ombitasvir 25 mg/ Paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana	5 mg, pojedinačna doza	2,6 puta ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 dana	10 mg, pojedinačna doza	2,3 puta ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana	5 mg OD, 7 dana	2,2 puta↑
Clopidogrel 300 mg udarna doza, a zatim 75 mg na 24 sata	20 mg, pojedinačna doza	2 puta ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana	80 mg, pojedinačna	1,9 puta ↑

	doza
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,6 puta ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dana	10 mg OD, 7 dana	1,5 puta ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,4 puta ↑
Dronedaron 400 mg BID	Nije raspoloživo	1,4 puta ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	1,4 puta ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana	10 mg, pojedinačna doza	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana	40 mg, 7 dana	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dana	10 mg, pojedinačna doza	↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana	10 mg, 7 dana	↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dana	20 mg, pojedinačna doza	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana	80 mg, pojedinačna doza	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dana	80 mg, pojedinačna doza	↔
Erytromicin 500 mg QID, 7 dana	80 mg, pojedinačna doza	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 dana	20 mg, pojedinačna doza	47% ↓
Regorafenib 160 mg OD, 14 dana	5 mg, pojedinačna doza	3,8 puta↑

*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promena, predstavljaju jednostavan odnos između istovremenog davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primenjenog kao monoterapija. Podaci prikazani kao % promene predstavljaju procentnu razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.

Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene kao „↔“, smanjenje kao “↓“

**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji

odnos.

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno