Enalapril/HCT TEVA 20mg+12.5mg tableta

Terapija blage do umerene hipertenzije kod pacijenata kod kojih je terapija pojedinačnim komponentama u dozama koje se mogu postići pomoću leka Enalapril/HCT TEVA dovela do odgovarajuće kontrole krvnog pritiska (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Doziranje leka Enalapril/HCT TEVA se određuje prvenstveno na osnovu prethodnog iskustva sa enalapril-

maleatom.

Odrasli

Esencijalna (primarna) hipertenzija:

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Renalna insuficijencija

Tiazidi nisu odgovarajući diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri vrednostima klirensa kreatinina ≤30 mL/min (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >30 mL/min i <80 mL/min, lek Enalapril/HCT TEVA treba primenjivati nakon titriranja doza pojedinačnih komponenti leka.

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama, efikasnost i podnošljivost enalapril-maleata i hidrohlortiazida, primenjenih istovremeno, bile su slične kod starijih i mlađih odraslih pacijenata sa hipertenzijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece nisu ustanovljene.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedenih u odeljku 6.1.

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤30 mL/min).

• Anurija.

• Angioneurotski edem u anamnezi povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora.

• Nasledni ili idiopatski angioedem.

• Preosetljivost na derivate sulfonamida.

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Stenoza renalnih arterija.

• Istovremena primena leka Enalapril/HCT TEVA sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije

  <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika za razvoj angioedema. Sa primenom ovog leka se ne sme započeti najmanje 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan, leka koji sadrži neprilizin inhibitor i obrnuto. (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Enalapril-maleat i hidrohlortiazid

Hipotenzija i disbalans tečnosti i elektrolita

Simptomatska hipotenzija se retko sreće kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Ukoliko se kod pacijenata sa hipertenzijom primenjuje lek Enalapril/HCT TEVA, veća je verovatnoća od ispoljavanja simptomatske hipotenzije ukoliko je u pitanju pacijent sa smanjenim volumenom, npr. usled terapije diureticima, restrikcije unosa soli, dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod tih pacijenata treba sprovoditi određivanje elektrolita u serumu u redovnim vremenskim intervalima. Treba obratiti posebnu pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih nagli pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez udružene insuficijencije bubrega, zapažena je pojava simptomatske hipotenzije. Najveća mogućnost njenog ispoljavanja je kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, što se odslikava primenom visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremijom ili poremećajem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata, terapiju treba otpočeti pod medicinskim nadzorom i potrebno je pažljivo pratiti pacijenta prilikom svakog prilagođavanja doze leka Enalapril/HCT TEVA i/ili diuretika. Slična razmatranja važe i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih značajan pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ukoliko je potrebno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doziranje leka, koja se nesmetano može nastaviti nakon što je došlo do porasta krvnog pritiska povećanjem volumena.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska se može postići lekom Enalapril/HCT TEVA. Ovaj efekat je očekivan, i

obično ne predstavlja razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze i/ili prestanak primene diuretika i/ili leka Enalapril/HCT TEVA.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah

prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega povezana sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilna.

Lek Enalapril/HCT TEVA ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina

<80 mL/min i >30 mL/min), sve dok titriranje enalaprila ne ukaže na potrebu da se primenjuju doze prisutne u tableti sa fiksnom kombinacijom (videti odeljak 4.2).

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg oboljenja bubrega, javilo se povećanje vrednosti uree i kreatinina u krvi, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diureticima (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega; Hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4). Ako do ovoga dođe, terapiju lekom Enalapril/HCT TEVA treba prekinuti. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze bubrežne arterije, (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Renovaskularna hipertenzija u odeljku 4.4).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). U skladu sa tim, ne preporučuje se dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom RAAS sistema smatra neophodnom, može se sprovesti isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se ne smeju primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Hiperkalemija

Kombinovana primena enalaprila i diuretika u malim dozama ne isključuje mogućnost pojave hiperkalemije (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Hiperkalemija u odeljku 4.4).

Litijum

Istovremena primena litijuma sa enalaprilom i diureticima se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Lek Enalapril/HCT TEVA sadrži 150,95 mg laktoze, monohidrata po tableti. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Pedijatrijska upotreba

Efikasnost i bezbednost leka nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji.

Enalapril-maleat

Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba davati sa oprezom pacijentima sa levom ventrikularnom valvularnom opstrukcijom i opstrukcijom u izlaznom delu leve komore i izbegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežna insuficijencija vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se prepozna na vreme i leči na odgovarajući način, bubrežna insuficijencija koja je povezana sa terapijom enalaprilom obično je reverzibilna (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega; Hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega

u odeljku 4.4).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se ACE inhibitorima leče pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji. Gubitak funkcije bubrega može da se javi sa samo blagim promenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapija treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom, malim dozama, uz pažljivo titriranje doze i praćenje funkcije bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Primena enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza, usled insuficijencije bubrega. Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visokopropusnim membranama (npr.

AN69^®) koji su istovremeno uzimali ACE inhibitor. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Transplantacija bubrega

Nema iskustava u pogledu primene enalaprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se ne preporučuje terapija enalaprilom.

Insuficijencija jetre

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen.

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženo povećanje koncentracije enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odeljku 4.4).

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore zabeležene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Enalapril treba veoma obazrivo koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril primenjuje kod ovih pacijenata, savetuje se periodično praćenje broja belih krvnih zrnaca, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak pojave infekcije.

Hiperkalemija

Povećanje koncentracije kalijuma u serumu je zabeleženo kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, oslabljenu funkciju bubrega, pacijente starije životne dobi (> 70 godina), dijabetes melitus, interkurentna stanja, a posebno stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena primena diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za so koje koje sadrže kalijum, ili pacijente koji uzimaju druge lekove povezane sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim kao što je kotrimoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu da uzrokuju povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove teške, ponekad i fatalne aritmije. Ukoliko se istovremena primena enalaprila i prethodno navedenih lekova/suplemenata smatra neophodnom, potrebno ih je primenjivati sa oprezom i preporučuje se često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Hiperkalemija; Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljak 4.5).

Hipoglikemija

Pacijentima sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, prilikom otpočinjanja terapije ACE inhibitorom, treba reći da obrate pažnju na znake hipoglikemije, naročito tokom prvog meseca od

početka kombinovane terapije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljku 4.5).

Preosetljivost/angioedem

Tokom lečenja inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući enalapril-maleat, prijavljeni su slučajevi angioedema lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grla. To se može dogoditi u bilo koje vreme tokom lečenja. Ako se angioedem pojavi, terapiju lekom Enalapril/HCT TEVA treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće praćenje da bi se obezbedilo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta.

Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor nad pacijentom, jer lečenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Veoma retko su zabeleženi i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa ili larinksa, koji verovatno može da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba odmah primeniti odgovarajuću terapiju adrenalinom (0,3 mL do 0,5 mL rastvora adrenalina 1:1000, supkutano) i/ili mere koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabeleženo je češće pojavljivanje angioedema u poređenju sa pacijentima bele rase. Međutim, uopšteno deluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od pojave angioedema.

Pacijenti koji su ranije imali angioedem koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora imaju povećan rizik za pojavu angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, m-TOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez prilikom uvođenja u terapiju racekadotrila, m-TOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenta koji već koristi ACE inhibitor.

Istovremena primena enalaprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Lečenje sa kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze enalaprila. Lečenje enalprilom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov hymenoptera

Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom desenzibilizacije otrovom hymenoptera, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorom pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL)

Retko se kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima tokom LDL – afereze dekstran-sulfatom mogu javiti anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Kašalj

Kašalj je prijavljen tokom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan i prestaje sa obustavom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Enalapril blokira stvaranje angiotenzina II i kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim operacijama ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, onemogućava kompenzatorne mehanizme sistemom renin-angiotenzin. Hipotenzija nastala kao posledica ovog mehanizma može biti korigovana nadoknadom volumena (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku od alternativnih antihipertenzivnih terapija, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, enalapril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih populacija, verovatno zato što je kod osoba crne rase koje su obolele od hipertenzije karakteristična niska vrednost renina.

Hidrohlortiazid

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od 30 mL/min ili manjem (tj. umerena do teška insuficijencija bubrega) (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega; Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4).

Lek Enalapril/HCT TEVA ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina ≤80mL/min) dok titracija pojedinačnih supstanci ne pokaže potrebu za dozama koje se nalaze u ovoj kombinovanoj tableti.

Oboljenje jetre

Tiazide treba oprezno koristiti kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da izazovu hepatičku komu (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Insuficijencija jetre u odeljku 4.4).

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može da smanji toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući insulin (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril- maleat, Pacijenti sa dijabetesom u odeljku 4.4). Tiazidi mogu da smanje koncentracije natrijuma, magnezijuma i kalijuma u serumu.

Može doći do povećanja koncentracije holesterola i triglicerida tokom terapije tiazidnim diureticima, međutim, pri dozi od 12,5 mg, nije prijavljena ili je prijavljena mala povezanost. Osim toga, u kliničkim

studijama sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabeležena klinički značajna dejstva na koncentracije glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili kalijuma u serumu.

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu i u odsustvu poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja latentnog hiperparatireoidizma. Terapiju tiazidima treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda.

Terapija tiazidima može precipitirati pojavu hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata. Deluje da je ovo dejstvo na hiperurikemiju zavisno od doze. Osim toga, enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i tako umanji hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.

Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje koncentracija elektrolita u serumu.

Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu da izazovu disbalans elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremična alkaloza). Znakovi upozorenja disblansa tečnosti ili elektrolita su kserostomija (neuobičajeno suva usta), žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u gastrointestinalnom traktu kao što su mučnina i povraćanje.

Iako se hipokalemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija enalaprilom može da umanji hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne unose oralno dovoljno elektrolita, kao i onih koji istovremeno dobijaju terapiju kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatremija u toplim vremenskim uslovima. Nedostatak hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Poremećaji oka

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla:

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do efuzije horoidee uz smanjenje vidnog polja, prolazne miopije ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla. U simptome ove bolesti spadaju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva obustavljanje hidrohlortiazida što je moguće pre. Može se ukazati potreba za brzom medikamentoznom ili hirurškom terapijom ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe prethodne alergije na sulfonamide ili penicilin.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon primene hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primene hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Enalapril/HCT TEVA i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Antidoping test

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom leku može dati pozitivan rezultat na antidoping testu.

Preosetljivost

Kod pacijenata koji su na terapiji tiazidima, mogu se javiti reakcije preosetljivosti, bilo da postoji ili ne alergija ili bronhijalna astma u anamnezi. Tokom terapije tiazidima, prijavljeno je pogoršanje ili aktiviranje sistemskog eritemskog lupusa.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzibilizirajuće dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno pregledaju svoju kožu kako bi uočili pojavu svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Enalapril-maleat – Hidrohlortiazid

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1.)

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno dejstvo enalaprila i hidrohlortiazida. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može još više da snizi krvni pritisak.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i povećanje njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da sa ACE inhibitorima poveća rizik od toksičnosti litijuma.

Upotreba leka Enalapril/HCT TEVA sa litijumom se ne preporučuje ali, ako se pokaže da je kombinacija neophodna, treba pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) Istovremena primena leka Enalapril/HCT TEVA i nesteroidnih antiinflamatornih lekova uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), može da smanji dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Dakle, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II, ACE inhibitora ili diuretika može biti smanjeno dejstvom lekova NSAIL grupe, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena lekova NSAIL grupe (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista receptora angiotenzina II (ARA) ili ACE inhibitora aditivno deluje na povećanje koncentracije kalijuma u serumu, što može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično reverzibilne. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija već ugrožena, (kao štosu starije osobe ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na terapiji diureticima). Zbog toga se ova kombinacija mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega.

Enalapril-maleat

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili drugi lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu

ACE inhibitori smanjuju gubitak kalijuma izazvan diureticima. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ili drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim kao što je kotrimoksazol) mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Ako je istovremena primena enalaprila i bilo kog od navedenih agenasa potrebna, potreban je oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može da dovede do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije prilikom otpočinjanja terapije enalaprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se umanjiti ukidanjem diuretika ili povećanjem volumena ili povećanjem unosa soli.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može da izazove dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Zlato

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji parenteralnim preparatima zlata (npr. natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, uključujući i enalapril.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraindikovana usled povećanog rizika za razvoj angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorom (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika za razvoj angioedema (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može da prouzrokuje veće smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od hipoglikemije. Izgleda da se ovaj fenomen češće javlja tokom prvih nedelja primene kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i β-blokatori

Enalapril se bezbedno može primenjivati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i β-blokatorima.

Hidrohlortiazid

Nedepolarizujući mišićni relaksansi

Tiazidi mogu da pojačaju odgovor organizma na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici

Može doći do pojačavanja ortostatske hipotenzije.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin)

Upotreba antidijabetka i tiazidnih diuretika može da zahteva prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Holestiramin i holestipol

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu jonoizmenjivačkih smola. Pojedinačne doze holestiramina ili holestipola vezuju hidrohlortiazid i smanjuju njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog trakta i do 85% (holestiramin) i 43% (holestipol).

Produženje QT intervala (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)

Povećani rizik od pojave torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija može da senzibilizuje ili da prenaglasi odgovor srca na toksična dejstva digitalisa, (npr. pojačana iritabilnost komora).

Kortikosteroidi, ACTH

Mogu da dovedu do povećanog gubitka elektrolita, naročito do hipokalemije.

Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili zloupotreba laksativa

Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.

Vazoaktivni amini (npr. noradrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na presorne amine (videti odeljak 4.5).

Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje citotoksičnih lekova putem bubrega i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

ACE inhibitori:

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije se mogao doneti konačan zaključak; ipak, ne sme se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju postoji dokazan bezbednosni profil za primenu u trudnoći.

Kad se ustanovi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i započeti, ako je moguće, alernativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija). Zabeleženi su slučajevi maternalneoligohidramnioze, koja može predstavljati smanjenu funkciju bubrega kod fetusa, i koja može uzrokovati kontrakture ekstremiteta, kraniofacijalne deformacije i hipoplaziju pri razvoju pluća.

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultarzvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore treba pažljivo

pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid:

Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestra. Podaci dobijeni iz animalnih studija nisu dovoljni. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra može da ugrozi fetoplacentalnu perfuziju i prouzrokuje ikterus, poremećaj balansa elektrolita i trombocitopeniju kod fetusa i novorođenčeta.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati kod gestacijskog edema, gestacione hipertenzije ili preeklampsije usled rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti u terapiji esencijalne hipertenzije u trudnoći, izuzev u situacijama kada nije moguće koristiti druge oblike terapije.

Dojenje

Enalapril:

Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju da se veoma male koncentracije nalaze u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako se čini da ove koncentracije nisu klinički relevantne, primena leka Enalapril/HCT

TEVA kod žena u periodu laktacije se ne preporučuje kada je u pitanju dojenje nedonoščadi, kao i tokom prvih nekoliko nedelja nakon porođaja u terminu, zbog hipotetičkog rizika od ispoljavanja efekata na kardiovaskularnu ili renalnu funkciju i zato što nema dovoljnog kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Hidrohlortiazid:

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinima. Primena tiazida u velikim dozama koje uzrokuju intenzivnu diurezu može inhibirati produkciju mleka. Primena leka Enalapril/HCT TEVA tokom perioda dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lek Enalapril/HCT TEVA ipak mora primenjivati tokom dojenja, doze treba održavati što je moguće manjim.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba imati u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili osećaj zamora (videti odeljak 4.8).

Lek Enalapril/HCT TEVA se obično dobro podnosi. U kliničkim studijama, ispoljena neželjena dejstva su obično bila blaga i prolaznog karaktera, i kod najvećeg broja pacijenata nisu zahtevala prekid terapije.

Najčešća neželjena dejstva prijavljena za vreme kliničkih studija su bila glavobolja i kašalj.

Sledeća neželjena dejstva su bila prijavljivana prilikom primene monoterapije enalaprila ili hidrohlortiazida ili njihove kombinacije bilo tokom kliničkih studija ili nakon stavljanja leka na tržište.

Tabela 1. Neželjena dejstva leka Enalapril/HCT TEVA

* Incidenca je u kliničkim istraživanjima bila slična u grupi sa placebom i aktivnoj kontrolnoj grupi.

** Zabeleženo samo sa dozama hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg.

†Učestalost pojave grčeva u mišićima definisana je kao česta ako se odnosi na doze hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg, i kao povremena ako se odnosi na dozu hidrohlortiazida od 6 mg.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu dostupni specifični podaci o lečenju predoziranja lekom Enalapril/HCT TEVA. Terapija je simptomatska i suportivna. Treba prekinuti terapiju lekom Enalapril/HCT TEVA i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja, primenu aktivnog uglja, primenu laksativa u slučaju nedavnog unosa i korekciju dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim procedurama.

Enalapril-maleat

Najčešći znak predoziranja, do sada zabeležen, je izrazita hipotenzija, koja počinje oko šest sati nakon unosa tableta, praćena je blokadom renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Zabeležena je koncentracija enalaprilata u serumu koja je bila 100 i 200 puta veća od koncentracije koja se uobičajeno detektuje prilikom primene terapijskih doza leka, nakon unosa 300 mg odnosno 440 mg enalapril-maleata.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ako je dostupna, može biti korisna infuzija angiotenzina II i/ili se može razmotriti primena intravenskih kateholamina. Ako je ingestija nedavna, potrebno je preduzeti mere za eliminisanje enalapril-maleata (npr. povraćanje, gastrična lavaža, primena adsorbenasa i natrijum-sulfata). Enalaprilat može biti uklonjen iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju. Neprekidno treba pratiti

vitalne parametre kao i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu. Hidrohlortiazid

Najčešći znaci trovanja koji su primećeni su oni koje prouzrokuje pad koncentracije elektrolita u serumu (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija nastala usled povećane diureze. Ako je bio primenjen i digitalis, hipokalemija može da naglasi srčanu aritmiju.